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Hypersensibilité médicamenteuse

Par Peter J. Delves, PhD, Professor of Immunology, Division of Infection & Immunity, Faculty of Medical Sciences, University College London, London, UK

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L'hypersensibilité médicamenteuse est une réaction à médiation immunitaire à un médicament. Les symptômes sont de sévérité variable et peuvent se manifester par une éruption cutanée, une anaphylaxie ou une maladie sérique. Le diagnostic est clinique; les tests cutanés sont parfois utiles. Le traitement consiste à arrêter le médicament, à prendre un traitement de support (p. ex., des antihistaminiques), et parfois à proposer une désensibilisation.

L’hypersensibilité médicamenteuse diffère des effets toxiques et des effets indésirables connus du médicament et des problèmes dus aux interactions médicamenteuses.

Physiopathologie

Certaines protéines et certains médicaments polypeptides à longue chaîne (p. ex., insuline, Ac thérapeutiques) peuvent directement stimuler la production d'Ac. Cependant, la plupart des médicaments agissent comme des haptènes, se liant par covalence aux protéines du sérum ou " cell-bound " protéines, dont les protéines appartenant aux molécules du MHC (MHC). La liaison rend la protéine immunogène, stimulant la production d'Ac anti-médicaments et/ou une réponse lymphocytaire T au médicament. Des haptènes peuvent également se lier directement au MHC II, activant directement les lymphocytes T. Certains médicaments agissent comme des prohaptènes. Quand les prohaptènes deviennent des haptènes après métabolisme; p. ex., la pénicilline elle-même n'est pas antigénique, mais son principal métabolite, l'acide benzylpénicilloïque, peut se combiner avec les protéines des tissus pour former du benzylpénicillinoyl (BPO), un déterminant antigénique majeur. Certains médicaments se lient et stimulent directement les récepteurs des lymphocytes T (TCR) directement; l’importance clinique de ces liaisons non hapténiques au TCR est en cours d'étude.

On ignore comment la sensibilisation primaire apparaît et comment le système immunitaire est initialement atteint, mais une fois qu'un médicament stimule une réponse immunitaire, des réactions croisées avec d'autres médicaments dans et entre les classes de médicaments peuvent survenir. Par exemple, le patient sensible à la pénicilline a de grandes chances de réagir aux pénicillines semi-synthétiques (p. ex., amoxicilline, carbénicilline, ticarcilline). Dans les premières études, mal conçues, environ 10% des patients qui avaient de vagues antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline ont réagi aux céphalosporines, qui ont une structure β-lactame similaire; cette constatation a été considérée comme une preuve de réactivité croisée entre ces classes de médicaments. Cependant, dans des études récentes, mieux conçues, seuls environ 2% des patients souffrant d'une allergie à la pénicilline détectée lors des tests cutanés réagissent aux céphalosporines; environ le même pourcentage de patients réagit aux antibiotiques structurellement indépendants (p. ex., les sulfamides). Parfois, celle-ci et d'autres réactions croisées (p. ex., entre les sulfamides antibiotiques et non antibiotiques) sont dues à une prédisposition aux réactions allergiques plutôt qu'à une réactivité croisée immunitaire spécifique. De plus, toutes les réactions ne sont pas allergiques; p. ex., l'amoxicilline peut entraîner une éruption qui n'est pas à médiation immune et qui n'exclut pas une prise future du médicament.

Pièges à éviter

  • L'allergie à la pénicilline n'exclut pas toujours l'utilisation des céphalosporines.

Symptomatologie

La symptomatologie des allergies médicamenteuses varie selon le patient et le médicament et un seul médicament peut entraîner différentes réactions chez différents patients. Le plus grave est l’anaphylaxie; l’exanthème (p. ex., éruption morbiliforme), l'urticaire et la fièvre sont fréquents. Les réactions médicamenteuses fixes, qui récidivent au même endroit du corps à chaque fois qu'un patient est exposé au même médicaments, sont rares.

D'autres syndromes cliniques existent:

  • La maladie sérique: la maladie sérique apparaît généralement 7 à 10 jours après l'exposition et entraîne une fièvre, des arthralgies et une éruption exanthémateuse. Le mécanisme implique des complexes médicaments-Ac et l'activation du complément. Certains patients présentent des arthrites, un œdème ou des symptômes gastro-intestinaux. Les symptômes diminuent en 1 à 2 semaines. Les β-lactamines et les sulfamides antibiotiques, le fer-dextran et la carbamazépine sont le plus souvent en cause.

  • L'anémie hémolytique: une anémie hémolytique peut se développer quand une interaction Ac-médicaments-globules rouges apparaît ou lorsqu'un médicament (p. ex., méthyldopa) altère la membrane du globule rouge, découvrant un Ag qui induit une production d'auto-Ac.

  • DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms = éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques): cette réaction, également appelée syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse peut commencer jusqu'à 12 semaines après le début du traitement médicamenteux et se produire après une augmentation de la dose. Les symptômes peuvent persister ou récidiver pendant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement médicamenteux. Les patients ont une éosinophilie importante et souvent une hépatite, un exanthème, un gonflement du visage, un œdème généralisé, et une lymphadénopathie. La carbamazépine, la phénytoïne, l'allopurinol, et la lamotrigine sont fréquemment impliquées.

  • Les effets pulmonaires: certains médicaments induisent des symptômes respiratoires (différents du un wheezing qui peut se produire en cas d'hypersensibilité de type I), une détérioration de la fonction pulmonaire et d'autres modifications pulmonaires ( Pneumopathie d'origine médicamenteuse).

  • Les effets rénaux: la néphrite tubulo-interstitielle est la plus fréquente réaction allergique rénale; la méthicilline, les antimicrobiens, la cimétidine sont souvent impliquées.

  • Autres phénomènes immunitaires: l'hydralazine, propylthiouracile et le procaïnamide peuvent entraîner un syndrome semblable au lupus érythémateux disséminé. Le syndrome peut être bénin (avec des arthralgies, une fièvre et une éruption cutanée) ou assez spectaculaire (avec une sérite, une forte fièvre et une sensation de malaise), mais il a tendance à épargner les reins et le système nerveux central. Le test des anticorps antinucléaires est positif. La pénicillamine peut provoquer un lupus érythémateux disséminé et d'autres pathologies auto-immunes (p. ex., myasthénie grave). Certaines médicaments peuvent provoquer une vascularite associée aux ANCA périnucléaires. Ces auto-anticorps sont dirigés contre la myéloperoxydase (MPO).

Diagnostic

  • Le patient rapporte une réaction peu après la prise d'un médicament

  • Tests cutanés

  • Parfois, test de provocation médicamenteux

  • Parfois, tests directs et indirects à l'antiglobuline

Ce qui suit peut permettre de différencier une hypersensibilité au médicament d'effets toxiques et indésirables et de problèmes dus à des interactions médicamenteuses.

  • Heure de début

  • Effets connus d'un médicament

  • Résultats d'une réintroduction du médicament

Par exemple, une réaction liée à la dose correspond souvent à une toxicité médicamenteuse, et non à une hypersensibilité médicamenteuse.

Le diagnostic est évoqué lorsqu'une réaction est observée dans les minutes ou les heures suivant l'administration d'un médicament. Cependant, nombre de patients rapportent une réaction passée de nature incertaine. Dans de tels cas, si un substitut équivalent (p. ex., la pénicilline pour traiter la syphilis) ne peut être trouvé, des tests doivent être prescrits.

Tests cutanés

Tests pour type immédiat aident à diagnostiquer les réactions aux β-lactamines, au sérum étranger (xénogénique) et à certains vaccins et hormones polypeptidiques. Cependant, généralement, seuls 10 à 20% des patients rapportant une allergie à la pénicilline ont une réaction positive aux tests cutanés. De plus, pour la plupart des médicaments (dont les céphalosporines), les tests cutanés ne sont pas fiables, car ils ne détectent que les réactions à médiation IgE et ne prédisent pas la survenue d'éruptions morbilliformes, d'une anémie hémolytique ou d'une néphrite.

Les tests cutanés aux pénicillines sont nécessaires chez les patients présentant des antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate et nécessitant un traitement par pénicilline. Le conjuguât BPO-polylysine et la pénicilline G sont utilisés avec de l'histamine et du sérum physiologique en tant que contrôles. Les prick-tests sont pratiqués en premier. En cas d'antécédents de réaction sévère et explosive, les réactifs peuvent être dilués 100 fois lors du premier test. Si les prick-tests sont négatifs, un test intradermique peut suivre. Si les tests cutanés sont positifs, un traitement par pénicilline peut induire une réaction anaphylactique. Si les tests sont négatifs, une réaction grave est moins probable, mais n'est pas éliminée. Bien que le test cutané à la pénicilline n'induise pas de novo une sensibilisation, le patient doit habituellement être testé seulement juste avant un traitement par pénicilline indispensable.

En cas de tests cutanés au sérum xénogénique, le patient qui n'est pas atopique et qui n'a pas reçu de sérum xénogénique (p. ex., de cheval) antérieurement doit d'abord être soumis à un prick-test intradermique dilué au 1:10; si ce test est négatif, 0,02 mL d’une dilution au 1:1000 est injectée par voie intradermique. Une papule > 0,5 cm de diamètre se développe en 15 min chez les patients sensibilisés. Initialement, chez tous les patients qui peuvent avoir reçu par le passé du sérum, qu'ils aient ou non réagi, et chez ceux qui ont une anamnèse d'allergie suspectée, un prick test doit être effectué à une dilution de 1:1000; si le résultat est négatif, on passe à 1:100 et si le résultat est à nouveau négatif, à 1:10 comme ci-dessus. Un résultat négatif rend l'anaphylaxie improbable mais n'a pas de valeur prédictive sur l'incidence d'une maladie sérique ultérieure.

Autres examens

Pour le test de provocation médicamenteux, un médicament suspecté d'entraîner une réaction d'hypersensibilité est administré à doses progressivement croissantes afin de déclencher la réaction. Ce test est habituellement sûr et efficace s'il est effectué dans un contexte contrôlé.

L'hypersensibilité médicamenteuse étant associée à certains haplotypes HLA de classe I, le génotypage des patients de certains groupes ethniques peut identifier les personnes à risque élevé de réactions d'hypersensibilité.

Certains facteurs de risque d'hypersensibilité aux médicaments liés au HLA

Médicament

Origine ethnique

Haplotype HLA

Abacavir

Caucasiens

HLA-B*5701

Allopurinol

Han chinois, japonais, coréens, thaïlandais

Moins souvent, Européens

HLA-B*5801

Carbamazépine

Caucasiens, japonais

HLA-A*3101

Carbamazépine

Asiatiques

HLA-B*1502

Fosphénylhydantoïne

Phénylhydantoïne

Asiatiques

HLA-B*1502

Lamotrigine

Asiatiques

HLA-B*1502

Les tests pour les réactions hématologiques aux médicaments comprennent des tests à l'antiglobine (test de Coombs) directs et indirects. Les tests diagnostiques d'autres hypersensibilités médicamenteuses spécifiques (p. ex., tests de recherche des IgE d'allergènes spécifiques dans le sérum, libération d'histamine, dégranulation des basophiles ou des mastocytes, transformation lymphoblastique) sont peu fiables ou expérimentaux.

Pronostic

L'hypersensibilité diminue avec le temps. Des IgE sont présentes chez 90% des patients 1 an après une réaction allergique, mais seulement chez environ 20 à 30% après 10 ans. Les patients qui ont présenté des réactions anaphylactiques sont plus susceptibles de conserver plus longtemps des Ac contre les médicaments.

Le patient qui présente des allergies médicamenteuses doit être éduqué en vue d'éviter ces médicaments et porter un bracelet d'identification ou d'alerte. Les renseignements doivent toujours être marqués de manière appropriée.

Traitement

  • Arrêt du médicament

  • Traitement de support (p. ex., antihistaminiques, corticostéroïdes, adrénaline)

  • Parfois, désensibilisation

Le traitement des allergies médicamenteuses consiste à arrêter le médicament en cause; la plupart des symptômes disparaissent en quelques jours après l'arrêt du médicament.

Le traitement symptomatique et de soutien en cas de réactions aiguës peut comprendre

  • Les antihistaminiques en cas de prurit

  • Les AINS en cas d'arthralgies

  • Les corticoïdes en cas de réactions sévères (p. ex., dermatite exfoliative, bronchospasme)

  • L'adrénaline en cas d'anaphylaxie

Les affections telles qu'une fièvre médicamenteuse, une éruption cutanée non prurigineuse, des réactions généralisées modérées ne nécessitent pas de traitement (pour le traitement spécifique de réactions cliniques, voir ailleurs dans Le Manuel).

Désensibilisation

Une désensibilisation rapide peut s'avérer nécessaire si la sensibilité a été établie, si le traitement est essentiel et si aucune alternative n'existe. Une désensibilisation rapide ne réduit la sensibilité que temporairement. Si possible, la désensibilisation doit être faite en collaboration avec un allergologue. La procédure ne doit pas être tentée chez le patient qui a eu un syndrome de Stevens-Johnson. En cas de désensibilisation, une source d'O2, de l'adrénaline et du matériel de réanimation doivent être disponibles pour un traitement rapide en cas d'anaphylaxie.

La désensibilisation repose sur une prise croissante de l'Ag q 15 à 20 min, en commençant par une posologie minimale qui n'induirait qu'une anaphylaxie infraclinique avant l'exposition à des doses thérapeutiques. Cette procédure repose sur la présence constante de médicaments dans le sérum et ne doit donc pas être interrompue; la désensibilisation est immédiatement suivie par des doses thérapeutiques pleines. L'hypersensibilité revient généralement 24 à 48 h après interruption du traitement. Les réactions mineures (p. ex., prurit, éruption) sont fréquentes au cours de la désensibilisation.

Pour la pénicilline, des protocoles oraux ou IV peuvent être utilisés; les protocoles sc ou IM ne sont pas recommandés. Si seul le test cutané intradermique est positif, 100 unités (mcg)/mL en perfusion lente IV de 50 mL (5000 unités au total) doivent être administrés très lentement (p. ex., < 1 mL/min). Si aucun symptôme n'apparaît sous 20 à 30 min, le débit peut être augmenté progressivement jusqu'à passer le flacon soit vide. La procédure est alors répétée avec des concentrations de 1000 unités/mL et 10 000 unités/mL, puis avec la posologie thérapeutique complète. Si un symptôme allergique apparaît, le débit doit être réduit et le patient doit recevoir un traitement médicamenteux approprié (voir plus haut). Si le prick-test à la pénicilline est positif ou si le patient a eu une réaction anaphylactique grave, la dose initiale doit être plus faible.

La désensibilisation orale à la pénicilline commence par 100 unités (mcg); les doses sont doublées q 15 min jusqu'à 400 000 unités (dose 13). Ensuite, la dose thérapeutique du médicament est administrée par voie parentérale pour traiter l'infection, et si des symptômes d'hypersensibilité médicamenteuse surviennent, des médicaments anti-anaphylactiques appropriés sont utilisés.

Pour les allergies au triméthoprime-sulfaméthoxazole et à la vancomycine, il est possible d'utiliser des protocoles similaires à ceux de la pénicilline.

Si un test cutané à un sérum xénogénique est positif, le risque d'anaphylaxie est élevé. Si le traitement par sérum est indispensable, une désensibilisation doit le précéder.

Points clés

  • Le diagnostic peut généralement être basé sur l'anamnèse (principalement l'observation d'une réaction survenant peu après la prise du médicament), mais les effets indésirables et toxiques connus du médicament et les interactions médicamenteuses doivent être exclues.

  • En cas de diagnostic incertain, habituellement des tests cutanés, et parfois des tests de provocation par le médicament ou d'autres tests spécifiques peuvent identifier certains médicaments en cause.

  • Un résultat au test cutané négatif rend l'anaphylaxie improbable mais n'a pas de valeur prédictive sur l'incidence d'une maladie sérique ultérieure.

  • L'hypersensibilité tend à diminuer avec le temps.

  • Traiter les réactions aiguës symptomatiquement par des antihistaminiques pour le prurit, des AINS pour les arthralgies, des corticostéroïdes pour les réactions graves (p. ex., dermatite exfoliative, bronchospasme) et l'adrénaline pour l'anaphylaxie.

  • Si le médicament responsable doit être utilisé, essayer une désensibilisation rapide, en collaboration par un allergologue si possible, pour réduire temporairement la sensibilité au médicament.

Ressources dans cet article