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Fièvre d'origine inconnue

Par Allan R. Tunkel, MD, PhD, Brown University;

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Une fièvre d'origine inconnue est définie par une température corporelle rectale 38,3° C qui ne s'associe à aucune maladie transitoire et autolimitée, maladie rapidement fatale ou troubles, avec des symptômes indiscutables de localisation ou, avec des anomalies observées sur des examens simples comme la rx thorax, un ECBU ou des hémocultures.

Les fièvres d'origine inconnue sont actuellement classées en 4 catégories distinctes:

  • Fièvre d'origine inconnue classique: fièvre évoluant depuis > 3 semaines sans étiologie identifiée après 3 j d'hospitalisation ou ≥ 3 consultations

  • Fièvre d'origine inconnue liée aux soins: fièvre observée chez un patient hospitalisé recevant des soins intensifs et n'ayant aucune infection présente ou en phase d'incubation au moment de l'admission si le diagnostic reste incertain après♦ 3 j d'évaluation appropriée

  • La fièvre d'origine inconnue par immunodéficience: fièvre chez les patients présentant un déficit immunitaire si le diagnostic demeure incertain après 3 j d'évaluation appropriés, y compris des cultures négatives après 48 h

  • Fièvre d'origine inconnue associée au VIH: une fièvre depuis > 4 semaines en ambulatoire ou durant > 3 j chez un patient hospitalisé présentant une infection confirmée par le VIH si le diagnostic reste incertain après un bilan approprié

Étiologie

Les causes de fièvre d'origine inconnue sont habituellement classées en 4 catégories (v. Causes de fièvre d'origine inconnue):

  • Infectieuses (25 à 50%)

  • Troubles du tissu conjonctif (10 à 20%)

  • Néoplasmes (5 à 35%)

  • Divers (15 à 25%)

Les infections sont la cause la plus fréquente des fièvres d'origine inconnue. Chez les patients infectés par le VIH, des infections opportunistes (p. ex., tuberculose; infection par des mycobactéries atypiques, les champignons disséminés, le cytomégalovirus) doivent être recherchées.

Les troubles du tissu conjonctif, principalement le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, l'artérite à cellules géantes, les vascularites (maladie de Still de l'adulte).

Les néoplasiques les plus fréquentes sont les lymphomes, les leucémies, le carcinome rénal, le carcinome hépatocellulaire et les cancers métastasés. Cependant, l'incidence des néoplasies responsables de la fièvre d'origine inconnue a diminué, probablement parce que l'échographie et la TDM les détecte et sont largement utilisées au cours du bilan initial.

Les autres causes importantes comprennent les médicaments, la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, la sarcoïdose, une maladie intestinale inflammatoire et la fièvre factice.

La cause de la fièvre d’origine inconnue reste inconnue chez près de 10% des adultes.

Causes de fièvre d'origine inconnue

Cause

Signes évocateurs

Procédure diagnostique*

Infectieuses

Abcès (abdominaux, pelviens, dentaires)

Douleur abdominale ou pelvienne, habituellement douleur

Parfois, antécédents de chirurgie, traumatisme, diverticulose, péritonite ou manœuvres gynécologiques

TDM ou IRM

Maladie des griffes du chat

Antécédents de griffure ou de léchage par un chat

Adénopathie régionale, syndrome oculoglandulaire de Parinaud, céphalées

Cultures (parfois de lymphe obtenue par aspiration de ganglion), examens sérologiques, PCR

Infection à CMV

Antécédents de transfusion sanguine provenant d'un donneur CMV-positif

Syndrome qui ressemble à une mononucléose (asthénie, hépatite modérée, splénomégalie, adénopathies), choriorétinite

Titre d'IgM anti-CMV

Éventuellement tests PCR

Infection par l'EBV

Amygdalopharyngite, adénopathies, douleur de l'hypochondre droit, splénomégalie, asthénie

Habituellement observés chez les adolescents et jeunes adultes

Chez les patients âgés, les signes typiques peuvent être absents

Tests sérologiques

Infection par le VIH

Antécédents de comportements à risque (p. ex., pratiques sexuelles non protégées, échange d'aiguilles souillées)

Perte de poids, sueurs nocturnes, asthénie, adénopathies, infections opportunistes

Dépistage des Ac du VIH (c.-à-d., ELISA, Western blot)

Parfois, des tests pour l'ARN du VIH (pour l'infection aiguë par le VIH)

Endocardite infectieuse

Souvent antécédent de facteurs de risque (p. ex., cardiopathie structurelle, valvules cardiaques prothétiques, parodontite, cathéter IV, prise de drogues par voie IV)

Habituellement, un souffle cardiaque, parfois des manifestations extracardiaques (p. ex., pétéchies, taches de Roth, nodules d'Osler, lésions de Janeway, douleurs ou épanchement articulaires, splénomégalie)

Hémocultures sérielles, échocardiographie

Maladie de Lyme

Voyage ou résidence dans une région où la maladie est endémique

Érythème migrant, céphalées, asthénie, paralysie faciale a frigore (ou de Bell), méningite, radiculopathie, bloc auriculoventriculaire cardiaque, douleur et tuméfaction articulaire

Tests sérologiques

Ostéomyélite

Douleur localisée, tuméfaction, érythème

rx

Parfois IRM (examen le plus précis), scintigraphie à l'indium-111, scintigraphie osseuse

Sinusite

Congestion, céphalées, douleur faciale

TDM des sinus

Tuberculose (pulmonaire et disséminée)

Antécédent d'exposition à haut risque

Toux, perte de poids, asthénie

Prise d'immunodépresseurs

Antécédent d'infection VIH

Rx thorax, intradermo-réaction à la tuberculine, test de libération de l'interféron gamma

Analyse des crachats à la recherche de bacilles acido-résistants, test d'amplification des acides nucléiques, culture des liquides (p. ex., aspirats gastriques, expectoration, LCR)

Infections rares (p. ex., brucellose, paludisme, fièvre Q, toxoplasmose, trichinose, fièvre typhoïde)

Antécédents de voyages en régions d'endémies

Exposition ou ingestion de certains produits animaux

Tests sérologiques pour des causes spécifiques

Frottis de sang périphérique pour le paludisme

Tissu conjonctif

Maladie de Still de l'adulte

Exanthème fugace rose saumon, arthralgies, arthrites, myalgies, adénopathies cervicales, pharyngite, toux, douleur thoracique

AAN, facteur rhumatoïde, ferritinémie, rx des articulations atteintes

Artérite à cellules géantes (temporale)

Céphalée unilatérale, troubles visuels

Souvent les symptômes de la pseudo-polyarthrite rhizomélique, parfois claudication de la mâchoire

Sensibilité de l'artère temporale quand est elle est palpée

VS, biopsie de l'artère temporale

Péri-artérite noueuse

Fièvre, perte de poids, myalgies, arthralgies, purpura, hématurie, douleurs abdominales, douleurs testiculaires, angor, livédo, HTA d'apparition récente

Biopsie ou angiographie des tissus atteints

Pseudo-polyarthrite rhizomélique

Antécédents de raideur matinale des épaules, hanches et du cou

Malaise, fatigue, anorexie

Parfois, synovite, bursite, œdème prenant le godet au niveau des extrémités

Créatinine kinase, AAN, facteur rhumatoïde, VS

Éventuellement IRM des membres

Arthrites réactionnelles

Parfois, antécédent d'infection à Chlamydia, Salmonella, Yersinia, Campylobacter, ou Shigella

Atteintes oligoarticulaires asymétriques, urétrite, conjonctivite, ulcérations génitales

AAN, facteur rhumatoïde, test sérologique de recherche de pathogènes bactériens

Polyarthrite rhumatoïde

Polyarthrite symétrique périphérique, raideur matinale prolongée, nodules cutanés rhumatoïdes au niveau des sites de pression (face d'extension des cubitus, sacrum, occiput, tendon d'Achille)

AAN, facteur rhumatoïde, Ac anti-peptides citrullinés (anti-CCP), rx (pour identifier des érosions osseuses)

lupus érythémateux disséminé

Asthénie, arthralgie, douleur thoracique pleurale, exanthème maculeux, articulations tuméfiées et douloureuses, œdèmes périphériques modérés, syndrome de Raynaud, sérosite, néphrite, alopécie

Critères cliniques, AAN, Ac anti-ADN double brin

Néoplasiques

Cancer du côlon

Douleurs abdominales, modification du transit intestinal, diarrhée sanglante, asthénie, nausées, vomissements, perte de poids, fatigabilité

Coloscopie, biopsie

Hépatome

Antécédents d'hépatopathie chronique, de douleurs abdominales, perte de poids, satiété précoce, masse palpable de l'hypochondre droit

Échographie et TDM abdominale, biopsie hépatique

Leucémie

Parfois, antécédents d'affection myélodysplasique

Asthénie, perte de poids, hémorragie, pâleur, pétéchies, ecchymoses, anorexie, splénomégalie, douleurs osseuses

NFS, examen de la moelle osseuse

Lymphome

Adénopathie indolore, perte de poids, malaise, sueurs nocturnes, splénomégalie, hépatomégalie

Biopsie de ganglion lymphatique

Cancer métastatique

Symptômes dépendant du siège de la métastase (p. ex., toux et essoufflement en cas de métastases pulmonaires, céphalées et vertiges en cas de métastases cérébrales)

Souvent asymptomatiques, découvertes au cours d'un contrôle médical de routine

Biopsie des masses ou adénopathies suspectes, imageries guidées par la clinique

Troubles myéloprolifératifs

Fréquemment asymptomatiques, anomalies incidemment détectées à l'occasion d'une NFS

Examens complémentaires basés sur la maladie suspectée

Carcinome du rein

Perte de poids, sueurs nocturnes, douleurs de l'hypochondre, hématurie, masse palpable de l'hypochondre, HTA

Calcémie (pour une hypercalcémie), analyse d'urines, TDM des reins

Divers

Cirrhose alcoolique

Antécédents d'alcoolisme chronique

Parfois, ascite, ictère, hépatomégalie plus ou moins importante, gynécomastie, maladie de Dupuytren, atrophie testiculaire

TQ/TCA, phosphatases alcalines, transaminases, albumine, bilirubine

Parfois, échographie et TDM abdominale

Thrombose veineuse profonde

Douleur, tuméfaction, parfois une rougeur de jambe

Échographie

Parfois dosage des D-dimères

Fièvre médicamenteuse

Fièvre qui coincide avec l'administration d'un médicament (habituellement dans les 7–10 j)

Parfois, une éruption

Arrêt du médicament

Fièvre factice

Présentation dramatique, atypique, détails vagues et incohérents, bonne connaissance des signes cliniques livresques, état compulsif ou hypomaniaque (pseudologia fantastica)

Diagnostic d'exclusion

Maladie intestinale inflammatoire

Douleur abdominale, diarrhée (parfois sanglante), perte de poids, sang dans les selles positif (gaïac positif)

Parfois, fistules, péri-anales et ulcérations buccales, arthralgies

Endoscopie œsogastroduodénale et de tout le tube digestif ou entéro-TDM (maladie de Crohn)

Coloscopie (rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn)

*Les patients qui présentent une fièvre d'origine inconnue peuvent ne pas avoir de signes typiques, mais de tels signes doivent être recherchés.

AAN = Ac antinucléaires; ANCA = Ac anticytoplasme de neutrophiles (antineutrophil cytoplasmic antibody); CMV = cytomégalovirus; EBV = virus Epstein-Barr; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; RF = rheumatoid factor (facteur rhumatoïde).

Bilan

Dans les cas difficiles, comme une fièvre d'origine inconnue, supposer que toutes les informations ont été recueillies avec précision par les médecins précédents est généralement une erreur. Les médecins doivent être informés de ce que les patients ont auparavant rapporté (pour analyser les divergences) mais ne doivent pas simplement recopier les détails de l'anamnèse précédente (p. ex., antécédents familiaux, antécédents sociaux). Des erreurs initiales par omission sont perpétuées par l'intermédiaire de nombreux cliniciens sur plusieurs jours d'hospitalisation, ce qui induit la pratique de beaucoup d'examens inutiles. Même lorsque le bilan initial a été correctement réalisé, il apparaît nécessaire de réinterroger les patients qui souvent se souviennent ainsi de nouveaux détails.

Inversement, les médecins ne doivent pas ignorer les résultats d'examens complémentaires déjà réalisés et ne doivent pas répéter ces examens en imaginant qu'ils seront différents (p. ex., parce que l'état du patient a changé, parce qu'une maladie se développe lentement).

Anamnèse

L'interrogatoire sur les antécédents a pour objectif de rechercher des signes cliniques focaux et des détails (p. ex., voyages, profession, antécédents familiaux, exposition des vecteurs, antécédents alimentaires) qui orientent vers une étiologie.

L'anamnèse de la maladie actuelle doit rechercher à caractériser la durée et l'aspect (p. ex., intermittente, constante) de la fièvre. L'évolution de la fièvre n'a habituellement peu ou aucune signification dans l'orientation du diagnostic des fièvres d'origine inconnue, bien qu'une fièvre survenant 1 j/2 (tierce) ou 1 j/3 (quarte) peut évoquer un paludisme en cas de facteurs de risque. Des douleurs focales indiquent souvent la localisation (bien que pas la cause) de l'affection responsable. Les médecins doivent rechercher de façon générale, puis de façon plus spécifique toute anomalie d'organe.

La revue des systèmes doit rechercher des symptômes non spécifiques, tels qu’une perte de poids, une anorexie, une asthénie, des sueurs nocturnes et des céphalées. De plus, les symptômes associés aux troubles du tissu conjonctif (p. ex., myalgies, arthralgies, éruptions cutanées) et les troubles digestifs (p. ex., diarrhée, stéatorrhée, douleur abdominale) doivent être recherchés.

La recherche des antécédents médicaux doit porter sur les maladies connues pour provoquer de la fièvre, telles que cancers, tuberculose, troubles du tissu conjonctif, cirrhose alcoolique, maladie intestinale inflammatoire, rhumatisme articulaire aigu et hyperthyroïdie. Les médecins doivent noter les troubles ou les facteurs prédisposant à l'infection, tels qu'une immunosuppression (p. ex., due à des troubles tels qu'une infection à VIH, un cancer, un diabète ou un traitement immunosuppresseur), une insuffisance cardiaque, des anomalies des voies urinaires, des antécédents chirurgicaux et l'insertion de dispositifs (p. ex., cathéters IV, pacemakers, prothèses articulaires).

L'anamnèse médicamenteuse doit être effectuée afin de trouver une étiologie spécifique connue pour provoquer de la fièvre.

L’anamnèse sociale doit également rechercher des facteurs de risque tels l’utilisation de drogues IV, des pratiques sexuelles à risque (p. ex., rapports sexuels non protégés, partenaires multiples), un contact avec des sujets infectés (p. ex., qui ont une tuberculose), des voyages et de possibles expositions à des animaux ou à des insectes vecteurs. Les facteurs de risque de cancer, comme le tabagisme, l’alcool et l’exposition professionnelle à des substances chimiques, doivent également être identifiés.

L'anamnèse familiale doit rechercher des causes héréditaires de fièvre (p. ex., fièvre méditerranéenne familiale). Les dossiers médicaux sont relus à la recherche d'examens complémentaires anciens, en particulier ceux qui permettent d'éliminer certains troubles.

Examen clinique

l’état général, en particulier une cachexie, un ictère et une pâleur, est noté.

La peau est soigneusement inspectée à la recherche d'un érythème focal (suggérant un site d'infection) et d'une éruption (p. ex., éruption malaire du lupus érythémateux disséminé); l’inspection doit comprendre le périnée et les pieds, en particulier chez les diabétiques, qui sont sujets à des infections à ce niveau. Il faut également rechercher des signes cutanés en faveur d'une endocardite, dont des nodules érythémateux sous-cutanés douloureux des extrémités des doigts (nodule d'Osler), des macules hémorragiques non douloureuses sur les paumes des mains ou les plantes des pieds (lésions de Janeway), des pétéchies et lésions hémorragiques sous les ongles.

Le corps entier (en particulier au-dessus du rachis, les os, les articulations, l’abdomen et la thyroïde) est palpé à la recherche de zones douloureuses, de tuméfactions ou d’une organomégalie; un toucher rectal et un examen pelvien complètent l’examen clinique. Les dents sont percutées à la recherche d'une sensibilité (évoquant la présence d'abcès). Au cours de l’examen, toute adénopathie régionale ou systémique est observée; p. ex., une adénopathie régionale est caractéristique de la maladie des griffes du chat à l'inverse à des adénopathies diffuses du lymphome.

Le cœur est ausculté à la recherche de souffles (évoquant une endocardite bactérienne) et de frottements (évoquant une péricardite due à une pathologie rhumatologique ou infectieuse).

Parfois, des anomalies cliniques importantes chez les patients qui présentent une fièvre d'origine inconnue sont ou semblent si subtiles que la répétition des examens cliniques peut être nécessaire pour évoquer des causes possibles (p. ex., par la détection de nouvelles adénopathies, d'un souffle cardiaque, d'une éruption cutanée, ou de nodules et de pulsations faibles de l'artère temporale).

Signes d'alarme

Les suivants sont particulièrement préoccupants:

  • Immunodépression

  • Souffle cardiaque

  • Présence de matériel étranger (p. ex., cathéters IV, pacemakers, prothèses articulaires)

  • Voyage récent dans les zones où les maladies sont endémiques

Interprétation des signes

après un interrogatoire et un examen clinique complet, les causes suivantes peuvent être considérées comme évidentes:

  • Localiser des symptômes ou des signes qui n'étaient pas présents, pas détectés ou pas recherchés au cours d'examens cliniques antérieurs. Ces signes sont interprétés et recherchés selon les indications (v. Causes de fièvre d'origine inconnue).

  • En général, l'examen clinique ne détecte que des signes non spécifiques qui peuvent être présents dans de nombreuses fièvres d'origine inconnue, mais il identifie des facteurs de risque qui peuvent orienter les examens complémentaires (p. ex., voyage dans une région endémique, exposition à des vecteurs animaux). Parfois, les facteurs de risque sont moins spécifiques mais peuvent orienter vers une famille de maladies; p. ex., une perte de poids sans anorexie est plus compatible avec une infection qu'avec un cancer, qui habituellement provoque une anorexie. Les principales causes possibles doivent être recherchées de manière plus approfondie.

  • Dans le plus difficile des scénarios, les patients n’ont aucun signe spécifique, aucun facteur de risque, ou des facteurs de risque multiples, rendant une approche diagnostique logique, séquentielle des tests, essentielle. Les examens complémentaires initiaux permettent de restreindre le champ diagnostique et guident la prescription des examens complémentaires suivants.

Examens complémentaires

les résultats des tests précédents, en particulier des cultures, sont consignés. Les cultures pour certains micro-organismes peuvent nécessiter une longue période avant de devenir positifs.

Autant que possible, l'interrogatoire et l'examen clinique guident la prescription de ces examens complémentaires (v. Causes de fièvre d'origine inconnue). Par exemple, les patients âgés vivant en institution et qui présentent des céphalées ne doivent pas subir de recherche d’une infection transmise par les tiques ou de paludisme, mais ces maladies doivent être envisagées chez les sujets jeunes, les voyageurs qui ont séjourné dans une région où la maladie est endémique. Un bilan à la recherche d’une artérite à cellules géantes est nécessaire chez les patients âgés; mais pas chez les patients jeunes.

En plus des tests spécifiques, les examens suivants doivent habituellement être effectués:

  • NFS

  • VS

  • Bilan hépatique

  • Séries d'hémocultures (idéalement avant le traitement antibiotique)

  • Test des Ac anti-VIH, mesure des concentrations d'ARN et PCR

  • Intradermo-réaction à la tuberculine ou test de libération de l'interféron gamma

Même si précédemment réalisés, ces tests peuvent être utiles.

L’ECBU et la rx thorax habituellement déjà effectués, ne sont répétés que si des signes indiquent qu’ils sont nécessaires.

Tout liquide ou matériel provenant d'une zone suspecte d'infection doit être mis en culture (p. ex., pour mettre en évidence les bactéries, mycobactéries, champignons, virus, ou des bactéries nécessitant des cultures particulières). Des examens spécifiques, tels que la PCR et des sérologies (phase aiguë et convalescence), sont utiles principalement lorsque qu'il existe un fort doute reposant sur une suspicion clinique. En aucun cas, ils ne doivent être prescrits de façon empirique.

Les tests sérologiques, tels que le dosage des anticorps antinucléaires (AAN) et du facteur rhumatoïde, sont effectués pour dépister les troubles rhumatologiques.

L'imagerie est guidée par la symptomatologie. Généralement, une imagerie doit être réalisée au niveau des zones douloureuses, p. ex., en cas de douleur lombaire, une IRM de la colonne vertébrale doit être pratiquée (pour rechercher une infection ou une tumeur); en cas de douleur abdominale, une TDM de l’abdomen doit être pratiquée. Cependant, une TDM du thorax et abdominopelvienne est indiquée à la recherche d'adénopathies et d'abcès occultes même en l'absence de symptomatologie localisatrice. Lorsque les hémocultures sont positives, si un souffle cardiaque apparaît ou des signes périphériques évocateurs d'endocardite, une échocardiographie est effectuée.

En général, la TDM est utile pour rechercher des troubles localisés à l'abdomen ou au thorax. L'IRM est plus sensible que la TDM pour la détection de la plupart des causes de fièvre d'origine inconnue atteignant le SNC et doit être effectuée si une atteinte du SNC est évoquée. Un échodoppler veineux peut être utile pour identifier une thrombose veineuse profonde. La scintigraphie, en particulier avec des granulocytes marqués à l'indium-111, permet de localiser de nombreux processus infectieux ou inflammatoires, mais est désormais rarement utilisée, car l'IRM est extrêmement sensible. Mais cette technique n’est plus que rarement effectuée car elle ne contribue que très peu à la réalisation de diagnostics, mais selon certains, elle a un rendement supérieur à la TDM. La PET peut également être utile dans la détection de l’étiologie de la fièvre.

Une biopsie est nécessaire si une anomalie est suspectée au niveau de tissus pouvant être biopsiés (p. ex., le foie, la moelle osseuse, la peau, la plèvre, les ganglions, les intestins ou les muscles). Les prélèvements biopsiques doivent être examinés sur le plan anatomopathologique et mis en culture pour rechercher des bactéries, des champignons, des virus et des mycobactéries ou pour des examens moléculaires (PCR). Une biopsie musculaire ou de peau d'une éruption peut confirmer une vascularite. La biopsie bilatérale de l’artère temporale peut confirmer une artérite à cellules géantes chez les patients âgés ayant une élévation inexpliquée de la VS.

Traitement

Le traitement doit être centré sur le trouble initial. Les antipyrétiques doivent être utilisés judicieusement, considérant la durée de fièvre.

Bases de gériatrie: fièvre d'origine inconnue

Les étiologies des fièvres d’origine inconnue chez les personnes âgées sont habituellement similaires à celles observées dans la population générale, mais un trouble du tissu conjonctif est plus souvent identifié. Les causes les plus fréquentes sont les suivantes

  • Artérite à cellules géantes

  • Leucémies

  • Lymphomes

  • Abcès

  • Tuberculose

Points clés

  • Les principales étiologies de fièvre d'origine inconnue sont définies par une température corporelle 38,0° C par voie rectale évoluant depuis > 3 semaines sans cause identifiée après 3 j d'hospitalisation pour bilan ou 3 consultations ambulatoires.

  • Les causes identifiées peuvent être classées comme infectieuses, rhumatologiques, néoplasiques ou diverses.

  • Le bilan repose sur la synthèse des antécédents et l'examen clinique, avec une attention particulière à la recherche de facteurs de risque et des causes probables selon les circonstances individuelles.

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