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Revue générale des transplantations

Par Martin Hertl, MD, PhD, Rush University Medical Center ; Paul S. Russell, MD, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital

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Les transplantations peuvent être effectuées à partir des propres tissus du patient (autogreffes; p. ex., os, moelle osseuse et greffons cutanés), des donneurs de tissus génétiquement identiques (syngéniques [entre jumeaux monozygotes]), (isogreffe), des donneurs de tissus génétiquement différents (allogreffes ou homogreffes), ou, rarement, des greffes d'espèces différentes (xénogreffes ou hétérogreffes). Les tissus transplantés peuvent être des cellules (comme dans le cas des greffes de cellules souches hématopoïétiques, des lymphocytes et des îlots de Langerhans issus du pancréas), des parties ou des segments d’un organe (comme pour les transplantations de lobes hépatiques ou pulmonaires et les greffes de peau) ou des organes entiers (comme pour la transplantation cardiaque ou rénale).

Les tissus peuvent être greffés au niveau du site anatomique normal (orthotopique; p. ex., transplantations cardiaques) ou en dehors du site normal (hétérotopique; p. ex., rein transplanté dans la fosse iliaque). Presque toujours, la transplantation est effectuée dans le but d'améliorer les chances de survie du patient. Cependant, certaines procédures (p. ex., transplantation de la main, du larynx, de la langue et du visage) améliorent la qualité de vie mais pas la survie et elles sont source de risques importants liés à la chirurgie et à l'immunodépression. Ces procédures sont en phase expérimentale précoce ( Transplantation tissulaire).

À de rares exceptions près, les transplantations réalisées en pratique courante reposent sur des allogreffes issues d'un parent vivant, d'un étranger vivant ou d'un donneur décédé. On fait souvent appel aux donneurs vivants pour les transplantations rénales et les greffes de cellules souches hématopoïétiques et de plus en plus souvent pour des transplantations segmentaires du foie, du pancréas et des poumons. L’utilisation d’organes provenant de donneurs décédés (à cœur battant ou non) a contribué à réduire l’écart entre la demande et l’offre d’organes; cependant, la demande est encore largement supérieure à l’offre et le nombre de patients en attente d’une greffe d’organe continue d’augmenter.

Tous les receveurs d’allogreffe sont à risque de rejet de greffe; le système immunitaire du patient reconnaît le greffon comme étranger et tente de le détruire. Le patient qui bénéficie d'une greffe contenant des cellules immunitaires (en particulier la moelle osseuse, l'intestin et le foie) risque de développer ce que l'on appelle la maladie du greffon contre l'hôte. Le risque lié à cette complication est minimisé par un bilan prétransplantation et un traitement immunosuppresseur pendant et après la transplantation.

Distribution des organes

L'attribution dépend de la gravité de la maladie associée à certains organes (foie, cœur) et de la gravité de la maladie et/ou de la durée d'inscription du patient sur une liste d'attente pour d'autres organes (rein, poumon, intestin). Aux USA et à Porto Rico, les organes sont d'abord répartis dans 12 régions géographiques, puis entre les centres locaux de prélèvement d'organes. S'il n'existe aucun receveur potentiel dans la première région, les organes sont redistribués à des receveurs potentiels d'une autre région.

Tests prétransplantation

Avant que frais et risques de la transplantation ne soient engagés et que les rares organes ne soient alloués, les médecins vérifient les facteurs potentiels médicaux et non médicaux qui peuvent affecter les chances de succès.

Compatibilité tissulaire

Au cours du bilan prétransplantation, on effectue un typage HLA chez le donneur et le receveur (aussi appelé complexe majeur d'histocompatibilité) ainsi qu'un typage ABO, et le receveur est testé à la recherche d'une présensibilisation aux Ag du donneur. Le typage tissulaire HLA est le typage le plus important pour le rein et pour les greffes de cellules souches hématopoïétiques les plus fréquemment réalisées. Les transplantations cardiaques, hépatiques pancréatiques et pulmonaires sont généralement pratiquées urgemment, souvent avant même que le typage tissulaire HLA n'ait été déterminé, le rôle de la compatibilité de ces organes est donc moins bien établi.

Le typage HLA des lymphocytes du sang périphérique ou des ganglions lymphatiques permet de déterminer la compatibilité des déterminants connus les plus importants du système d'histocompatibilité du donneur et du receveur. Plus de 1250 allèles déterminent 6Ag HLA (HLA-A, -B, -C, -DP, -DQ, -DR), ainsi obtenir une compatibilité est très difficile; p. ex., aux USA, pour la transplantation rénale, seuls 2 sur 6 Ag en moyenne correspondent entre ceux du donneur et ceux du receveur. Apparier le nombre le plus important possible d’Ag HLA augmente significativement les chances de survie fonctionnelle des greffons de rein et des greffes de cellules souches hématopoïétiques provenant de donneurs vivants apparentés; la concordance HLA des greffons provenant de donneurs sans lien de parenté augmente également la survie, bien que plus faiblement du fait de nombreuses différences d'histocompatibilité non détectées. L’amélioration des traitements immunosuppresseurs a élargi les critères d’éligibilité des receveurs à une transplantation; la non-concordance HLA n’est plus un facteur d’exclusion systématique du patient à une transplantation car le traitement immunosuppresseur est devenu plus efficace.

La compatibilité ABO et la compatibilité HLA sont importantes pour la survie des greffons. Les incompatibilités ABO peuvent être à l'origine d'une réaction suraiguë de rejet de greffons vascularisés (p. ex., rein, cœur), qui ont des Ag ABO à leurs surfaces. Une pré-immunisation aux Ag HLA et ABO résulte de transfusions sanguines, de transplantations ou de grossesses antérieures et peut être détectée par la sérologie ou, plus fréquemment, grâce à un test lymphocytotoxique utilisant le sérum du receveur et les lymphocytes du donneur en présence du complément. Un résultat positif de compatibilité croisée (cross-match) indique que le sérum du receveur contient des Ac dirigés contre le système ABO ou des Ag HLA de classe I du donneur; il s’agit d’une contre-indication absolue à la transplantation, sauf peut-être chez les nourrissons (jusqu’à l’âge de 14 mois) qui n’ont pas encore produit d’isohémaglutinines. De fortes doses d'IgIV et des échanges plasmatiques ont été utilisés pour supprimer les Ac anti-HLA et faciliter la transplantation lorsqu'aucun greffon plus compatible n'est disponible. Les coûts sont élevés, mais les résultats de mi-parcours sont encourageants et semblent similaires à ceux des patients non sensibilisés. Même un cross-match négatif ne garantit pas la sécurité; lorsque les Ag ABO sont compatibles, mais non identiques (p. ex., donneur O et receveur A, B ou AB), l'hémolyse est une complication potentielle due à la production d'Ac par les lymphocytes du donneur transplantés (passager).

Bien que la correspondance des Ag HLA et ABO améliore généralement les chances de survie des greffons, les patients qui ne sont pas de race blanche sont désavantagés, car le don d'organes est moins fréquent chez les non blancs et donc, le nombre de donneurs potentiels non blancs est limité et parce que la maladie rénale terminale est plus fréquente chez les Noirs. De plus, les patients qui ne sont pas de race blanche présentent des polymorphismes HLA différents de ceux des donneurs blancs, ils ont une incidence plus élevée de présensibilisation anti-Ag HLA et des groupes sanguins O et B.

Infection

L'exposition du donneur et du receveur à des pathogènes infectieux et les infections actives et latentes doivent être détectées avant la transplantation afin de minimiser le risque de transmission de l'infection chez le donneur et le risque d'aggravation ou de réactivation de l'infection existante chez le receveur (par l'utilisation d'immunosuppresseurs). Ce dépistage comprend habituellement une anamnèse; des tests sérologiques pour le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus herpes simplex (HSV), le virus varicelle-zona (VZV), le virus des hépatites B et C, le VIH, et le virus West Nile (virus du Nil occidental) (si une exposition est suspectée); et une tuberculose à Mycobacterium tuberculosis. Des résultats positifs peuvent nécessiter un traitement antiviral post-transplantation (p. ex., en cas d'infection à CMV ou d'hépatite B) ou contre-indiquer une greffe jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée (p. ex., si l'on détecte le VIH avec un SIDA).

Contre-indications à la transplantation

Les contre-indications absolues à la transplantation comprennent les suivantes:

  • Infection active, sauf éventuellement une infection du receveur si elle est confinée à l'organe remplacé (p. ex., abcès du foie)

  • Cancer (exception faite du carcinome hépatocellulaire limité au foie et de certaines tumeurs neuro-endocrines chez le receveur).

  • Un cross-match positif identifié par des tests lymphocytotoxiques

Les contre-indications relatives comprennent un âge > 65 ans, un mauvais état fonctionnel ou nutritionnel (dont l'obésité sévère), l'infection par le VIH, une défaillance multi-organe.

Les facteurs psychologiques jouent également un rôle essentiel dans le succès de la transplantation. Par exemple, les personnes qui prennent des drogues ou qui sont psychologiquement instables sont moins susceptibles d'adhérer fermement à la posologie nécessaire tout au long des traitements et des consultations de suivi.

Les décisions portées sur l'éligibilité du patient présentant des contre-indications relatives diffèrent selon le centre médical. Les immunosuppresseurs sont bien tolérés et efficaces chez les greffés séropositives.

Immunosuppression

Les médicaments immunosuppresseurs contrôlent le rejet de greffe et sont en grande partie responsables du succès actuel des transplantations. Cependant, ils suppriment toutes les réponses immunitaires et contribuent à de nombreuses complications post-transplantation, y compris à l'évolution fatale liée à des infections réfractaires à tout traitement. Les immunosuppresseurs doivent habituellement être maintenus longtemps après la transplantation, mais les doses initialement élevées peuvent être réduites quelques semaines après la procédure et des doses faibles peuvent être poursuivies à vie, sauf en cas de rejet. La poursuite de la réduction des doses d'immunosuppresseurs longtemps après la transplantation et des protocoles d'induction d'une tolérance de l'organe du donneurs sont à l'étude.

Corticostéroïdes

Une forte dose est habituellement administrée au moment de la greffe, elle est ensuite progressivement réduite jusqu'à la dose d'entretien, maintenue indéfiniment. Plusieurs mois après la transplantation, les corticostéroïdes peuvent être administrés 1 j/2; ce protocole permet de réduire le risque de retard de croissance chez l’enfant. En cas de rejet, de fortes doses sont réintroduites.

Les protocoles qui réduisent les besoins en corticostéroïdes (des protocoles thérapeutiques d'épargne des corticostéroïdes) sont en cours d'élaboration.

Inhibiteurs de la calcineurine

Ces médicaments (cyclosporine, tacrolimus) bloquent le processus de transcription des lymphocytes T nécessaire à la production de cytokines, inhibant ainsi sélectivement la prolifération et l'activation des lymphocytes T.

La cyclosporine est le médicament le plus souvent utilisé dans le cadre des transplantations cardiaques et pulmonaires. Elle peut être administrée seule, mais elle est habituellement administrée avec d'autres médicaments (p. ex., azathioprine, prednisone), de sorte que des doses plus faibles, moins toxiques, puissent être utilisées. La dose initiale est réduite à une dose d'entretien peu après la transplantation. Le médicament est métabolisé par l'enzyme du cytochrome P-450 3A et les taux sanguins sont affectés par beaucoup d'autres médicaments. L’effet indésirable dose-dépendant le plus grave est la néphrotoxicité; la cyclosporine entraîne une vasoconstriction des artérioles afférentes (préglomérulaires), aboutissant à une lésion de l’appareil glomérulaire, à une hypoperfusion glomérulaire réfractaire et finalement à une insuffisance rénale chronique. De plus, les lymphomes B et les lymphoproliférations polyclonales des lymphocytes B surviennent plus fréquemment chez le patient traité par de fortes doses de cyclosporine ou des associations comprenant de la cyclosporine et d'autres immunosuppresseurs dirigés contre les lymphocytes T, probablement du fait d'une association à une infection à EBV. D'autres effets indésirables comprennent le diabète, une hépatotoxicité, la goutte tophacée, une HTA réfractaire, une neurotoxicité, une incidence accrue d'autres tumeurs et des effets moins graves (p. ex., hypertrophie gingivale, hirsutisme, hypertrichose). Il n'existe aucune corrélation entre les taux sériques de cyclosporine et son efficacité ou sa toxicité.

Le tacrolimus est le médicament le plus souvent utilisé dans les greffes rénales, hépatiques, pancréatiques et intestinales. Le traitement par tacrolimus peut être débuté au cours de la transplantation ou quelques jours après l'opération. Les doses doivent être guidées par les taux sanguins, lesquels sont influencés par les interactions médicamenteuses qui sont celles que l'on connaît pour la cyclosporine. Le tacrolimus peut être utile lorsque la cyclosporine est inefficace ou entraîne des effets indésirables intolérables. Les effets indésirables du tacrolimus sont semblables à ceux de la cyclosporine, mais le tacrolimus est plus diabétogène; l’hypertrophie des gencives et l’hirsutisme sont moins fréquents. Chez les patients recevant du tacrolimus, des troubles lymphoprolifératifs semblent se produire plus souvent, même quelques semaines après la transplantation, et peuvent se résoudre partiellement ou complètement lorsque le médicament est arrêté. En cas de syndrome lymphoprolifératif, le tacrolimus doit être interrompu et un autre médicament immunosuppresseur doit lui être substitué.

Inhibiteurs du métabolisme des purines

Les exemples types sont l'azathioprine et le mycophénolate mofétil.

Le traitement par azathioprine, un antimétabolite, est habituellement débuté au moment de la transplantation. La majorité des patients le supporte bien indéfiniment. Les effets indésirables les plus importants de ce traitement comprennent une insuffisance médullaire et, dans de rares cas, une hépatite. Des réactions d'hypersensibilité systémiques se produisent chez > 5% des patients. L'azathioprine est souvent utilisée en association avec de faibles doses d'inhibiteurs de la calcineurine.

Le mycophénolate mofétil (MMF), une prodrogue métabolisée en acide mycophénolique, inhibe réversiblement l'inosine monophosphate déshydrogénase, une enzyme de la voie du catabolisme de la guanine qui limite le taux de prolifération des lymphocytes. Le MMF est administré en association avec la cyclosporine (ou le tacrolimus) et des corticostéroïdes dans la transplantation rénale, cardiaque ou hépatique. Les effets indésirables les plus fréquents sont une leucopénie, des nausées, des vomissements et une diarrhée.

Rapamycines

Ces médicaments (sirolimus, everolimus) inhibent une kinase régulatrice qui joue un rôle clé dans la régulation de la différenciation lymphocytaire (mammalian target of rapamycin [mTOR]) et bloquent ainsi le cycle cellulaire et la réponse lymphocytaire à une stimulation induite par les cytokines.

Le sirolimus est généralement administré en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes. Il pourrait offrir un plus grand intérêt chez le patient présentant une insuffisance rénale. Les effets indésirables comprennent une hyperlipidémie, une pneumonie interstitielle, un œdème de la jambe, des troubles de la cicatrisation et une insuffisance médullaire avec leucopénie, une thrombopénie et une anémie.

L'évérolimus est généralement utilisé pour éviter le rejet des transplantations cardiaques; effets indésirables sont similaires à ceux du sirolimus.

Ig immunosuppressives

Les exemples sont la globuline antilymphocytaire (ALG) et la globuline antithymocytaire (ATG). Les deux sont des fractions d'antisérums animaux dirigés contre les cellules humaines: lymphocytes (ALG) et cellules du thymus (ATG). La globuline antilymphocytaire et la globuline antithymocytaire suppriment l'immunité cellulaire tout en préservant l'immunité humorale. Elles sont utilisées en association avec d'autres immunosuppresseurs afin que ces derniers puissent être prescrits à des doses plus faibles, moins toxiques. L’utilisation de la globuline antithymocytaire et antilymphocytaire pour contrôler les épisodes aigus de rejet améliore les taux de survie du greffon; l’utilisation au moment de la transplantation peut réduire l’incidence des rejets et permettre de débuter plus tardivement les inhibiteurs de la calcineurine, ce qui réduit leur toxicité. L'utilisation de fractions de sérum très purifié a fortement réduit les risques d'effets indésirables (p. ex., anaphylaxie, maladie sérique, glomérulonéphrite induite par les complexes Ag–Ac).

Anticorps monoclonaux (mAbs, monoclonal antibodies)

Les Ac monoclonaux dirigés contre les lymphocytes T sont à l'origine d'une plus grande concentration d'Ac antilymphocytes T et contiennent moins de protéines sériques étrangères que la globuline antilymphocytaire et la globuline antithymocytaire. L'OKT3 (un Ac murin) inhibe la fixation des Ag aux récepteurs des lymphocytes T (TCR), en induisant ainsi une immunosuppression. L’OKT3 est principalement utilisé pour contrôler les épisodes de rejet aigu; il peut également être utilisé au moment de la transplantation pour minimiser l’incidence ou pour retarder la survenue des épisodes de rejet. Cependant, les bénéfices de son utilisation préventive doivent être comparés aux risques d’effets indésirables, qui comprennent des infections à CMV graves et le développement d’Ac neutralisants. Lors de la première utilisation, l'OKT3 se lie au complexe TCR-CD3, en activant le lymphocyte T et en déclenchant une libération de cytokines, ce qui entraîne un syndrome associant fièvre, frissons, myalgies, arthralgies, nausées, vomissements, diarrhée et éventuellement hypotension. Un prétraitement par corticostéroïdes, antipyrétiques et antihistaminiques peut réduire la sévérité de ces symptômes. Le syndrome qui est observé à la première dose comprend moins souvent des douleurs thoraciques, une dyspnée et un wheezing, qui pourraient être dus à l'activation du complément. Lors des doses suivantes, les effets indésirables liés à la libération des cytokines sont généralement beaucoup moins sévères; cependant, son administration répétée est associée à un risque accru de syndromes lymphoprolifératifs des lymphocyte B induits par l'EBV. Une méningite aseptique et un syndrome urémique hémolytique sont observés dans de rares cas.

Les Ac monoclonaux antirécepteurs de l’IL-2 inhibent la prolifération des lymphocytes T en bloquant les effets de l’IL-2, sécrétée par les lymphocytes T activés. Le basiliximab et le daclizumab, 2 Ac humanisés anti–récepteurs de l’IL-2, sont de plus en plus utilisés pour traiter le rejet aigu des greffes de rein, du foie et de l’intestin grêle; ils sont également utilisés comme traitement immunosuppresseur adjuvant au moment de la transplantation. Le seul effet indésirable signalé est l'anaphylaxie, mais un risque accru de syndromes lymphoprolifératifs ne peut être exclu.

Irradiation

L'irradiation d'un greffon et/ou des tissus du receveur peut être utilisée pour traiter le rejet de greffe rénale lorsqu'un autre traitement (p. ex., corticostéroïdes et globuline antithymocytaire) se révèle inefficace. L'irradiation lymphatique totale est expérimentale mais semble supprimer sans risque l'immunité cellulaire, d'abord par stimulation des lymphocytes T suppresseurs et ensuite par une possible délétion clonale des cellules spécifiques réactives à l'Ag. Cependant, les immunosuppresseurs sont à présent si efficaces que la nécessité d'une irradiation est extrêmement rare.

Thérapies d'avenir

Des protocoles et des agents thérapeutiques en mesure d'induire une tolérance antigénique spécifique vis-à-vis du greffon sans supprimer d'autres réponses immunitaires sont actuellement en développement. Deux stratégies sont prometteuses:

  • Le blocage des voies de costimulation lymphocytaire T via une protéine de fusion Ag 4-IgG1 associée aux lymphocytes cytotoxiques T (CTLA-4)

  • L'induction d'une chimère (coexistence de cellules immunitaires du donneur et du receveur, au sein de laquelle le greffon est reconnu comme élément du soi) via un traitement prétransplantation non myéloablatif (p. ex., en association avec du cyclophosphamide, une irradiation thymique, la globuline antithymocytaire et la cyclosporine) pour induire une perte transitoire de lymphocyte T, la prise de greffe de cellules souches hématopoïétiques d'un donneur, et, par voie de conséquence, une tolérance des greffons solides du même donneur (à l'étude)

Le belatacept, un autre anticorps qui inhibe les voies de costimulation des cellules T, peut être utilisé chez les receveurs de transplantation rénale. Cependant, l'incidence de la leucoencéphalopathie multifocale progressive, une maladie mortelle du système nerveux central, semble être augmenté, et l'incidence des infections virales est augmentée. Le trouble lymphoprolifératif post-transplantation constitue une autre préoccupation.

Immunosuppresseurs utilisés pour traiter le rejet de greffe

Immunosuppresseur

Mécanisme d'action

Indication

Principaux effets indésirables

Globuline antilymphocytaire (ALG)

Globuline antithymocyte (ATG)

Inhibition des lymphocytes (ALG) ou des cellules du thymus (ATG)

L'induction, l'entretien et traitement du rejet aigu

Anaphylaxie, maladie sérique, glomérulonéphrite induite par les complexes Ag–Ac

Azathioprine

Inhibiteur du métabolisme de la purine

Entretien

Myélosuppression

Basiliximab

Daclizumab

Inhibition de la prolifération des cellules T en bloquant l'effet de l'IL-2

Induction

Infection

Belatacept

Anticorps qui inhibent les voies de costimulation des lymphocytes T

Entretien

Leucoencéphalopathie multifocale progressive, autres infections virales

Corticostéroïdes

Anti-inflammatoires

Induction, maintenance et traitement d'appoint du rejet aigu

Diabète, hypertension, ostéoporose, athérosclérose

Cyclosporine

Inhibition de la calcineurine (blocage de la transcription des cellules T)

Induction (rarement), entretien et traitement du rejet aigu et chronique

Néphrotoxicité, neurotoxicité, hyperlipidémie, hirsutisme, hypertrichose

Evérolimus

Sirolimus

Inhibition de mTOR, ce qui inhibe la réponse des lymphocytes à la stimulation par les cytokines

Entretien

Pneumonie interstitielle, œdème des jambes, hyperlipidémie

Mycophénolate mofétil

Inhibiteur du métabolisme de la purine

Entretien

Myélosuppression

OKT3 (muromonab-CD3)

Anticorps contre les cellules T

Induction et traitement du rejet aigu

Infection, syndrome de libération de cytokines (p. ex., fièvre, frissons, hypotension)

Tacrolimus

Inhibition de la calcineurine (blocage de la transcription des cellules T)

Induction, entretien et traitement du rejet aigu et chronique

Néphrotoxicité, neurotoxicité, hyperlipidémie, alopécie, hypertension

mTOR = mammalian target of rapamycin (cible mammalienne de la rapamycine).

Complications post-transplantation

Les complications sont les suivantes:

  • Rejet

  • Infection

  • Insuffisance rénale

  • Cancer

  • Athérosclérose

Rejet

Le rejet d'organes (greffes solides) peut être hyperaigu, accéléré, aigu ou chronique (tardif). Ces catégories peuvent être distinguées histopathologiquement et, de façon approximative, par le moment de leur apparition. Les symptômes varient selon l'organe (v. Manifestations du rejet de greffe par catégorie).

Un rejet suraigu apparaît dans les 48 h suivant la transplantation et est dû aux Ac préexistants fixant le complément et se liant aux Ag du greffon (pré-immunisation). Ce type de rejet est devenu rare (1%), car des progrès en matière de dépistage prétransplantation ont été réalisés. Un rejet suraigu est caractérisé par une thrombose des petits vaisseaux et un infarctus du greffon. Aucun traitement n'est efficace, exception faite de l'ablation du greffon.

Le rejet accéléré est observé 3 à 5 j après la transplantation et est dû aux Ac préexistants ne fixant pas le complément mais se liant aux Ag du greffon. Le rejet accéléré est également rare. Il est caractérisé histopathologiquement par un infiltrat cellulaire avec ou sans modification vasculaire. Le traitement repose sur les corticostéroïdes à doses élevées administrés en bolus ou, en cas de modifications vasculaires, de sérums antilymphocytaires. Les échanges plasmatiques, qui peuvent éliminer les Ac circulants plus rapidement, ont été utilisés avec un certain succès.

Le rejet aigu est la destruction du greffon après transplantation provoquée par une réaction d'hypersensibilité retardée aux Ag d'histocompatibilité de l'allogreffe médiée par les lymphocytes T. Le rejet aigu est différent du rejet hyperaigu et accéléré car il est médié par une réponse anti-greffon de novo des cellules T, et non par des anticorps préexistants. Par conséquent, il se produit plus tard, environ 5 j après la transplantation. Ce type de rejet est responsable d'environ la moitié de tous les rejets observés dans les 10 ans qui suivent la greffe. Le rejet aigu est caractérisé par une infiltration cellulaire mononucléée, accompagnée de différents degrés d'hémorragie, d'œdème et de nécrose. L'intégrité vasculaire est habituellement conservée, bien que l'endothélium vasculaire semble être la principale cible. Le rejet aigu est souvent maîtrisé en intensifiant le traitement immunosuppresseur (p. ex., par des corticostéroïdes en bolus et/ou des globulines antilymphocytaires). Après prise en charge du rejet, les parties gravement lésées du greffon cicatrisent avec survenue de fibrose alors que les autres parties du greffon fonctionnent normalement. Les doses immunosuppressives peuvent être réduites à des taux très faibles et l'allogreffe reste encore longtemps fonctionnelle.

Le rejet chronique correspond à une perte progressive des fonctions du greffon, rejet souvent sans fièvre, survenant généralement quelques mois ou quelques années après la transplantation, mais parfois également après quelques semaines. Les causes de ce rejet sont multiples et comprennent un rejet précoce du greffon médié par des Ac, une ischémie au cours de la période péri-chirurgicale et des lésions induites par la reperfusion de l'organe, une toxicité médicamenteuse, une infection et des facteurs vasculaires (p. ex., HTA, hyperlipidémie). Le rejet chronique est responsable de la majeure partie de l'autre moitié des épisodes de rejet. La prolifération de la néo-intima composée de cellules musculaires lisses et d'une matrice extracellulaire (athérosclérose liée à la transplantation) obture progressivement la lumière du vaisseau, en induisant une ischémie transitoire et une fibrose du greffon. Le rejet chronique progresse insidieusement malgré un traitement immunosuppresseur; pas de traitement reconnu. Il a été rapporté que le tacrolimus contrôlait le rejet chronique du foie chez quelques patients.

Manifestations du rejet de greffe par catégorie

Organes

Hyperaigu

Accéléré

Aiguë

Chronique

Rein

Fièvre, anurie

Fièvre, oligurie, gonflement et douleur du greffon

Fièvre, augmentation de la créatininémie, HTA, prise de poids, gonflement du greffon, douleur

Apparition de protéines, de lymphocytes et de cellules tubulaires rénales dans le sédiment urinaire

Proténurie avec ou sans HTA, syndrome néphrotique

Foie

Fièvre, bilan hépatique très anormal (AST, bilirubine), coagulopathie

Fièvre, coagulopathie, valeurs du bilan hépatique très élevées (AST, bilirubine), ascite

Anorexie, douleur, fièvre, Ictère, selles claires (couleur argile), urines foncées, valeurs du bilan hépatique très élevées (AST, bilirubine)

Ictère, le syndrome de disparition des canaux biliaires (avec élévation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline, et des GGT), un bilan hépatique légèrement perturbé (ASAT, bilirubine élevées), une ascite

Cœur*

Choc cardiogénique

Trouble du rythme auriculaire, choc cardiogénique

Insuffisance cardiaque, trouble du rythme auriculaire

Dyspnée lors d'un effort, faible tolérance au stress

Poumon

Mauvaise oxygénation, fièvre, toux, dyspnée, diminution de VEMS1

Mauvaise oxygénation, fièvre, toux, dyspnée, infiltrat visible sur la rx thorax, VEMS1 diminué

Mêmes que accéléré

Infiltrat interstitiel périvasculaire (détecté par biopsie transbronchique)

Bronchiolite oblitérante, toux, dyspnée

Pancréas

Nécrose pancréatique, fièvre, hyperglycémie

Pancréatite, hyperglycémie, élévation de l'amylase et de la lipase

Mêmes que celles du busulfan

Hyperglycémie, élévation modérée de l'amylase et la lipase

Intestin grêle

Fièvre, acide lactique très élevé

Fièvre, diarrhée, acide lactique élevé

Fièvre, diarrhée, malabsorption, acide lactique légèrement élevé

Diarrhée, malabsorption

*La plupart des patients présentant un rejet de transplantation cardiaque sont asymptomatiques.

VEMS1 = volume expiratoire maximal en 1 s; GGT = γ-glutamyl transpeptidase.

Infection

Les immunosuppresseurs, les déficits immunitaires secondaires qui accompagnent la dysfonction de l'organe et la chirurgie rendent le patient transplanté plus vulnérable aux infections. Dans de rares cas, un organe transplanté est lui-même à l'origine d'une infection (p. ex., CMV).

Le symptôme le plus fréquent est la fièvre, souvent sans signes d'appel. La fièvre peut également être un symptôme de rejet aigu, mais est habituellement accompagnée de signes de dysfonctionnement du greffon. Si ces signes sont absents, l'approche est similaire à celle des autres fièvres d'origine inconnue ( Fièvre d'origine inconnue); les données temporelles concernant la symptomatologie après transplantation permettent de réduire les hypothèses du diagnostic différentiel.

Au cours du premier mois qui suit la transplantation, la plupart des infections sont causées par les mêmes bactéries et champignons que ceux qui infectent les autres patients opérés (p. ex., Pseudomonas sp responsables de pneumonies, bactéries Gram positives à l'origine d'infections des plaies). La principale préoccupation liée à l'infection précoce tient au fait que les agents pathogènes peuvent infecter le greffon ou sa vascularisation au niveau des sites suturés, en entraînant des anévrismes ou une déhiscence mycotique.

Des infections opportunistes sont observées 1 à 6 mois après la transplantation (pour le traitement, v. ailleurs dans Le Manuel). Les infections peuvent être d'origine bactérienne (p. ex., listériose, nocardiose), virale (p. ex., dues au CMV, à l'EBV, au VZV, à l'hépatite B ou au virus C), fongique (p. ex., aspergillose, cryptococcose, infection à Pneumocystis jirovecii) ou parasitaire (p. ex., strongyloïdose, toxoplasmose, trypanosomiase, leishmaniose). Historiquement, beaucoup de ces infections ont été associées à l'utilisation de fortes doses de corticostéroïdes.

Le risque d’infection s’inverse (devenant identique à celui encouru à l’état initial) chez près de 80% des patients après 6 mois. Environ 10% des patients développent des complications infectieuses précoces, telles qu'une infection virale affectant le greffon, une infection métastatique (p. ex., rétinite à CMV, colite) ou des cancers induits par des virus (p. ex., hépatite et carcinome hépatocellulaire et carcinome hépatocellulaire, papillomavirus humain et épithélioma basocellulaire consécutif). D’autres développent un rejet chronique, nécessitent de fortes doses d’immunosuppresseurs (5 à 10%) et conservent à vie un risque élevé d’infections opportunistes. Le risque d'infection varie en fonction de la greffe reçue et est inférieur chez les bénéficiaires d'allogreffes rénale et plus élevé chez les bénéficiaires de greffes hépatiques et pulmonaires.

Après transplantation, des antimicrobiens sont administrés à la plupart des patients pour minimiser le risque d'infection. Le choix du médicament repose sur les risques individuels et le type de transplantation; les protocoles comprennent le triméthoprime/sulfaméthoxazole 80/400 mg po 1 fois/j pendant 4 à 12 mois pour prévenir les infections à P. jirovecii ou éviter les infections du tractus urinaire chez les greffés rénaux. Le patient neutropénique se voit parfois administrer des antibiotiques de type quinolones (p. ex., lévofloxacine 500 mg po ou IV 1 fois/j) pour prévenir toute infection à micro-organisme Gram négatif. Souvent, les patients sont traités à titre prophylactique par du ganciclovir ou de l'acyclovir parce que le CMV et d'autres infections virales se produisent plus fréquemment au cours des premiers mois après la transplantation, lorsque des doses d'immunosuppresseurs sont les plus élevées. Les doses administrées dépendent de la fonction rénale du patient.

Les vaccins inactivés peuvent être administrés en toute sécurité après la transplantation. Les risques liés aux vaccins vivants atténués sont à évaluer en fonction de leurs avantages potentiels parce qu'une infection cliniquement évidente et l'exacerbation d'un rejet sont possibles chez les patients immunodéprimés, même si les taux d'immunosuppresseurs sanguins sont bas.

Troubles rénaux

Le taux de filtration glomérulaire diminue de 30 à 50% au cours des 6 premiers mois qui suivent une transplantation d’organe chez 15 à 20% des patients. Ces patients développent habituellement aussi une HTA. Le risque est le plus élevé pour le receveur de transplantation intestinale (21%) car des taux sanguins élevés d'immunosuppresseurs (généralement des inhibiteurs de la calcineurine) sont nécessaires pour que le greffon ne soit pas rejeté. L'incidence est moins élevée en cas de transplantation cœur-poumon (7%). Les effets néphrotoxiques et diabétogènes des inhibiteurs de la calcineurine jouent un rôle majeur, mais les lésions rénales observées au cours de la période périchirurgicale, l'insuffisance rénale préexistante à la transplantation et l'utilisation d'autres médicaments néphrotoxiques participent également aux troubles rénaux. Après une baisse initiale, le taux de filtration glomérulaire se stabilise ou diminue en général plus lentement; néanmoins, le risque de mortalité est multiplié par quatre chez le patient présentant une maladie rénale au stade terminal, nécessitant une dialyse à moins qu'une transplantation rénale ne soit effectuée. L'insuffisance rénale observée après transplantation peut être évitée par un sevrage précoce des inhibiteurs de la calcineurine, mais la posologie minimale tolérable n'a pas été déterminée.

Cancer

L'immunodéficience à long terme augmente le risque de cancers induits par des virus, en particulier épithélioma spino et basocellulaire, syndrome lymphoprolifératif (principalement lymphome non hodgkinien à lymphocyte B), cancer anogénital (dont le cancer du col de l'utérus) et le sarcome de Kaposi. Le traitement est similaire à celui du cancer chez les patients non immunodéprimés; la réduction ou l’interruption de l’immunosuppression n'est généralement pas nécessaire pour les tumeurs de bas grade mais est recommandée pour des tumeurs et les lymphomes plus agressifs. En particulier, les antagonistes du métabolisme de la purine (azathioprine, mycophénolate mofétil) seront arrêtés, et le tacrolimus est interrompu si un syndrome lymphoprolifératif se développe.

Autres complications

Les immunosuppresseurs (en particulier les corticostéroïdes et les inhibiteurs de la calcineurine) augmentent la résorption osseuse et le risque d'ostéoporose chez le patient à risque avant la transplantation (p. ex., du fait d'une activité physique réduite, du tabac et de l'alcool ou d'une affection rénale préexistante). Bien qu'elle ne soit pas systématique, l'utilisation de la vitamine D, de bisphosphonates ou d'autres médicaments antirésorptifs après transplantation peut jouer un rôle dans la prévention.

Le retard de croissance, principalement lié à la prise chronique de corticostéroïdes, est un problème chez l'enfant. Le retard de croissance peut être minimisé en diminuant progressivement la dose de corticostéroïdes jusqu'à la posologie anti-rejet minimale efficace.

L’athérosclérose peut résulter de l’hyperlipidémie induite par les inhibiteurs de la calcineurine, la rapamycines (sirolimus, everolimus), ou les corticostéroïdes; elle survient généralement chez les receveurs de greffe de rein > 15 ans après la transplantation.

La maladie du greffon contre l'hôte (graft vs host disease) (GVHD) est observée en cas de réaction des lymphocytes T du donneur contre les auto-Ag du receveur. La GVHD touche principalement les receveurs de cellules-souches hématopoïétiquesmais peut également affecter les receveurs de greffe de foie ou d'intestin grêle ( Greffe de cellules-souches hématopoïétiques : Complications précoces). Elle peut comprendre des lésions inflammatoires des tissus, en particulier du foie, de l'intestin et de la peau, ainsi qu'une dyscrasie sanguine ( Complications précoces).

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