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Revue générale des déficits immunitaires

Par James Fernandez, MD, PhD, RJ Fasenmyer Center for Clinical Immunology

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Les troubles d'immunodéficience sont associés avec ou prédisposer les patients affectés à diverses complications, y compris les infections, maladies auto-immunes, et les lymphomes et d'autres cancers. Les immunodéficiences primaires sont héréditaires; les immunodéficiences secondaires sont acquises. Les déficits immunitaires secondaires sont beaucoup plus fréquents.

Déficits immunitaires secondaires

Les causes ( Causes de déficit immunitaire secondaire) comprennent

  • Troubles systémiques (p. ex., diabète, dénutrition, infection par le VIH)

  • Traitements immunosuppresseurs (p. ex., chimiothérapie cytotoxique, ablation de la moelle osseuse avant transplantation, radiothérapie)

  • Maladie grave prolongée

Un déficit immunitaire secondaire est également observé chez le patient en phase critique, âgé ou hospitalisé. Une maladie chronique grave prolongée peut diminuer les réponses immunitaires; l’atteinte est souvent réversible si la maladie sous-jacente guérit.

Causes de déficit immunitaire secondaire

Catégorie

Exemples

Endocrinien

Diabète sucré

Gastro-intestinaux

Insuffisance hépatique, hépatite, lymphangiectasie intestinale, entéropathie avec perte de protéines (entéropathie exsudative)

Hématologique

L'aplasie médullaire, les cancers (p. ex., la leucémie lymphoïde chronique, le myélome multiple, lymphome de Hodgkin), la maladie du greffon contre l'hôte, la drépanocytose, la splénectomie

Iatrogène

Certains médicaments, tels que les agents chimiothérapiques, les immunosuppresseurs, les corticostéroïdes ( Certains médicaments causes d'immunosuppression); radiothérapie; splénectomie

Infectieux

Les infections virales (p. ex., cytomégalovirus, virus d'Epstein-Barr, VIH, virus de la rougeole, virus varicelle-zona), les infections bactériennes, les infections bactériennes rares à superantigènes (antigènes qui peuvent activer un grand nombre de cellules T, ce qui entraîne la production massives de cytokines, notamment par Staphylococcus aureus), les infections mycobactériennes

Nutritionnel

Alcoolisme, dénutrition

Physiologique

Déficit immunitaire physiologique chez les nourrissons dû à l'immaturité du système immunitaire, grossesse

Rénal

Syndrome néphrotique, insuffisance rénale, urémie

Rhumatologique

Polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé

Autre

Brûlures, cancers, anomalies chromosomiques (p. ex., syndrome de Down), asplénie congénitale, maladies critiques et chroniques, histiocytose, sarcoïdose

Certains médicaments causes d'immunosuppression

Classe

Exemples

Anticonvulsivants

Carbamazépine, diphénylhydantoïne, lamotrigine, phénylhydantoïne, valproate

Antirhumatismaux modificateurs de la maladie

Abatacept, anakinra, d-penicillamine, étanercept

Inhibiteurs de la calcineurine

Cyclosporine, tacrolimus

Corticostéroïdes

Méthylprednisolone, prednisone

Chimiothérapie cytotoxique

Inhibiteurs du métabolisme des purines

Azathioprine, mycophénolate mofétil

Rapamycines

Évérolimus, sirolimus

Immunoglobulines immunosuppressives

Globulines antilymphocytaires, globulines antithymocytaires

Anticorps monoclonaux

Adalimumab, basiliximab, daclizumab, infliximab, OKT3, rituximab, tocilizumab

Le déficit immunitaire peut résulter de la perte de protéines sériques (en particulier d'IgG et d'albumine) via le rein dans le syndrome néphrotique, la peau lors de brûlures sévères ou de dermatose ou par le tube digestif en cas d'entéropathie. Une entéropathie peut également induire une chute des lymphocytes, entraînant une lymphopénie. Ces troubles peuvent simuler les déficits en lymphocytes B et T. Le traitement est axé sur le trouble sous-jacent; une alimentation riche en triglycérides à chaîne moyenne peut minimiser la perte gastro-intestinale d'Ig et de lymphocytes et être remarquablement bénéfique.

Déficits immunitaires primitifs

Ces troubles sont déterminés génétiquement; ils peuvent se produire seuls ou faire partie d'un syndrome. Plus de 100 déficits immunitaires primitifs ont été décrits. L'hétérogénéité de chaque trouble peut être considérable. La base moléculaire du déficit est connue pour 80% d’entre eux. Les déficits immunitaires primitifs se manifestent généralement au cours de la petite enfance et de l'enfance par des infections anormalement fréquentes (récidivantes) ou inhabituelles. Environ 70% des patients ont < 20 ans au début des troubles; car la transmission est souvent liée à l'X, 60% sont de sexe masculin. L'incidence globale de la maladie symptomatique est de près de 1/280 patient.

Les déficits immunitaires primitifs sont classés en fonction de la composante principale du système immunitaire qui est déficient, absent ou imparfait ( Déficits immunitaires primitifs):

  • Immunité humorale

  • Immunité cellulaire

  • Immunité combinée humorale et cellulaire

  • Cellules phagocytaires

  • Protéines du complément

Du fait du progrès des connaissances sur ces déficits immunitaires, leur classification en fonction de leurs anomalies moléculaires peut être plus appropriée.

Les anomalies de l'immunité humorale (anomalies des lymphocytes B) qui provoquent des déficits en Ig et en Ac représentent 50 à 60% des déficits immunitaires primitifs. Les titres sériques en Ig et Ac diminuent, ce qui prédispose aux infections bactériennes. Le trouble des lymphocytes B le plus fréquent est le déficit sélectif en IgA.

Les anomalies de l'immunité cellulaire (anomalies des lymphocytes T) représentent près de 5 à 10% des déficits immunitaires primitifs; ils prédisposent aux infections par les virus, par Pneumocystis jirovecii, les champignons, d'autres microrganismes opportunistes et de nombreux pathogènes fréquents. Les troubles des lymphocytes T entraînent également des carences en Ig parce que les systèmes des lymphocytes B et T sont interdépendants. Les plus fréquents des troubles des cellules T sont le syndrome de DiGeorge, le déficit en ZAP-70, le syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X et la candidose cutanéomuqueuse chronique ( Candidose cutanéomuqueuse chronique). Les anomalies primaires des cellules tueuses naturelles, qui sont très rares, peuvent prédisposer aux infections virales et aux tumeurs. Des défauts secondaires des cellules tueuses naturelles peuvent survenir chez les patients qui ont diverses autres immunodéficiences primaires ou secondaires.

Les déficits combinés de l'immunité humorale et cellulaire (déficits des lymphocytes T et B) représentent près de 20% des déficits immunitaires primitifs. La forme la plus importante est le déficit immunitaire combiné sévère (SCID). Dans certaines formes combinées de déficit immunitaire combinée (p. ex., déficit en purine nucléoside phosphorylase), les taux d'Ig sont normaux ou élevés, mais du fait d'une fonction inadéquate des lymphocytes T la production d'Ac est diminuée.

Les anomalies des cellules phagocytaires représentent 10 à 15% des déficits immunitaires primitifs; la capacité des cellules phagocytaires (p. ex., monocytes, macrophages, granulocytes, tels que les neutrophiles et les éosinophiles) à tuer les agents pathogènes est altérée. Les infections cutanées staphylococciques et Gram négatifs sont caractéristiques. Les anomalies des cellules phagocytaires les plus fréquentes sont la maladie granulomateuse chronique, le déficit d'adhésion des leucocytes (types 1 et 2), la neutropénie cyclique et le syndrome de Chédiak-Higashi.

Les carences complètes sont rares ( 2%); elles comprennent des carences isolées de certains composants du complément ou un déficit en inhibiteurs et peuvent être héréditaires ou acquises. Les carences héréditaires sont autosomiques récessives, à l'exception du déficit en inhibiteur de C1, qui est un déficit autosomique dominant et la properdine, qui est liée au chromosome X. Les carences entraînent une opsonisation, une phagocytose et une lyse défectueuses des micro-organismes pathogènes et une élimination défectueuse des complexes Ag-Ac. Les conséquences les plus graves sont des infections récidivantes dues à un défaut d'opsonisation et des troubles auto-immunitaires (p. ex., lupus érythémateux disséminé, glomérulonéphrite), causés par une élimination défectueuse des complexes Ag-Ac (v. Déficits immunitaires primitifs). Une carence en une protéine régulatrice du complément provoque un angio-œdème héréditaire. Les déficits du complément peuvent affecter la voie classique et/ou la voie accessoire (v. Système du complément). Les voies alternatives partagent C3 et C5 à C9 avec la voie classique, mais elles n'ont pas de composantes supplémentaires: le facteur D, le facteur B, la properdine (P), et les facteurs régulatoires H et I.

Déficits immunitaires primitifs

Trouble

Hérédité

Gène affecté

Signes cliniques

Déficiences de l'immunité humorale

Déficit immunitaire commun à expression variable

Variable

TACI, ICOS, BAFFR

Infections récurrentes sinopulmonaires, maladies auto-immunes (p. ex., thrombocytopénie immunitaire, anémie hémolytique auto-immune), malabsorption, maladie pulmonaire granulomateuse interstitielle, hyperplasie lymphoïde nodulaire du tractus gastro-intestinal, bronchectasie, pneumonie interstitielle lymphoïde, splénomégalie; dans 10%, carcinome et lymphome gastrique

Généralement diagnostiquée chez le patients âgé de 20-40 ans

Syndrome d'hyper-IgM avec carence en AID ou UNG

Autosomique récessif

AID, UNG

Similaire au syndrome hyper-IgM lié à l'X mais avec une hyperplasie lymphoïde

Pas de leucopénie

Syndrome hyper-IgM avec déficit en CD40

Autosomique récessif

CD40

Similaire au syndrome hyper-IgM lié à l'X

Hypoplasie lymphoïde, neutropénie

Syndrome hyper-IgM avec déficit en ligand CD40

Liées à l'X

Ligand de CD40 (CD40L)

Similaire à l'agammaglobulinémie liée à l'X (p. ex., les infections bactériennes sinopulmonaires pyogènes récurrentes) mais plus grande fréquence des pneumonies à Pneumocystis jirovecii, des cryptosporidioses, des neutropénies sévères et de l'hypoplasie lymphoïde

Carence sélective en anticorps avec immunoglobulines normales

Inconnue

Infections récurrentes sinopulmonaires

Parfois, manifestations atopiques (p. ex., dermatite atopique, asthme, rhinite chronique)

Déficit sélectif en IgA

Inconnue

Dans certains cas, TACI

Le plus souvent, asymptomatiques

Infections sinopulmonaires récidivantes, diarrhée, allergies (y compris réactions anaphylactiques post-transfusionnelles [rare]), maladies auto-immunes (p. ex., maladie cœliaque, maladie intestinale inflammatoire lupus érythémateux disséminé, hépatite chronique active)

Hypogammaglobulinémie transitoire de la petite enfance

Inconnue

Habituellement asymptomatique

Parfois infections sinopulmonaires ou gastro-intestinales, candidosiques, méningitiques récidivantes

Agammaglobulinémie liée à l'X

liée à l'X

BTK

Infections sinusopulmonaires et cutanées récurrentes au cours de la petite enfance, neutropénie passagère, hypoplasie lymphoïde

Infections persistantes du système nerveux central par vaccin viral antipoliomyélitique vivant atténué oral, échovirus, ou virus Coxsackie

Augmentation du risque d'arthrite infectieuse, de bronchectasie et de certains cancers

Déficit de l'immunité cellulaire

Candidose cutanéomuqueuse chronique

Autosomique dominant ou récessif

STAT1 (dominant)

AIRE (récessif)

Infections candidosiques persistantes ou récurrentes, onychomycose, polyendocrinopathie autoimmune autosomique récessive- candidose-dystrophie ectodermique (avec hypoparathyroïdie et insuffisance surrénalienne)

Syndrome de DiGeorge

Autosomique

Les gènes de la région chromosomique 22q11.2,

Gènes sur le chromosome 10p13

Faciès inhabituel avec oreilles bas implantées, troubles cardiaques congénitaux (p. ex., anomalies de la crosse de l'aorte), hypoplasie ou aplasie thymique, hypoparathyroïdie avec tétanie hypocalcémique, infections récidivantes, retard de développement

Syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X

Lié à l'X

SH2D1A (type 1)

XIAP (type 2)

Asymptomatique jusqu'au début de l'infection par le virus Epstein-Barr, puis mononucléose infectieuse fulminante ou fatale avec insuffisance hépatique, lymphomes à lymphocytes B, splénomégalie, aplasie médullaire

Déficit en protéine ζ-70 associée (ZAP-70)

Autosomique récessif

Infections fréquentes et opportunistes

Pas de cellules CD8

Déficits combinés de l'immunité cellulaire et humorale

Ataxie-télangiectasie

Autosomique récessif

ATM

Ataxie, télangiectasies, infections pulmonaires récidivantes, anomalies endocriniennes (p. ex., dysgénésie gonadique, atrophie testiculaire, diabète), risque de cancer augmenté

Chondrodysplasie métaphysaire (Cartilage Hair Hypoplasia)

Autosomique récessif

Nanisme, infections courantes et opportunistes

Déficit immunitaire combiné à l'insuffisance mais non à l'absence de fonction des lymphocytes T et Igs normales ou élevées

Autosomique récessif ou lié à l'X

NEMO

Infections courantes et opportunistes, lymphopénie, lymphadénopathie, hépatosplénomégalie, lésions cutanées rappelant celles de l'histiocytose à cellules de Langerhans chez certains patients

Syndrome d'hyper-IgE

Autosomique dominant ou récessif

STAT3 (dominant)

TYK2, DOCK8 (récessif)

Infection sinuso-pulmonaires; abcès staphylococciques de la peau, des poumons, des articulations et des viscères; pneumatocèles pulmonaires; dermatite prurigineuse; caractéristiques faciales grossières; apparition retardée des dents de lait; ostéopénie; fractures récidivantes; éosinophilie tissulaire et sanguine

Déficits en Ag du MHC

Autosomique récessif

Infections fréquentes et opportunistes

Déficit immunitaire combiné sévère

Autosomique récessif ou lié à l'X

JAK3, PTPRC [CD45], RAG1, RAG2 (autosomique récessif)

IL-2RG (Liée à l'X)

Candidose buccale, pneumonie à P. jirovecii, diarrhée avant 6 mois, retard de croissance, maladie du greffon contre l'hôte, absence d'ombre thymique, lymphopénie, anomalies osseuses (dans les ADA carence), dermatite exfoliative faisant partie du syndrome d'Omenn

Syndrome de Wiskott-Aldrich

Récessif lié à l'X

WASP

Généralement, infections pyogènes et opportunistes, eczéma, thrombopénie

Possibilité d'hémorragie gastro-intestinale (p. ex., diarrhée sanglante), infections récurrentes des voies respiratoires, cancer (chez 10% des patients de > 10 ans), infections par le virus varicelle-zona et à herpes virus

Anomalies des cellules phagocytaires

Syndrome de Chédiak-Higashi

Autosomique récessif

LYST [CHS1]

Albinisme oculocutané, infections récurrentes, fièvre, ictère, hépatosplénomégalie, lymphadénopathie, troubles neurologiques, pancytopénie, diathèse hémorragique

Granulomatose chronique

Liée à l'X ou autosomique récessive

GP91PHOX (CYBB; liée à l'X)

p22phox, p47phox, p67phox (autosomique récessif)

De multiples lésions granulomateuses se développent dans les poumons, le foie, les ganglions et le tractus gastro-intestinal et génito-urinaire (entraînant une occlusion); lymphadénite; hépatosplénomégalie; de la peau, des ganglions, du poumon, du foie, et des abcès péri-anaux; ostéomyélite; pneumonie; infections à staphylocoques, à Gram négatif, et aspergillus

Syndromes de déficit d'adhésion des leucocytes

Autosomique récessif

Le gène lITGB2, codant CD18 des β2 intégrines (type 1)

GDP-fucose transporter gene (type 2)

Infections des tissu mous, parodontite, cicatrisation lésionnelle insuffisante, chute du cordon ombilical retardée, leucocytose, pas de formation de pus

Retard de développement (type 2).

Susceptibilité mendélienne aux maladies mycobactériennes

Autosomique dominant ou récessif

Défauts dans les gènes codant le récepteur de l'IFN-γ, l'IL-12, ou le récepteur de l'IL-12

Infections mycobactériennes

Neutropénie cyclique

Autosomique dominant

ELA2

Infections bactériennes pyogènes cours des épisodes récurrents de neutropénie (p. ex., tous les 14 à 35 j)

Déficits du complément de la voie classique

C1

Autosomique récessif

lupus érythémateux disséminé

C2

Autosomique récessif

lupus érythémateux disséminé, infections récurrentes à pyogènes par des bactéries encapsulées (en particulier à pneumocoque) qui débutent au cours de la petite enfance, autres troubles auto-immunitaires (p. ex., glomérulonéphrite, polymyosite, vascularite, purpura d'Henoch-Schönlein, lymphome de Hodgkin)

C3

Autosomique récessif

Infections récurrentes à pyogènes par des bactéries encapsulées qui débutent à la naissance, glomérulonéphrites, autres troubles des complexes Ag-Ac, sepsis

C4

Autosomique récessif

lupus érythémateux disséminé, autres maladies auto-immunes (p. ex., néphropathie à IgA, sclérose systémique (sclérodermie) évolutive, purpura d'Henoch-Schönlein, diabète de type 1, hépatite auto-immune)

C5, C6, C7, C8, C9 (complexe d'attaque de la membrane)

Autosomique récessif

Infections récidivantes à Neisseria meningitidis et à N. gonorrhoeae disséminées

Déficits du complément dans la voie de la MBL

MBL

Autosomique récessif

Infections récurrentes à pyogènes par des bactéries encapsulées qui débutent à la naissance; sepsis inexpliqué; gravité des infections dans les déficits immunitaires secondaires dus à l'utilisation de corticostéroïdes, à une mucoviscidose ou à des troubles pulmonaires chroniques

MASP-2

Inconnue

Maladies auto-immunes (p. ex., maladie intestinale inflammatoire chronique, érythème polymorphe), infections récidivantes à pyogènes à bactéries encapsulées (p. ex., Streptococcus pneumoniae)

Déficits de la voie alterne du complément

Facteur B

Autosomique récessif

Infections à pyogènes

Facteur D

Autosomique

Infections à pyogènes

Properdine

Lié à l'X

Risque accru d'infection fulminante à Neisseria

Déficits en protéine de régulation du complément

Inhibiteur de C1

Autosomique dominant

Œdème de Quincke

Facteur I

Autosomique codominant

Comme le déficit en C3

Facteur H

Autosomique codominant

Comme le déficit en C3

Syndrome hémolytique et urémique

Decay accelerating factor (facteur DAF)

Autosomique récessif

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Déficit en récepteur du complément (CR)

CR1

Acquis

Signe secondaire dans une maladie à complexes immuns (Ag-Ac)

CR3

Autosomique récessif

Syndromes de déficit d'adhésion des leucocytes (infections récurrentes à Staphylococcus aureus et à Pseudomonas aeruginosa)

ADA =adenosine deaminase; AID = activation-dependent (induced) cytidine deaminase; AIRE = autoimmune regulator; ATM = ataxia telangiectasia–mutated; BAFFR; B-cell activating factor receptor; BTK = Bruton tyrosine kinase; C = complement; CAML = calcium-modulator and cyclophilin ligand; CD = clusters of differentiation; CYBB = cytochrome b-245, beta polypeptide; DOCK = dedicator of cytokinesis; ELA = elastase; GDP = glucose diphosphate; ICOS = inducible T-cell co-stimulator; IFN = interferon; IL-2RG = IL-2 receptor γ; ITGB2 = integrin β2; JAK = Janus kinase; LYST = lysosomal transporter; MASP = mannose-binding lectin-associated serine protease; MBL = mannose-binding lectin; MHC = major histocompatibility complex; NEMO = nuclear factor–kappa-B essential modulator; PTPRC = protein tyrosine phosphatase, receptor type, C; RAG = recombination activating gene; SH2D1A = SH2 domain containing 1A; STAT = signal transducer and activator of transcription; TACI = transmembrane activator and CAML interactor; TYK = tyrosine kinase; UNG = uracil DNA glycosylase; WASP = Wiskott-Aldrich syndrome protein; XIAP = X-linked inhibitor of apoptosis.

Les syndromes de déficit immunitaire primitif sont des déficits immunitaires génétiquement déterminés associés à des anomalies immunitaires et non immunitaires. Les manifestations non immunitaires sont souvent plus facilement identifiées que les manifestations liées à un déficit immunitaire. Les exemples sont l'ataxie-télangiectasie, l'hypoplasie cartilage-cheveux, le syndrome de DiGeorge, le syndrome d'hyper-IgE, et le syndrome de Wiskott-Aldrich.

Bases de gériatrie

Une certaine baisse de l'immunité est observée au cours du vieillissement. Par exemple, chez les personnes âgées, le thymus a tendance à produire moins de lymphocytes T naïfs; ainsi, moins de lymphocytes T sont disponibles pour répondre à de nouveaux Ag. Le nombre des lymphocytes T ne diminue pas (du fait de l'oligoclonalité), mais ces cellules ne peuvent reconnaître qu'un nombre limité d'Ag.

La transduction du signal (transmission du signal de liaison de l'Ag à travers la membrane cellulaire vers la cellule) est déficiente, rendant les lymphocytes T moins susceptibles de répondre aux Ag. En outre, les lymphocytes T helper peuvent être moins susceptibles d'adresser des signaux aux lymphocytes les incitant à produire des Ac.

Le nombre de neutrophiles ne diminue pas, mais ces cellules deviennent moins efficaces en termes d'action microbicide et de phagocytose.

La dénutrition, fréquente chez les personnes âgées, altère les réponses immunitaires. Le Ca, le zinc, et la vitamine E sont particulièrement importants pour l'immunité. Le risque de carence en Ca est augmenté chez les personnes âgées, en partie lié au fait qu'avec le vieillissement, l'intestin absorbe moins le Ca. De plus, les personnes âgées peuvent avoir une alimentation carencée en Ca. La carence en zinc est extrêmement fréquente chez les personnes âgées institutionnalisées et invalides.

Certains troubles (p. ex., diabète, maladie rénale chronique, dénutrition), qui sont plus fréquents chez les personnes âgées, et certaines thérapies (p. ex., les immunosuppresseurs, les médicaments et les traitements immunomodulateurs), que les personnes âgées sont plus susceptibles d'utiliser, peuvent également nuire à l'immunité.

Points clés

  • Les immunodéficiences secondaires (acquises) sont beaucoup plus fréquentes que les déficits immunitaires primitifs (héréditaires).

  • Les déficits immunitaires primaires peuvent affecter l'immunité humorale (le plus souvent), l'immunité cellulaire, à la fois l'immunité humorale et cellulaire, les cellules phagocytaires, ou le système du complément.

  • En cas de déficits immunitaires primaires, les patients peuvent avoir des manifestations non immunitaires plus facilement identifiées que les manifestations liées aux déficits immunitaires.

  • L'immunité tend à diminuer avec le vieillissement en partie à cause des changements liés à l'âge et de pathologies qui nuisent à l'immunité (p. ex., certains troubles, l'utilisation de certains médicaments) qui sont plus fréquentes chez les personnes âgées.

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