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Transplantation hépatique

Par Martin Hertl, MD, PhD, Rush University Medical Center ; Paul S. Russell, MD, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital

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La transplantation hépatique est le 2e type le plus fréquent de transplantation d’organe solide. Les indications comprennent la cirrhose (70% des greffes aux USA, 60 à 70% desquelles sont dues à l’hépatite C); la nécrose hépatique fulminante (environ 8%); le carcinome hépatocellulaire (environ 7%); l’atrésie biliaire et les troubles métaboliques, surtout chez l’enfant (environ 3% chacun); et d’autres troubles cholestatiques (p. ex., cholangite sclérosante primitive) et non cholestatiques (p. ex., hépatites auto-immunes) (environ 8%). Dans le carcinome hépatocellulaire, la transplantation est indiquée en cas de présence d'1 tumeur < 5 cm ou jusqu'à 3 tumeurs < 3 cm (critères de Milan) et dans certains types fibrolamellaires. En cas de métastases hépatiques, la transplantation n'est indiquée que pour les tumeurs neuroendocriniennes sans atteinte extrahépatique après ablation de la tumeur primitive.

Les contre-indications absolues sont une hypertension intracrânienne (> 40 mmHg) ou une pression de perfusion cérébrale basse (< 60 mmHg) chez le patient présentant une nécrose hépatique fulminante, une hypertension artérielle pulmonaire grave (pression artérielle pulmonaire moyenne > 50 mmHg), un sepsis et un carcinome hépatique métastatique ou avancé; l’ensemble de ces conditions conduisent à des résultats médiocres pendant ou après la transplantation.

Presque tous les dons de foie proviennent de donneurs décédés à cœur battant, dont la taille du foie et le groupe ABO correspondent à celui du receveur. Le typage tissulaire prospectif et la concordance HLA ne sont pas toujours nécessaires. Des greffes de foie avec incompatibilité ABO ont été effectuées avec succès chez des enfants de < 2 ans; chez les enfants plus âgés et les adultes, ces greffes ne sont pas effectuées en raison d'un risque élevé de rejet et de lésions des voies biliaires (ductopénie) avec cholestase, qui exige une retransplantation. Chaque année, près de 250 foies proviennent de donneurs vivants pouvant vivre sans leur lobe droit (dans les cas de transplantation d'adulte à adulte) ou sans le segment latéral de leur lobe gauche (dans les cas de transplantation d'adulte à enfant). Les avantages d'un donneur vivant pour le receveur comprennent une attente moins longue et une durée d'ischémie froide plus courte pour les organes explantés, en grande partie en raison de la possibilité de programmer la transplantation pour optimiser les conditions de l'état du patient. Les inconvénients pour le donneur sont une mortalité de 1/300 à 1/400 (contre 1/3300 en cas de transplantation rénale par donneur vivant), ainsi que des complications (en particulier fuite biliaire) qui peuvent atteindre jusqu'à un quart des patients. Les médecins doivent faire tout ce qui est possible pour prévenir toute coercition psychologique sur les donneurs. Quelques foies proviennent de donneurs à cœur arrêté (appelés donateurs après-mort cardiaque), mais dans ces cas, des complications biliaires se développent chez près d'un tiers des bénéficiaires parce que le foie a été lésé par l'ischémie avant le don.

Les facteurs de risque liés au donneur (décédé ou vivant) à l'origine de l'échec de greffe chez le receveur comprennent un âge > 50 ans; une stéatose hépatique; une élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine; un séjour prolongé en USI; hypotension nécessitant des vasopresseurs; et une hypernatrémie. Le risque peut également être augmenté si le greffon, destiné à un receveur de sexe masculin, provient d'un donneur de sexe féminin. Mais le déséquilibre entre l'offre et la demande étant encore plus important pour les transplantations hépatiques (et en augmentation car les cirrhoses induites par une hépatite sont de plus en plus fréquentes), les foies provenant de donneurs de > 50 ans et ayant subi une ischémie froide plus longues, les foies présentant une stéatose et ceux porteurs d'une hépatite virale (transplantations à des receveurs présentant une cirrhose induite par une hépatite virale) sont de plus en plus utilisés.

D'autres techniques pour améliorer les apports comprennent

  • Transplantation hépatique split: Foies de donneurs décédés sont divisés en lobes droit et ou lobe droit et le segment latéral gauche (fait ou ex situ) à gauche et donnés à 2 bénéficiaires

  • Transplantation domino: parfois, un foie de donneur décédé est transplanté à un receveur atteint d’une maladie infiltrative (p. ex., amylose) et le foie prélevé est transplanté chez un patient âgé, pouvant tirer un bénéfice du foie malade greffé, mais dont l'espérance de vie ne semble pas suffisamment longue pour que se produisent les effets indésirables liés au dysfonctionnement de l'organe transplanté.

Malgré ces innovations, nombre de patients décèdent dans l'attente de la transplantation. Les dispositifs d'assistance hépatique (perfusion extracorporelle de suspension d'hépatocytes mis en culture ou de lignées cellulaires immortalisées issues d'hépatome) sont utilisés dans certains centres pour maintenir le patient en vie jusqu'à ce qu'un foie soit disponible ou jusqu'à résolution d'un dysfonctionnement aigu. En ce qui concerne la distribution des organes disponibles, les patients sur la liste d'attente nationale sont classés selo un score pronostique fondé sur la créatininémie, la bilirubinémie et les dosages de l'INR qui utilise le score MELD ([Model of End-Stage Liver Disease] chez l'adulte) ou sur l'âge et l'albumine sérique, la bilirubinémie, l'INR et l'évaluation du retard de croissance (qui utilise le modèle Pediatric End-Stage Liver Disease [PELD]) chez l'enfant). MELD ([Model of End-Stage Liver Disease]) et score PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) sont des formules qui sont utilisées pour calculer la probabilité de décès de malade d'une maladie du foie en attente de transplantation hépatique. Priorité est donnée aux patients les plus susceptibles de mourir pour les organes de donneurs appariés. En cas de carcinome hépatocellulaire, un score est attribué pour refléter le risque de mortalité en fonction de la taille de la tumeur et du temps d'attente.

Procédure

Les foies de donneurs décédés sont prélevés après confirmation par laparotomie exploratrice de l'absence de pathologie intra-abdominale qui contre-indiquerait la transplantation. Les donneurs vivants subissent une résection segmentaire ou lobaire. Les foies prélevés sont perfusés et stockés dans une solution de conservation glacée jusqu’à 18 h avant la transplantation; incidence de non fonctionnement du greffon et lésion biliaire de type ischémie augmentent en cas de conservation prolongée.

L'hépatectomie du receveur représente la partie la plus délicate de l'intervention, car elle est souvent réalisée chez des patients qui présentent une hypertension portale et des troubles de la coagulation. Les pertes de sang peropératoires peuvent atteindre > 100 unités dans de rares cas, mais l’utilisation d’une machine de récupération du sang et de dispositifs d’autotransfusion peut réduire de 5 à 10 unités la nécessité d’un recours à des transfusions allogéniques. Après hépatectomie, la veine cave supérieure du greffon du donneur est anastomosée à la veine cave du receveur par une anastomose latéroterminale (" technique " du piggy-back). Les veines portes du donneur et du receveur, les artères hépatiques et les voies biliaires sont ensuite anastomosées. Avec cette technique, une dérivation externe n'est pas nécessaire pour transporter le sang veineux de la veine porte à la circulation sanguine systémique. La transplantation hépatique hétérotopique (pas en position normale) apporte un foie auxiliaire et évite plusieurs difficultés techniques, mais les résultats se sont révélés peu encourageants. De plus, cette technique est encore expérimentale.

Les protocoles immunosuppresseurs varient. Souvent, les Ac monoclonaux antirécepteur IL-2 sont administrés le jour de la transplantation, en association avec un inhibiteur de la calcineurine (cyclosporine ou tacrolimus), du mycophénolate mofétil et des corticostéroïdes. Les doses de corticostéroïdes peuvent être réduites en quelques semaines et ils sont souvent stoppés après 3 à 4 mois, sauf en cas d’hépatite auto-immune. La transplantation hépatique nécessite les doses d'immunosuppresseurs les plus faibles comparativement aux autres types de transplantation d'organe.

Complications

Les allogreffes du foie sont moins agressivement rejetées que les autres allogreffes d'organes pour des raisons inconnues; le rejet suraigu est moins fréquent que prévu chez les patients présensibilisés aux antigènes HLA ou ABO et les immunosuppresseurs peuvent souvent être diminués relativement rapidement et finalement arrêtés. La plupart des épisodes de rejet aigu sont minimes et autolimités, et surviennent au cours des 3 à 6 premiers mois qui suivent la transplantation et n'affectent pas les chances de survie des greffons. Les facteurs de risque comprennent le jeune âge du receveur, le grand âge du donneur, une plus grande discordance HLA, une ischémie froide plus prolongée et les maladies auto-immunes; un moins bon état nutritionnel (p. ex., dans l'alcoolisme) semble protecteur.

La symptomatologie et le diagnostic de rejet reposent sur le type de rejet (v. Manifestations du rejet de greffe par catégorie). Des symptômes du rejet aigu sont observés chez près de 50% des patients; des symptômes de rejet chronique sont observés dans < 2% des cas.

Le diagnostic différentiel du rejet aigu comprend une hépatite virale (p. ex., infection à cytomégalovirus ou à virus Epstein-Barr; hépatite B et/ou C récurrente), toxicité des inhibiteurs de la calcineurine et cholestase. Le rejet peut être diagnostiqué par une biopsie percutanée à l'aiguille si le diagnostic est cliniquement incertain. Le rejet suspecté est traité par corticostéroïdes IV; les globulines antithymocyte et OKT3 sont des options lorsque les corticostéroïdes sont inefficaces (dans 10 à 20% des cas). La nouvelle transplantation est tentée lorsque le rejet est réfractaire aux immunosuppresseurs.

L'immunosuppression contribue à la récidive de l'hépatite virale dans la cirrhose induite par une hépatite virale avant la transplantation. L’hépatite C récidive chez presque tous les patients; généralement, la virémie et l’infection sont cliniquement silencieuses mais peuvent entraîner une hépatite active et une cirrhose. Les facteurs de risque d'une réinfection cliniquement importante peuvent être liés au receveur (p. ex., âge avancé, type HLA, carcinome hépatocellulaire), au donneur (p. ex., âge avancé, stéatose, temps d'ischémique prolongé et donneur vivant), au virus (charge virale élevée, génotype 1b, absence de réponse à l'interféron) ou aux événements post-transplantation (doses d'immunodépresseurs, rejet aigu traité par corticostéroïdes ou OKT3 et infections à cytomégalovirus). Le traitement standard ( Hépatite chronique : HCV) n'est que marginalement efficace, bien qu'existe l'espoir que des médicaments antiviraux plus récents (p. ex., le télaprévir) permettent d'améliorer l'évolution des patients qui ont une hépatite C récurrente L’hépatite B récidive chez tous les patients mais a été traitée avec succès par les médicaments antiviraux; la co-infection par l’hépatite D semble protéger de la récidive.

Les complications précoces (dans les 2 mois) de la transplantation hépatique comprennent

  • Non-fonctionnement primaire dans 1 à 5%

  • Dysfonctionnement des voies biliaires (p. ex., sténoses anastomotiques ischémiques, fuite biliaire, obstructions canalaires, fuites autour du site du tube en T) dans 15 à 20% des cas

  • Thrombose de la veine porte dans < 5%

  • Thrombose de l'artère hépatique chez 3 à 5% des sujets (en particulier chez le petit enfant ou le receveur de greffons partagés)

  • Anévrisme mycosique ou pseudo-anévrisme de l'artère hépatique, et rupture de l'artère hépatique

Typiquement, la symptomatologie des complications précoces comprend fièvre, hypotension et des résultats anormaux de tests de fonctionnement hépatique.

Les complications tardives les plus fréquentes sont

  • Sténoses intra-hépatiques ou anastomotiques du canal biliaire, qui provoquent des symptômes de cholestase et d'angiocholite

Après la transplantation hépatique avec des greffons de dons après mort cardiaque, les sténoses sont particulièrement fréquentes et surviennent chez environ un quart à un tiers des bénéficiaires. Ces sténoses peuvent parfois être traitées endoscopiquement par dilatation par cholangiographique transhépatique percutanée et/ou par endoprothèse, mais au final elles nécessitent souvent une nouvelle transplantation.

Pronostic

A 1 an, les taux de survie sont

  • Greffes de donneurs vivants: 90% (patients) et 82% (greffons)

  • Greffes de donneurs décédés: 86% (patients) et 82% (greffons)

Les taux globaux de survie sont

  • À 3 ans: 79% (patients) et 72% (greffons)

  • A 5 ans: 73% (patients) et 65% (greffons)

La survie est meilleure en cas de transplantation pour insuffisance chronique plutôt que pour insuffisance hépatique aiguë. Une évolution fatale 1 an après la transplantation est habituellement attribuable à une récidive de la maladie initiale (p. ex., cancer, hépatite) plutôt qu'à des complications post-transplantation.

Une hépatite C récurrente induit une cirrhose chez 15 à 30% des patients dans les 5 ans. Les troubles hépatiques d'origine auto-immune (p. ex., cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, hépatite auto-immune) récidivent dans 20 à 30% des cas dans les 5 ans.