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Transplantation pancréatique

Par Martin Hertl, MD, PhD, Rush University Medical Center ; Paul S. Russell, MD, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital

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La transplantation pancréatique est une forme de remplacement des cellules β du pancréas qui peut rétablir une glycémie normale chez le patient diabétique. Les receveurs passant des risques liés à l'injection d'insuline à ceux du déficit immunitaire, l'éligibilité est principalement limitée au patient atteint d'un diabète de type 1 avec insuffisance rénale et donc candidat à une transplantation rénale; > 90% des transplantations pancréatiques comprennent aussi une transplantation d'un rein. Dans de nombreux centres, l'échec des traitements standards pour contrôler la glycémie et les épisodes d'hypoglycémie silencieuse constituent également des critères d'éligibilité. Les contre-indications relatives comprennent l'âge > 55 ans et la présence d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse sévère définie comme des antécédents d'infarctus du myocarde, de pontage coronaire, d'intervention percutanée sur les coronaires ou un test d'effort positif; ces facteurs augmentent énormément le risque périopératoire.

Les options comprennent

  • Transplantation simultanée rein-pancréas

  • Transplantation pancréas-après-rein (Pancreas-after-kidney, PAK)

  • Transplantation de pancréas seul

Les avantages de la transplantation simultanée rein-pancréas sont une immunodéficience non répétée, une protection potentielle du rein récemment transplanté des effets indésirables de l’hyperglycémie et la possibilité de surveiller le rejet du rein; le rein est plus enclin au rejet que le pancréas, dont le rejet est difficile à détecter. L'avantage de la transplantation de pancréas après-rein est la possibilité d'optimiser la compatibilité HLA et la durée de la transplantation d'un rein issu d'un donneur vivant. La transplantation pancréatique isolée offre un avantage au patient ne présentant pas de néphropathies en stade terminal mais présentant d'autres complications sévères d'origine diabétique, dont un contrôle fragile de la glycémie.

Les donneurs sont habituellement des patients décédés récemment, âgés de 10 à 55 ans et sans antécédent d'intolérance au glucose ou d'abus d'alcool. Dans la transplantation simultanée rein-pancréas, le pancréas et les reins proviennent du même donneur, et les mêmes restrictions s'appliquent pour le don de rein ( Transplantation rénale). Quelques (< 1%) transplantations segmentaires de donneurs vivants ont été faites, mais cette procédure comporte des risques importants pour le donneur (p. ex., infarctus splénique, abcès, pancréatite, fistule pancréatique et pseudokyste, diabète secondaire), qui en limitent l'utilisation à grande échelle.

Procédure

Le donneur est traité par anticoagulants et une solution de conservation froide est injectée dans l'artère cœliaque. Le pancréas est refroidi in situ avec une solution glacée de sérum physiologique, puis extrait en bloc avec le foie (pour les transplantations à receveurs différents) et la 2e portion du duodénum contenant l’ampoule de Vater. L'artère iliaque est également enlevée.

Le pancréas du donneur est placé en intrapéritonéal et latéralement dans la partie inférieure de l'abdomen. Dans le cas de la transplantation simultanée rein-pancréas, le pancréas est placé dans la fosse iliaque droite du receveur et le rein dans la fosse iliaque gauche. Le pancréas natif est laissé en place. L'artère iliaque du donneur est utilisée pour la reconstruction pour reconstruire l'artère splénique et l'artère mésentérique supérieure de la greffe de pancréas. Cette technique permet d'obtenir une artère de raccordement aux vaisseaux sanguins du receveur. Les anastomoses finales sont effectuées entre l'artère iliaque du donneur et une des artères iliaques du receveur et entre la veine porte du donneur et la veine iliaque du receveur. Les sécrétions endocrines se drainent systémiquement, provoquant une hyperinsulinémie; parfois, le système veineux pancréatique du donneur est anastomosé à une veine porte affluente afin de recréer les conditions physiologiques, bien que cette technique soit plus contraignante et que ses bénéfices ne soient pas encore totalement connus. Le duodénum est relié au dôme de la vessie ou au jéjunum pour le drainage des sécrétions exocrines.

Les protocoles d'immunosuppression varient mais comprennent généralement des Ig immunosuppressives, un inhibiteur de la calcineurine, un inhibiteur de synthèse de la purine et des corticostéroïdes, dont la dose peut être diminuée lentement en 12 mois.

Complications

Malgré une immunodéficience adéquate, un rejet aigu est observé chez 60 à 80% des patients, en touchant principalement les sécrétions exocrines et pas endocrines. Comparée à la transplantation rénale isolée, la transplantation simultanée rein-pancréas comporte un risque de rejet plus important et les épisodes de rejet tendent à survenir plus tard, à récidiver plus souvent et à résister aux corticostéroïdes. La symptomatologie est non spécifique (v. Manifestations du rejet de greffe par catégorie).

Après une transplantation simultanée rein-pancréas et une transplantation de pancréas après-rein, le rejet du pancréas est détecté de façon optimale par une augmentation de la créatininémie, car le rejet du pancréas accompagne presque toujours le rejet du rein. Après une transplantation pancréatique isolée, une concentration d’amylase urinaire stable chez un patient bénéficiant d’un drainage urinaire exclut le rejet; une diminution suggère une certaine forme de dysfonction du greffon, mais n’est pas spécifique d'un rejet. Une détection précoce est donc difficile. Le diagnostic est confirmé par biopsie transduodénale percutanée ou cystoscopique guidée par échographie. Le traitement repose sur la globuline antithymocytaire.

Les complications précoces affectent 10 à 15% des patients et comprennent l’infection et la déhiscence des plaies, l’hématurie franche, la fuite urinaire intra-abdominale, la pancréatite de reflux, les infections urinaires récidivantes, l’occlusion du grêle, l’es abcès intra-abdominaux et la thrombose du greffon. Les complications tardives sont liées à des pertes urinaires de NaHCO3 pancréatique, entraînant une déplétion volémique et une acidose métabolique avec trou non anionique. L'hyperinsulinémie ne semble pas affecter défavorablement le métabolisme du glucose ou des lipides.

Pronostic

La survie à 5 ans dépend du stade au moment du diagnostic.

  • Patients: > 90%

  • Greffes: 78%

Il est difficile d'affirmer que la survie est plus importante qu'en l'absence de transplantation; cependant, les bénéfices principaux de la transplantation sont l'arrêt du traitement par l'insuline et la stabilisation ou une certaine amélioration de nombreuses complications du diabète (p. ex., néphropathie, neuropathie). La survie des greffons est de 95% en cas de transplantation simultanée rein-pancréas, 74% en cas de transplantation de pancréas après-rein et 76% en cas de transplantation pancréatique isolée. Le taux de perte du greffon de cause immunologique pour des transplantations de pancréas après-rein et le pancréas seul est plus élevé, peut-être parce que de telles transplantations pancréatiques manquent de moniteur fiable du rejet; à l’inverse, le rejet après transplantation simultanée rein-pancréas peut être contrôlé au moyen d'indicateurs de rejet établis pour le rein transplanté.

Transplantation de cellules des îlots de Langerhans

La transplantation d’îlots (dans le foie du receveur) a des avantages théoriques par rapport à la transplantation de pancréas; le plus important est que la procédure est moins invasive. Un avantage secondaire est que la transplantation des îlots de Langerhans semble en mesure de maintenir une glycémie normale en cas de nécessité de pancréatectomie totale pour des douleurs dues à une pancréatite chronique. Néanmoins, la procédure reste en développement, même si une amélioration constante semble se produire.

Ses inconvénients résident dans le fait que les cellules à transplanter qui sécrètent du glucagon α ne sont pas fonctionnelles (compliquant éventuellement l'hypoglycémie) et plusieurs pancréas sont habituellement nécessaires pour un seul receveur (ce qui aggrave les disparités entre l'offre de greffon et la demande et limite le recours à cette technique).

Les indications sont les mêmes que celles de la transplantation pancréatique. Une transplantation simultanée de cellules insulaires et d'un rein pourrait être une solution intéressante après amélioration de la technique.

Procédure

Le pancréas est prélevé sur un donneur en mort cérbrale; de la collagénase est instillée dans le canal pancréatique pour séparer les îlots des tissus pancréatiques. Une fraction purifiée de cellules d'îlots est perfusée par voie percutanée dans la veine porte par ponction directe dans cette veine ou une branche de la veine mésentérique. Les cellules insulaires circulent dans les sinusoïdes hépatiques où elles se logent et sécrètent de l'insuline.

Les résultats sont meilleurs lorsque 2 donneurs cadavériques sont utilisés, apportant chacun 2 ou 3 perfusions de cellules d’îlots, suivies d’un traitement immunosuppresseur constitué d’un Ac monoclonal antirécepteur de l'IL-2 (daclizumab), de tacrolimus et de sirolimus (protocole d'Edmonton); les corticostéroïdes sont utilisés avec parcimonie car ils provoquent une hyperglycémie. L'immunosuppression doit être maintenue tout au long de la vie ou jusqu'à l'arrêt de l'activité fonctionnelle des cellules des îlots de Langerhans.

Le rejet est mal défini mais peut être détecté par une altération du contrôle glycémique et une augmentation de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c); le traitement du rejet n’est pas établi. Les complications procédurales comprennent une hémorragie liée à la perforation hépatique percutanée, une thrombose de la veine porte et une hypertension portale.

Une greffe de cellules insulaires réussie maintient une normoglycémie à court terme, mais les résultats à long terme sont inconnus; des injections supplémentaires de préparations d’îlots peuvent être nécessaires pour obtenir pendant plus longtemps l'absence de besoin en insuline.