Macrolides

Les macrolides sont relativement peu absorbés par voie orale. La fidaxomicine est faiblement absorbée et n'est active que localement dans le tractus gastro-intestinal. L'alimentation a les effets suivants sur l'absorption des macrolides:

• Pour la clarithromycine à libération prolongée, augmentation de l'absorption

• Pour les comprimés à libération immédiate ou la suspension de clarithromycine, aucun effet

• Pour les gélules d'azithromycine et d'érythromycine (y compris les formulations de base et stéarate), diminution de l'absorption

• Pour la fidaxomicine, effets minimes

Une fois absorbées, les macrolides se diffusent bien dans les liquides corporels, sauf dans le liquide céphalorachidien, et se concentrent dans les phagocytes. L'excrétion se fait principalement dans la bile.

Les macrolides sont efficaces contre

• Les cocci aérobies et anaérobies à Gram positif, sauf pour la plupart des entérocoques, de nombreuses souches de Staphylococcus aureus (en particulier les souches résistantes à la méthicilline), et certains Streptococcus pneumoniae et S. pyogenes

• Mycoplasma pneumoniae

• Chlamydia trachomatis

• Chlamydophila pneumoniae

• Legionella spp

• Corynebacterium diphtheriae

• Campylobacter spp

• Treponema pallidum

• Cutibacterium acnes (anciennement Propionibacterium acnes)

• Borrelia burgdorferi

Bacteroides fragilis est résistant. La clarithromycine et l'azithromycine sont particulièrement actives contre Haemophilus influenzae et contre Mycobacterium avium complex.

Les macrolides sont considérés comme les médicaments de choix dans les infections à pneumocoques et à streptocoques du groupe A lorsque la pénicilline ne peut être utilisée. Cependant, les pneumocoques à sensibilité réduite à la pénicilline sont souvent résistants aux macrolides, et la résistance aux macrolides de S. pyogenes varie dans le monde. Du fait de leur activité contre les germes pathogènes respiratoires atypiques, ils sont souvent utilisés empiriquement dans le traitement des infections des voies respiratoires inférieures, mais un autre médicament est souvent nécessaire pour couvrir les pneumocoques résistants aux macrolides. Les macrolides ont d'autres utilisations cliniques (voir tableau Certaines utilisations cliniques des macrolides). Les macrolides ne sont pas utilisés dans le traitement de la méningite.

La fidaxomicine a peu ou n'a pas d'activité contre les bactéries à Gram négatif, mais elle est bactéricide contre Clostridioides difficile (anciennement appelé Clostridium difficile).

Les macrolides sont contre-indiqués chez les patients qui y sont allergiques.

L'administration concomitante de macrolides avec l'astémizole, le cisapride, le pimozide, ou la terfénadine est contre-indiquée en raison de troubles du rythme cardiaques potentiellement mortelles (p. ex., prolongation de l'intervalle QT, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) qui peuvent se produire lorsque la clarithromycine ou l'érythromycine sont administrées avec ces médicaments. Cet effet est très probablement dû à l'inhibition du métabolisme de ces médicaments par l'érythromycine et la clarithromycine.

Les études sur la reproduction animale effectuées avec l'érythromycine ou l'azithromycine n'ont pas démontré de risque pour le fœtus. Un taux plus élevé d'anomalies cardiovasculaires a été observé après une exposition à l'érythromycine en début de grossesse par rapport à une exposition à la pénicilline; cependant, dans d'autres études, cette augmentation du risque n'a pas été observée. L'érythromycine est considérée comme plus sûre que l'azithromycine parce que l'utilisation clinique est beaucoup plus vaste.

Les études sur la reproduction animale effectuées avec la clarithromycine démontrent certains risques. La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique.

L'érythromycine est considérée comme compatible avec l'allaitement. La sécurité des autres macrolides au cours de l'allaitement est inconnue.

Les craintes principales avec les macrolides comprennent

• Les troubles gastro-intestinaux (principalement avec l'érythromycine)

• Un allongement de l'intervalle QT

• L'inhibition du métabolisme hépatique, menant à des interactions médicamenteuses nombreuses

L'érythromycine entraîne couramment des troubles gastro-intestinaux, dose-dépendants, comprenant des nausées, des vomissements, des crampes abdominales et des diarrhées; ces troubles sont moins fréquents avec la clarithromycine et l'azithromycine. La prise du médicament avec des aliments permet de diminuer les troubles gastro-intestinaux. L'érythromycine peut déclencher des acouphènes dose-dépendants, des états vertigineux et une surdité réversible. Un ictère cholestatique se produit le plus souvent avec l'estolate d'érythromycine. L'ictère apparaît habituellement après 10 jours d'administration, principalement chez l'adulte, mais peut survenir plus tôt si le produit a déjà été pris antérieurement. L'érythromycine n'est pas administrée en IM parce qu'elle provoque une douleur intense; en IV, elle peut provoquer une phlébite ou des douleurs. Les réactions d'hypersensibilité sont rares.

L'érythromycine entraîne un allongement du segment QT et prédispose à une tachyarythmie ventriculaire, en particulier chez la femme et chez les patients qui ont des antécédents connus d'allongement du segment QT ou de troubles hydro-électrolytiques ou en cas de prise d'un autre médicament qui entraîne un allongement du segment QT.

La clarithromycine et l'azithromycine peuvent également provoquer un allongement de l'intervalle QT, mais sont moins susceptibles de provoquer des troubles du rythme.

Concernant l'azithromycine, aucun ajustement posologique n'est requis dans l'insuffisance rénale.

L'érythromycine et, dans une certaine mesure, la clarithromycine interagissent avec de nombreux médicaments parce qu'ils inhibent le métabolisme hépatique via le cytochrome P-450 (CYP450). L'azithromycine est la moins susceptible d'entraîner des interactions pharmacologiques.

Des interactions peuvent être observées lorsque l'érythromycine ou la clarithromycine sont prises avec les produits suivants:

• Warfarine: augmentation supplémentaire du temps prothrombine/rapport international normalisé (PT/INR)

• Lovastatine et simvastatine: rhabdomyolyse

• Midazolam et triazolam: somnolence

• Théophylline: nausées, vomissements et convulsions

• Tacrolimus, cyclosporine et alcaloïdes d'ergot de seigle: taux sériques élevés de ces médicaments