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Pénicillines

Par Hans P. Schlecht, MD, MSc, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases & HIV Medicine, Drexel University College of Medicine ; Christopher Bruno, MD, Division of infectious Diseases & HIV Medicine, Drexel University College of Medicine

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Les pénicillines ( Pénicillines) sont des antibiotiques β-lactamines bactéricides, agissant par des mécanismes inconnus, peut-être en activant des enzymes autolytiques qui détruisent la paroi cellulaire de certaines bactéries.

Pénicillines

Médicament

Voie

Médicaments similaires à la pénicilline G

Pénicilline G

Voie orale ou parentérale

Pénicilline G benzathine

Parentéral

Pénicilline G procaïne

Parentéral

Pénicilline V

Oral

Médicaments type ampicilline

Ampicilline

Voie orale ou parentérale

Ampicilline plus sulbactam

Parentéral

Amoxicilline

Oral

Amoxicilline plus acide clavulanique

Oral

Pénicillines résistantes aux pénicillinases

Dicloxacilline

Oral

Nafcilline

Voie orale ou parentérale

Oxacilline

Voie orale ou parentérale

Pénicillines à large spectre (antipseudomonas)

Carbenicillin

Oral

Piperacilline

Parentéral

Pipéracilline plus tazobactam

Parentéral

Ticarcilline

Parentéral

Ticarcilline plus acide clavulanique

Parentéral

Résistance

Certaines bactéries produisent des β-lactamases, qui inactivent les antibiotiques β-lactamines; cet effet peut être bloqué par l'ajout d'un inhibiteur des β-lactamases (acide clavulanique, sulbactam ou tazobactam). Cependant, les inhibiteurs de β-lactamase disponibles n'inhibent pas les ampC β-lactamases souvent produites par Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia et Morganella spp ou par Pseudomonas aeruginosa, et ces médicaments peuvent n'inhiber que partiellement les β-lactamases à spectre étendu produites par certains Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, et autres Enterobacteriaceae.

Les carbapénèmases, qui peuvent inactiver toutes les β-lactamines, sont devenues de plus en plus courantes chez Klebsiella sp, d'autres Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, et Acinetobacter sp. Actuellement, il n'existe pas d'inhibiteurs de carbapénèmase disponibles, même si certains sont en cours d'élaboration.

Pharmacologie

L'alimentation ne perturbe pas l'absorption de l'amoxicilline, mais la pénicilline V doit être administrée 1 h avant ou 2 h après un repas. L'amoxicilline a généralement remplacé l'ampicilline en utilisation orale, car elle est mieux absorbée, elle entraîne moins d'effets indésirables gastro-intestinaux et peut être administrée moins fréquemment.

Les pénicillines diffusent rapidement dans le liquide extra-cellulaire de la majorité des tissus, en particulier en cas d'inflammation.

Toutes les pénicillines, sauf la nafcilline sont excrétées par voie rénale et atteignent des taux élevés dans l'urine. La pénicilline G parentérale est rapidement excrétée (demi-vie sérique de 0,5 h), sauf en ce qui concerne les formes retard (sels de pénicilline G benzathine ou procaïne); ces formes sont destinées aux injections profondes IM uniquement et entraînent un dépôt de substance à partir duquel la résorption a lieu pendant plusieurs heures à plusieurs jours. La pénicilline benzathine atteint son maximum plus lentement et agit généralement plus longtemps que la pénicilline procaïne.

Indications

Médicaments similaires à la pénicilline G

Les médicaments similaires à la pénicilline G (y compris la pénicilline V) sont principalement utilisés contre

  • Bactéries Gram positif

  • Certains cocci Gram négatifs (p. ex., les méningocoques)

Une minorité de bacilles Gram négatifs est également sensible à de fortes doses parentérales de pénicilline G. La plupart des staphylocoques, la plupart des Neisseria gonorrhoeae, de nombreux bacilles anaérobies Gram négatifs et près de 30% des Haemophilus influenzae sont résistants.

La pénicilline G est le médicament de choix pour le traitement de la syphilis, de certaines infections clostridiales et, associée à la gentamicine, de l'endocardite à entérocoques sensibles.

La benzathine pénicilline G est disponible sous forme de benzathine pénicilline pure, un mélange de quantités égales de benzathine et de procaïne pénicilline G, et d'un mélange de 0,9 million d'unités de benzathine et de 0,3 million d'unités de pénicilline G procaïne. Parmi les 3 produits, seule la benzathine pénicilline pure est recommandée dans le traitement de la syphilis, ainsi qu'en prévention d'un rhumatisme articulaire aigu. L'efficacité du mélange de quantités égales dans le traitement de la syphilis n'est pas établie. La benzathine pénicilline et le mélange en quantités égales sont indiqués dans le traitement des infections des voies respiratoires supérieures ainsi que dans le traitement des infections cutanées et des tissus mous provoquées par les streptocoques sensibles.

Amoxicilline et ampicilline

ces médicaments sont plus actifs contre

  • Les entérocoques

  • Certains bacilles Gram négatifs, tels que H. influenzae, E. coli, et Proteus mirabilis non producteurs de β-lactamase; Salmonella sp; et Shigella sp

L'adjonction d'un inhibiteur de β-lactamase permet de l'utiliser contre les staphylocoques sensibles à la méthicilline, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides sp, E. coli, et K. pneumoniae.

L'ampicilline est indiquée essentiellement pour des infections en général provoquées par les bactéries Gram négatifs sensibles:

  • Infections urinaires

  • Méningite à méningocoque

  • Sepsis biliaire

  • Infection des voies respiratoires

  • Méningite à Listeria

  • Infections à entérocoques

  • Certaines fièvres typhoïdes et porteurs sains

Pénicillines résistantes aux pénicillinases

ces médicaments sont utilisés principalement contre

  • Staphylococcus aureus producteur de pénicillinase et sensible à la méthicilline

Ces médicaments sont également utilisés dans certaines infections à Streptococcus pneumoniae, streptocoques du groupe A et dans des infections à staphylocoque coagulase négatif sensible à la méthicilline.

Pénicillines à large spectre (antipseudomonas)

ces médicaments ont une activité contre

  • Des bactéries sensibles à l'ampicilline

  • Certaines souches d'Enterobacter et Serratia spp

  • De nombreuses souches de P. aeruginosa

La ticarcilline est moins active contre les entérocoques que la pipéracilline. L'ajout d'un inhibiteur des β-lactamases augmente l'activité contre les micro-organismes producteurs de β-lactamase des espèces S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae, sensibles à la méthicilline, et les bacilles Gram négatifs anaérobies, mais pas contre les bacilles Gram négatifs qui produisent une β-lactamase ampC, et ne peuvent inhiber que partiellement les β-lactamases à spectre étendu produites par certains K. pneumoniae, E. coli, et d'autres entérobactéries. Les pénicillines à large spectre présentent une synergie avec les aminosides et sont habituellement associées à cette classe pour traiter les infections à P. aeruginosa.

Contre-indications

Les pénicillines sont contre-indiquées chez les patients chez qui elles ont provoqué de graves réactions allergiques.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Les pénicillines sont classées dans la catégorie de risque de grossesse B (études animales ne montrant pas de risque et preuves humaines incomplètes ou études animales montrant des risques mais pas les essais cliniques).

Les pénicillines passent dans le lait maternel en petites quantités. Leur prise est habituellement considérée comme compatible avec l'allaitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables comprennent

  • Réactions d'hypersensibilité, dont des éruptions (les plus fréquentes)

D'autres effets indésirables se produisent plus rarement.

Hypersensibilité

la plupart des effets indésirables sont des réactions d’hypersensibilité:

  • Réactions immédiates: l'anaphylaxie (qui peut entraîner la mort en quelques minutes), l'urticaire et l'œdème de Quincke, se produisent (dans 1 à 5/10 000 injections) et entraînent le décès (dans près de 0,3/10 000 injections)

  • Réactions retardées (jusqu'à 8% des patients): la maladie sérique, des éruptions cutanées (p. ex., maculaires, papulaires, morbilliformes), et la dermatite exfoliative (qui apparaît généralement après 7 à 10 j de traitement)

La plupart des patients qui signalent une réaction allergique à la pénicilline ne réagissent pas à une exposition ultérieure à la pénicilline. Bien que faible, le risque de réaction allergique est près de 10 fois plus élevé chez les patients qui ont un antécédent de réaction allergique. De nombreux patients rapportent des effets indésirables à la pénicilline qui ne sont pas réellement de nature allergique (p. ex., effets indésirables gastro-intestinaux, symptômes non spécifiques). Si les patients ont un vague antécédent d'allergie ou une histoire incohérente d'allergie à la pénicilline et que l'alternative thérapeutique risque d'être inefficace ou peu adaptée, des tests cutanés peuvent être pratiqués ( Hypersensibilité médicamenteuse : Tests cutanés). Une désensibilisation peut être tentée chez les patients qui présentent un test cutané positif en l'absence d'alternative à un médicament de type pénicilline. Cependant, les patients qui ont des antécédents de réactions anaphylactiques à la pénicilline ne doivent pas recevoir à nouveau des β-lactamines (y compris pour des tests cutanés), sauf en de très rares circonstances, si on ne trouve aucun substitut. Dans de tels cas, des précautions et des protocoles de désensibilisation particuliers sont nécessaires ( Hypersensibilité médicamenteuse : Désensibilisation).

Exanthèmes

on observe des exanthèmes plus souvent avec l’ampicilline et l’amoxicilline qu’avec les autres pénicillines. Les patients qui présentent une mononucléose infectieuse développent souvent une éruption non allergique, habituellement maculopapuleuse, débutant habituellement entre le 4e et le 7e j du traitement.

Autres effets indésirables

les pénicillines peuvent également provoquer

  • Une toxicité sur le SNC (p. ex., convulsions) si les doses sont élevées, en particulier en cas d'insuffisance rénale

  • Une néphrite

  • Une diarrhée induite par C. difficile (colite pseudo-membraneuse, Diarrhée induite par Clostridium difficile)

  • Une anémie hémolytique à Coombs positif

  • Leucopénie

  • Thrombopénie

La leucopénie semble être le plus souvent due à la nafcilline. Toute pénicilline à très forte dose IV peut perturber la fonction plaquettaire et provoquer des hémorragies, en particulier la ticarcilline qui en est la cause la plus fréquente, notamment chez les insuffisants rénaux.

D'autres effets indésirables comprennent des douleurs au point d'injection IM, une thrombophlébite lorsque plusieurs doses IV sont administrées sur le même site d'injection et des troubles gastro-intestinaux avec les administrations orales. Rarement, une langue noire apparaît, due à une irritation de la surface de la langue et à la kératinisation des couches superficielles, habituellement quand des formulations orales sont utilisées.

La ticarcilline à haute dose peut provoquer une surcharge en Na car la ticarcilline est un sel disodique. La ticarcilline peut également provoquer une alcalose métabolique hypokaliémique parce que la grande quantité d'anion non résorbable présentée aux tubules distaux modifie l'excrétion des ions H+ et secondairement induit une perte de K+.

Dosages

Puisque les pénicillines, à l'exception de la nafcilline, atteignent des taux élevés dans l'urine, les doses doivent être réduites en cas d'insuffisance rénale sévère. Le probénécide inhibe la sécrétion tubulaire rénale de nombreuses pénicillines, augmentant les taux sanguins. Il est parfois administré simultanément pour maintenir des taux sanguins élevés.

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