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Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques

Par Martin Hertl, MD, PhD, Jack Fraser Smith Professor of Surgery, Director of Solid Organ Transplantation, and Chief Surgical Officer, Rush University Medical Center ; Paul S. Russell, MD, John Homans Distinguished Professor of Surgery;Senior Surgeon, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital

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La greffe de cellules souches hématopoïétiques est une technique en pleine évolution qui offre des perspectives de guérison aux hémopathies malignes (leucémies, lymphomes, myélomes) et à d'autres troubles hématologiques (p. ex., déficit immunitaire primitif, aplasie médullaire, myélodysplasie). La greffe de cellules souches hématopoïétiques est aussi parfois utilisée pour les tumeurs solides (p. ex., certaines tumeurs des cellules germinales) qui répondent à la chimiothérapie.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques contribue à la guérison par

  • Restauration de la moelle osseuse après des traitements myéloablatifs contre le cancer

  • Remplacement de la moelle osseuse anormale avec de la moelle osseuse normale dans les troubles hématologiques non malins

Les transplantations de cellules souches hématopoïétiques peuvent être autologues ou allogéniques. Les cellules souches peuvent être récoltées à partir de

  • La moelle osseuse

  • Le sang périphérique

  • Le sang du cordon ombilical

Le sang périphérique a largement remplacé la moelle osseuse comme source de cellules-souches, en particulier dans les cas de transplantation de cellules-souches hématopoïétiques autologues, car la collecte de cellules souches est plus facile et les taux de neutrophiles et les plaquettes remontent plus vite. La transplantation de cellules-souches hématopoïétiques du cordon ombilical est essentiellement limitée aux enfants car le nombre de cellules-souches du cordon ombilical est trop faible pour un adulte. Une source future potentielle de cellules souches correspond aux cellules souches pluripotentes induites (certaines cellules prélevées sur des adultes et reprogrammées pour agir comme des cellules souches).

Il n'y a pas de contre-indications à la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques.

Les contre-indications de la greffe de cellules-souches hématopoïétiques allogéniques sont relatives et comprennent un âge > 50 ans, une précédente greffe de cellules souches hématopoïétiques et des comorbidités importantes.

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est principalement limitée par le manque de donneurs histocompatibles. Un frère ou une sœur HLA-identiques constituent le donneur idéal, suivi d'un frère ou d'une sœur HLA-compatible. Seul un quart des patients a un tel donneur dans leur fratrie, on a donc souvent recours à des donneurs plus ou moins compatibles appartenant à la famille ou à des donneurs extérieurs à la famille (identifiés à partir de registres internationaux). Cependant, la survie à long terme non compliquée peut être inférieure à celle du patient qui a des donneurs HLA-identiques dans sa fratrie.

La technique associée à la greffe de cellules souches hématopoïétiques issues du cordon ombilical est encore en cours d'étude, mais la correspondance HLA est probablement sans importance.

Procédure

Pour la collecte de cellules-souches de la moelle osseuse, 700 à 1500 mL (maximum 15 mL/kg) de moelle sont aspirés au niveau des crêtes iliaques postérieures du donneur; une anesthésie locale ou générale est pratiquée.

Pour la collecte du sang périphérique, le donneur est traité par des facteurs de croissance recombinants (granulocyte colony-stimulating factor ou granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) afin de stimuler la prolifération et la mobilisation des cellules-souches; une aphérèse standard est effectuée 4 à 6 jours plus tard. La cytométrie de flux avec cellules activées par fluorescence (fluorescence-activated cell sorting) est utilisée pour identifier et séparer les cellules-souches des autres cellules.

Les cellules-souches sont ensuite perfusées en 1 à 2 h par un cathétérisme veineux central de grand diamètre.

Régimes de conditionnement

Avant la transplantation de cellules souches hématopoïétiques pour cancer, on administre au patient un protocole de conditionnement (p. ex., un traitement myélosuppresseur tel que le cyclophosphamide 60 mg/kg IV 1 fois/jour pendant 2 jours avec irradiation corporelle totale ou du busulfan 1 mg/kg po qid pendant 4 jours plus du cyclophosphamide sans irradiation corporelle totale) afin d’induire une rémission et d’inhiber le système immunitaire, de sorte que le greffon puisse être accepté.

Des protocoles similaires sont utilisés dans le cadre de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, même lorsque le cancer n'est pas l'indication, pour minimiser le risque de rejet et de rechute.

Ces protocoles de conditionnement ne sont pas utilisés avant la transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques dans le cancer; des médicaments spécifiques du cancer sont utilisés en leur lieu et place.

Les protocoles de conditionnement non myélosuppresseurs (p. ex., par le cyclophosphamide, l'irradiation thymique, la globuline antithymocytaire, et/ou la cyclosporine) peuvent réduire la morbidité et la mortalité et peuvent être utiles chez la personne âgée, chez le patient présentant plusieurs pathologies associées (comorbidités) et chez le patient pouvant développer une réaction du greffon contre l'hôte (p. ex., en cas de myélome multiple).

Post-transplantation

Après la greffe, les receveurs sont traités par des facteurs de croissance hématopoïétiques afin de réduire la durée de la leucopénie post-greffe et reçoivent une prophylaxie médicamenteuse anti-infectieuse et en cas de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, ils reçoivent un traitement immunosuppresseur prophylactique jusqu’à 6 mois (généralement méthotrexate et cyclosporine) pour interdire aux lymphocytes T du donneur de réagir contre les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité du receveur (HLA) (graft-vs-host disease, maladie du greffon contre l’hôte). Les antibiotiques à large-spectre sont habituellement interrompus, sauf en cas de fièvre.

La prise de greffe survient typiquement 10 à 20 jours après transplantation des cellules souches hématopoïétiques (plus tôt avec les cellules-souches du sang périphériques) et est définie par un nombre absolu de neutrophiles GB > 500 × 106/L.

Complications

Des complications de la transplantation de cellules-souches peuvent survenir de façon précoce (< 100 jours après la transplantation), ou plus tard. Après la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, le risque d'infection est accru.

Complications précoces

Les complications précoces majeures comprennent

  • Impossibilité de prise de greffe

  • Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) aiguë

L'échec de la greffe etle rejet affectent < 5% des patients et se manifestent comme une pancytopénie persistante ou une chute irréversible du taux de cellules sanguines. Le traitement consiste en l'administration de corticostéroïdes pendant plusieurs semaines.

Une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) aiguë est observée chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, chez 40% des receveurs de greffe HLA-identiques issus de la fratrie et chez 80% des receveurs de greffe de donneur sans lien de parenté. Elle entraîne de la fièvre, des éruptions, une hépatite avec hyperbilirubinémie, des vomissements, des diarrhées, des douleurs abdominales (qui peuvent aller jusqu'à l'iléus) et une perte de poids.

Les facteurs de risque de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) aiguë comprennent

  • Mauvais appariement HLA et du sexe

  • Donneur non apparenté

  • L'âge avancé des receveurs, donneurs ou les deux

  • Présensibilisation des donneurs

  • Prophylaxie insuffisante de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease])

Le diagnostic de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) aiguë repose sur les antécédents, l'examen clinique et les épreuves fonctionnelles hépatiques. Le traitement repose sur la méthylprednisolone 2 mg/kg IV 1 fois/jour, augmentée à 10 mg/kg en l’absence de réponse dans les 5 jours.

Complications ultérieures

Les complications majeures comprennent

  • maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) chronique

  • Rechute de la maladie

Une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) chronique peut se produire d'elle-même, se développer consécutivement à une GVHD aiguë ou survenir après la résolution d'une GVHD aiguë. Elle apparaît généralement 4 à 7 mois après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (de 2 mois à 2 ans). La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) chronique est observée chez les receveurs de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, chez environ 35 à 50% des receveurs de greffe d’un donneur HLA compatible issue de la fratrie et chez 60 à 70% des receveurs de greffe d’un donneur sans lien de parenté.

La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) chronique touche principalement la peau (p. ex., éruption lichénoïde, sclérodermie) et les muqueuses (p. ex., kératoconjonctivite sèche, parodontite, réactions lichénoïdes buccogénitales), mais également l'appareil digestif et le foie. Le déficit immunitaire est une caractéristique primitive; une bronchiolite oblitérante similaire à celle observée après transplantation pulmonaire peut également se développer. En fin de compte, la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) provoque la mort de 20 à 40% des patients.

Le traitement peut ne pas être nécessaire pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) qui touche la peau et les muqueuses; le traitement de la maladie plus étendue est similaire à celui de la GVHD aiguë. Une déplétion des lymphocytes T des greffes allogéniques, induite par des Ac monoclonaux ou une séparation mécanique, réduit le risque de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) ainsi que sa gravité et élimine également une réaction du greffon contre l'hôte tout en augmentant la prolifération des cellules-souches et la prise de la greffe et peut réduire le taux de rechute de la maladie. Les taux de rechute sont plus élevés en cas de greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques parce qu'il n'y a pas de réaction du greffon contre la tumeur et parce que des cellules tumorales circulantes peuvent avoir été transplantées. L’élimination des cellules tumorales ex vivo avant une greffe autologue est en cours d’étude.

En l’absence de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) chronique, le traitement immunosuppresseur peut être arrêté 6 mois après la greffe de cellules souches hématopoïétiques; ainsi, les complications tardives sont rares chez ces patients.

Pronostic

Le pronostic après greffe de cellules souches hématopoïétiques est variable selon l'indication et la procédure.

Globalement, la rechute de la maladie se produit dans

  • 40 à 75% des receveurs de greffes autologues de cellules souches hématopoïétiques

  • 10 à 40% des greffés par cellules souches hématopoïétiques allogéniques

Les taux de succès (moelle osseuse sans cancer) sont

  • 30 à 40% en cas de récidive d’un lymphome sensible à la chimiothérapie

  • 20 à 50% dans le cas des patients atteints de leucémie aiguë en rémission

En comparaison avec la chimiothérapie seule, la greffe de cellules souches hématopoïétiques améliore la survie des patients atteints de myélome multiple. Les taux du succès sont faibles en cas de maladie plus avancée ou un cancer solide répondeur (p. ex., tumeurs des cellules germinales). Les taux de rechute sont réduits en cas de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]), mais la mortalité globale augmente en cas de GVHD sévère.

Les protocoles de conditionnement intensif, une prophylaxie efficace de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]), les protocoles thérapeutiques à base de cyclosporine, et l'amélioration des soins de support (p. ex., les antibiotiques selon les besoins, la prophylaxie des infections herpétiques et à cytomégalovirus) ont augmenté la survie sans maladie à long terme après greffe de cellules souches hématopoïétiques.