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Aminosides

Par Hans P. Schlecht, MD, MSc, Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases & HIV Medicine, Drexel University College of Medicine ; Christopher Bruno, MD, Assistant Professor of Medicine, Division of infectious Diseases & HIV Medicine, Drexel University College of Medicine

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Les aminosides ( Aminosides) ont une activité bactéricide concentration-dépendante. Ils se fixent sur le ribosome 30S, en inhibant la synthèse protéique. La spectinomycine est un antibiotique bactériostatique chimiquement apparenté aux aminosides ( Spectinomycin).

Aminosides

Amikacine

Gentamicine

Kanamycine*

Néomycine*

Streptomycine

Tobramycine

*Ne doivent être utilisés qu'en administration locale ou po.

Pharmacologie

Les aminosides sont mal absorbés po, mais sont bien absorbés par le péritoine, la cavité pleurale et les articulations (et ne doivent jamais être injectés dans ces cavités corporelles) et par la peau dénudée. Les aminosides sont habituellement administrés en IV. Les aminosides diffusent bien dans les liquides extra-cellulaires, hormis dans l'humeur du corps vitré, le LCR, les sécrétions respiratoires et la bile (en particulier en cas d'obstruction biliaire). Une injection intravitréenne est nécessaire pour traiter l'endophtalmie. Une injection intraventriculaire est souvent nécessaire pour obtenir des taux intraventriculaires suffisamment élevés pour traiter la méningite.

Les aminosides sont excrétés par filtration glomérulaire et ont une demi-vie sérique de 2 à 3 h; la demi-vie augmente de façon exponentielle à mesure que le taux de filtration glomérulaire (p. ex., dans l'insuffisance rénale, chez les personnes âgées).

Indications

Les aminosides sont généralement administrés en IV

  • Les infections graves à bacilles à Gram négatif (en particulier celles à Pseudomonas aeruginosa)

Les aminosides sont actifs contre la plupart des bacilles aérobies à Gram négatif, mais pas contre les bactéries anaérobies ni contre la plupart des Gram positifs, exceptée la majeure partie des staphylocoques; cependant, certains bacilles Gram négatifs et staphylocoques résistants à la méthicilline sont également résistants.

Les aminosides actifs contre P. aeruginosa comprennent la tobramycine (en particulier), ainsi que la gentamicine, et l'amikacine. La streptomycine, la néomycine et la kanamycine ne sont pas actives contre P. aeruginosa. La gentamicine et la tobramycine ont des spectres antimicrobiens semblables en ce qui concerne les bacilles à Gram négatif, mais la tobramycine est plus active contre P. aeruginosa, et la gentamicine plus active contre Serratia marcescens. L'amikacine est souvent active contre les pathogènes résistants à la gentamicine et à la tobramycine.

Les aminosides sont rarement utilisés seuls, sauf dans le cas de la peste et de la tularémie. Ils sont habituellement utilisés avec une β-lactamine à large spectre dans les infections sévères dans lesquelles on suspecte un bacille Gram négatif. Cependant, du fait de l'augmentation de la résistance aux aminosides, ils peuvent être remplacés par une fluoroquinolone dans les protocoles empiriques initiaux ou si l'agent pathogène est sensible à l'antibiotique qui l'accompagne, l'aminoside peut être arrêté après 2 à 3 jours, à moins qu'un P. aeruginosa sensible aux aminosides ne soit identifié.

La gentamicine ou, moins fréquemment, la streptomycine peuvent être utilisées avec d'autres antibiotiques pour traiter l'endocardite à streptocoques ou à entérocoques. La résistance des entérocoques aux aminosides est devenue un problème fréquent. Comme le traitement de l'endocardite à entérocoques nécessite l'utilisation prolongée d'un aminoside potentiellement néphrotoxique et ototoxique associé à un médicament actif sur la paroi cellulaire bactérienne (p. ex., pénicilline ou vancomycine) pour obtenir une synergie bactéricide, le choix de l'aminoside doit se fonder sur des antibiogrammes spécifiques. Une sensibilité uniquement pour des taux élevés d'aminosides in vitro permet de prévoir une synergie quand un aminoside à faible dose est associé à un médicament actif sur la paroi cellulaire. Si la souche est fortement sensible au taux de la gentamicine et à la streptomycine, la gentamicine est préférable, car sa concentration plasmatique peut être facilement déterminée. Une résistance élevée à la gentamicine in vitro ne permet pas d’éliminer la sensibilité des souches entérococciques à des taux élevés de streptomycine; dans ce cas, la streptomycine peut être utilisée.

Peu d'options thérapeutiques sont disponibles dans l’endocardite à entérocoques résistants à des taux élevés de gentamicine et de streptomycine; il n'existe aucune association synergique de médicaments actifs sur la paroi cellulaire avec des aminosides dans les endocardites dues à de telles souches, mais l'association de l'ampicilline, un médicament actif sur la paroi cellulaire et de la ceftriaxone s'est récemment avérée efficace et minimise le risque de néphrotoxicité.

L'utilisation de la streptomycine est limitée du fait de sa toxicité et des résistances bactériennes. Elle est utilisée pour traiter la tularémie et la peste et, avec d'autres antibiotiques, la tuberculose.

Du fait de leur toxicité, la néomycine et la kanamycine sont limitées à une utilisation locale en petites quantités. La néomycine peut être utilisée par voie ophtalmique, auriculaire, orale et rectale et par irrigation dans la vessie. La néomycine orale est utilisée comme agent local contre la flore intestinale pour la préparation intestinale avant une chirurgie et dans le traitement du coma hépatique.

Contre-indications

Les aminosides sont contre-indiqués chez les patients qui y sont allergiques.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Les aminosides sont classés dans la catégorie de risque de grossesse D (il existe des preuves en faveur d'un risque chez l'homme, mais les bénéfices cliniques peuvent être supérieurs aux risques).

Les aminosides passent dans le lait maternel mais ne sont pas bien absorbés oralement. Ainsi, ils sont considérés comme compatibles avec une utilisation pendant l'allaitement.

Effets indésirables

Tous les aminosides ont une

  • Toxicité rénale (souvent réversible)

  • Toxicité vestibulaire et auditive (souvent irréversible)

  • Ils prolongent des effets des agents ayant une toxicité neuromusculaire

La symptomatologie de l'atteinte vestibulaire comprend des vertiges et une ataxie.

Les facteurs de risque de toxicité rénale, vestibulaire et auditive sont les suivants

  • Des administrations fréquentes ou à très forte dose

  • Les taux sanguins très élevés du médicament

  • Traitement de longue durée (en particulier > 3 jours)

  • Grand âge

  • Affection rénale préexistante

  • Coadministration de vancomycine, cyclosporine ou amphotéricine B

  • Concernant la toxicité rénale, la coadministration de produits de contraste

  • En ce qui concerne la toxicité auditive, une prédisposition génétique, des problèmes d'audition préexistants et l'administration concomitante de diurétiques de l'anse

De fortes doses administrées sur une longue période sont généralement plus préoccupantes en ce qui concerne une toxicité rénale, mais même de faibles doses administrées pendant une courte période peuvent aggraver la fonction rénale.

Les patients recevant des aminosides pendant > 2 semaines et ceux à risque de toxicité vestibulaire ou auditive doivent faire l'objet d'examens audiométriques répétés. Au premier signe de toxicité, le médicament doit être arrêté (si possible) ou réajusté.

Les aminosides peuvent prolonger l'effet des agents bloqueurs de la jonction neuromusculaire (p. ex., succinylcholine ou médicaments type curare) et aggraver un déficit en cas de maladies touchant la jonction neuromusculaire (p. ex., myasthénie). Ces effets sont particulièrement probables lorsque le médicament est administré trop rapidement ou les taux sériques sont trop élevés. De la néostigmine ou du Ca en IV sont administrés car ils permettent parfois une guérison plus rapide. Les autres effets neurologiques comprennent des paresthésies et une neuropathie périphérique.

Les réactions d'hypersensibilité sont rares sauf en ce qui concerne la dermatite de contact due à la néomycine topique. Des doses orales élevées de néomycine peuvent entraîner une malabsorption.

Dosages

La toxicité dépendant plus de la durée des taux thérapeutiques que des pics et l’efficacité du médicament étant concentration-dépendante plutôt que temps-dépendante ( Efficacité), il faut éviter les administrations fréquentes. Un dosage 1 fois/jour IV est préférable dans la plupart des indications, sauf dans l'endocardite à entérocoques. Les aminosides IV sont administrés lentement (30 min pour des doses fractionnées journalières, ou 30 à 45 min pour la dose donnée 1 fois/jour).

Si la fonction rénale est normale, la posologie de l'administration 1 fois/jour de la gentamicine ou de la tobramycine est de 5 mg/kg (7 mg/kg si les patients sont en phase critique) q 24 h et la dose 1 fois/jour de l'amikacine est de 15 mg/kg q 24 h. Si les patients répondent cliniquement à une dose de gentamicine de 7 mg/kg et si la fonction rénale reste normale, la dose administrée 1 fois/jour peut être réduite à 5 mg/kg après les premiers jours de traitement.

Chez le patient en phase critique, les pics de concentrations plasmatiques doivent être déterminés après la 1ère dose. Chez tous les patients, le pic et les taux résiduels sont mesurés après la 2e ou la 3e dose (lorsque la dose est fractionnée) ou que la durée du traitement est > 3 jours ou encore en cas de modification de la dose. La créatininémie est mesurée q 2 à 3 jours, et, si elle est stable, le taux d'aminoside sérique n'a pas besoin d'être de nouveau mesuré. La concentration maximale est obtenue 60 min après une injection IM et est équivalente à celle mesurée 30 min après la fin d'une perfusion IV de 30 min. Les taux résiduels sont mesurés au cours des 30 min précédant la dose suivante.

Des pics de concentration plasmatique d'au moins 10 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI) sont recommandés. La posologie est adaptée pour assurer un pic sérique thérapeutique (pour faciliter l'activité concentration-dépendante) et des taux résiduels non toxiques ( Dosage des aminosides chez l'adulte). Chez les patients en phase critique, qui sont susceptibles d'avoir des volumes de distribution augmentés et auxquels sont administrées des doses initiales plus élevées, les objectifs de pic sérique sont de 16 à 24 μg/mL pour la gentamicine et la tobramycine et de 56 à 64 μg/mL pour l'amikacine. Dans le cas de la gentamicine et de la tobramycine, les taux résiduels doivent être < 1 μg/mL 18 à 24 h après la 1ère dose avec une dose administrée 1 fois/jour et entre 1 et 2 μg/mL en cas de doses quotidiennes fractionnées réparties au cours de la journée.

En cas d’insuffisance rénale, la dose de charge est la même que chez les patients qui ont une fonction rénale normale; habituellement, il est préférable d’augmenter l'intervalle entre les doses plutôt que de diminuer la dose. Il existe des lignes directrices pour calculer les doses d'entretien en fonction de la créatininémie ou la clairance de la créatinine ( Dosage des aminosides chez l'adulte) mais elles sont imprécises et la mesure des taux sanguins est préférable.

En cas d'administration de doses élevée d'une β-lactamine (p. ex., pipéracilline, ticarcilline) associée à un aminoside, les taux sériques élevés de β-lactamine peuvent in vitro inactiver l'aminoside sur les prélèvements de sérum prélevés pour mesurer les concentrations des médicaments, à moins que l'échantillon ne soit dosé ou congelé immédiatement. Si les patients souffrant d'insuffisance rénale et qui prennent simultanément un aminoside et une forte dose de β-lactamine, le taux sérique d'aminoside dans le sérum peut être plus faible parce que l'interaction in vivo est prolongée.

Dosage des aminosides chez l'adulte

1. Choisir la dose de charge en mg/kg (poids idéal) pour des taux sériques au pic de la gamme ci-dessous selon les aminosides utilisés. Si le poids réel du patient est > 20% plus élevé que le poids idéal* du fait de l'obésité, le poids utilisé pour le calcul est égal au poids idéal majoré de 40% de l'excès pondéral (poids observé moins poids idéal). Si le poids réel excède le poids idéal du fait d'une ascite ou d'œdèmes, le poids utilisé pour le dosage est le poids réel.

Aminosides

Doses de charge habituelles

Pics sériques escomptés

Objectif de taux résiduel sérique

Gentamicine

Tobramycine

1,5–2,0 mg/kg

4–10 μg/mL

1–2 μg/mL

Amikacine

5,0–7,5 mg/kg

15–30 μg/mL

5–10 μg/mL

2. Choisir la dose d'entretien (comme pourcentage de la dose de charge choisie) pour maintenir les taux sériques au pic indiqué ci-dessus selon l'intervalle souhaité et la clairance corrigée par la clairance de la créatinine du patient:

Pourcentage de dose de charge nécessaire pour l'intervalle de dose sélectionné

CrCl (mL/min)

8 h (%)

12 h (%)

24 h (%)

90

84

70

76

88

50

65

79

30

48

63

86

20

37

50

75

15

31

42

67

10

24

34

56

5

16

23

41

0

8

11

21

*Poids corporel idéal = 50 kg (hommes) ou 45,5 kg (femmes) pour une taille de 152 cm; 0,9 kg est soustrait pour chaque cm de hauteur < 152 cm ou est ajouté pour chaque cm > 152 cm.

CrCl (c) chez l'homme = (140 – âge) poids en kg/70 × créatininémie.

CrCl(c) chez la femme = 0,85 × CrCl(c) chez l'homme.

Si la CrCl (c) est 90 mL/min, les taux sériques doivent être mesurés pour déterminer le protocole thérapeutique.

CrCl = clairance de la créatinine; CrCl (c) = CrCl corrigée.

Modifié d'après Sarubbi FA Jr, Hull JH: Amikacin serum concentrations: Prediction of levels and dosage guidelines. Annals of Internal Medicine 89:612–618, 1978.

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