Tuberculose (TB)

1. 1. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Consulté le 17/04/2022.

2. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Tuberculosis—Data and Statistics. Consulté le 19/04/2022.

3. 3. Deutsch-Feldman M, Pratt RH, Price SF, et al: Tuberculosis—United States, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 70:409–414, 2021. doi: 10.15585/mmwr.mm7012a1

L'infection nécessite l'inhalation de particules suffisamment petites pour traverser les défenses respiratoires supérieures et se déposer profondément dans le poumon, habituellement dans les espaces aériens sous-pleuraux des lobes inférieurs ou moyens des poumons. Les gouttelettes de plus grande taille ont tendance à se loger dans les voies respiratoires plus proximales et n'induisent habituellement pas d'infection. L'infection débute généralement par un seul noyau de gouttelette qui transporte typiquement peu de microrganismes. Un seul microrganisme pourrait suffire à provoquer une infection chez les sujets sensibles, mais les sujets moins sensibles peuvent exiger une exposition répétée pour développer une infection.

Pour déclencher l'infection, les bacilles de M. tuberculosis doivent être ingérés par les macrophages alvéolaires. Les bacilles qui ne sont pas tués par les macrophages se multiplient à l'intérieur d'eux, tuant finalement le macrophage hôte (à l'aide des lymphocytes CD8); les cellules inflammatoires sont attirées vers le foyer, entraînant une pneumonie focale qui fusionne dans le tubercule caractéristique observé histologiquement.

Dans les premières semaines de l'infection, certains macrophages infectés migrent vers les ganglions lymphatiques régionaux (p. ex., hilaires, médiastinaux), où ils rejoignent la circulation sanguine. Les microrganismes peuvent ensuite diffuer par voie hématogène à toutes les parties du corps, en particulier les parties apicales postérieures des poumons, les épiphyses des os longs, les reins, les corps vertébraux, peuvent survenir. La diffusion hématogène est moins probable chez les patients qui ont une immunité partielle due à une vaccination ou une infection naturelle préalable par M. tuberculosis ou des mycobactéries environnementales.

Une infection tuberculeuse latente se produit après la plupart des infections primaires. Dans environ 95% des cas, après environ 3 semaines de croissance non contrariée, le système immunitaire supprime la réplication des bacilles habituellement avant que les symptômes ne se développent. Les foyers bacillaires dans le poumon ou d'autres sites se résorbent en granulomes cellulaires épithélioïdes, qui peuvent avoir des centres caséeux et nécrotiques. Les bacilles tuberculeux peuvent survivre dans cette substance pendant des années; l'équilibre entre la résistance de l'hôte et la virulence microbienne détermine finalement si l'infection peut guérir sans traitement, rester latente ou devenir active. Les foyers infectieux peuvent laisser des cicatrices fibronodulaires dans l'apex de l'un ou des deux poumons (foyers de Simon qui résultent généralement de l'ensemencement hématogène à partir d'un autre site d'infection) ou de petites zones de consolidation (foyers de Ghon). Un foyer de Ghon avec atteinte des ganglions lymphatiques est un complexe de Ghon qui, en cas de calcification, est appelé complexe de Ranke. Le test cutané tuberculinique et les résultats des tests de libération de l'interféron-gamma (IGRA) deviennent positifs au cours de la période de latence de l'infection. Les sites d'infection latente sont des processus dynamiques et ne sont pas entièrement dormants comme on le pensait auparavant.

Plus rarement, le foyer primitif évolue immédiatement, déclenchant une maladie aiguë avec une pneumonie (parfois cavitaire), un épanchement pleural et une hypertrophie importante du médiastin ou des ganglions hilaires (qui peuvent comprimer les bronches chez l'enfant). Les petits épanchements pleuraux sont surtout lymphocytaires, ils contiennent habituellement peu de microrganismes et se normalisent en quelques semaines. Cette séquence peut être plus fréquente chez les jeunes enfants et les patients immunodéprimés récemment infectés ou réinfectés.

La tuberculose extra-pulmonaire sur n'importe quel site peut parfois se manifester sans éléments en faveur d'atteinte pulmonaire. L'adénopathie tuberculose est la manifestation extra-pulmonaire la plus fréquente; cependant, on redoute surtout la méningite en raison de sa mortalité élevée chez les personnes très jeunes et très âgées.

Les sujets en bonne santé par ailleurs infectés par la tuberculose ont environ 5 à 10% de risque de développer une maladie active au cours de leur vie, bien que le pourcentage varie de manière considérable en fonction de l'âge et d'autres facteurs de risque.

Chez 50 à 80% des personnes qui développent une maladie active, la tuberculose se réactive en moins de 2 ans, mais elle peut également être réactivée des décennies plus tard.

Tous les organes initialement ensemencés peuvent devenir des sites de réactivation, mais la réactivation se produit le plus souvent dans l'apex du poumon, certainement en raison des conditions favorables où la tension en oxygène est plus élevée. Les foyers de Ghon et les ganglions hilaires atteints ont beaucoup moins de chances d'être des sites de la réactivation.

Les pathologies qui réduisent l'immunité cellulaire (qui est essentielle pour la défense contre la tuberculose) facilitent considérablement sa réactivation. Ainsi, les patients co-infectés par le VIH et qui ne reçoivent pas de thérapie anti-rétrovirale appropriée ont un risque annuel d'environ 10% de développer la maladie active.

D'autres facteurs de risque qui facilitent la réactivation, mais dans une moindre mesure que l'infection à VIH, comprennent

• Diabète

• Cancer de la tête et du cou

• Gastrectomie

• Dérivation jéjuno-iléale dans l'obésité

• Maladie rénale chronique dépendant de la dialyse

• Perte de poids significative

• L'utilisation de médicaments qui suppriment le système immunitaire

Les patients chez qui est nécessaire une immunosuppression après transplantation d'organe solide sont les plus à risque, mais d'autres immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes et les inhibiteurs du umor necrosis factor (TNF) entraînent aussi fréquemment une réactivation. Le tabagisme est aussi un facteur de risque.

Chez certains patients, la maladie active se développe plutôt lorsqu'ils sont réinfectés, et non lorsque la maladie latente se réactive. La réinfection est plus susceptible d'être le mécanisme en cause dans les régions où la tuberculose est répandue et où les patients sont exposés à un gros inoculum de bacilles. La réactivation d'une infection latente prédomine dans les zones à faible prévalence. Chez un patient donné, il est difficile de déterminer si une maladie active a été provoquée par une réinfection ou une réactivation.

La tuberculose lèse les tissus par les réactions d'hypersensibilité retardée, en produisant habituellement une nécrose granulomateuse d'aspect histologique caséeux. Les lésions pulmonaires sont caractéristiques mais pas toujours cavitaires, en particulier chez les patients immunodéprimés ayant une diminution de l'hypersensibilité retardée. Un épanchement pleural est moins fréquent que dans la tuberculose primitive progressive mais peut survenir à la suite d'une extension directe ou d'une dissémination hématogène. La rupture d'une lésion tuberculeuse étendue dans l'espace pleural peut entraîner un empyème avec ou sans fistule bronchopleurale et parfois un pneumothorax. Avant l'utilisation de la chimiothérapie, l'empyème tuberculeux compliquait parfois le traitement du pneumothorax déclenché médicalement et entraînait habituellement le décès rapide du patient, comme c'était le cas pour une hémoptysie massive due à l'érosion de l'artère pulmonaire par une cavité qui s'était élargie.

L'évolution de la tuberculose varie considérablement, selon la virulence du microrganisme et l'état des défenses de l'hôte. L'évolution peut être rapide chez les sujets qui appartiennent à des populations isolées (p. ex., les indigènes Américains) qui, contrairement à beaucoup d'Européens et à leurs descendants américains, n'ont pas connu des siècles de pression sélective qui ont permis de développer une immunité innée ou naturelle à la maladie. L'évolution est souvent plus indolente dans les populations américaines et européennes.

Les syndromes de détresse respiratoire aiguë (ARDS [acute respiratory distress syndrome]), qui est due à une hypersensibilité aux antigènes de la tuberculose, se développent rarement après une diffusion hématogène ou une rupture d'une grande cavité avec essaimage dans les poumons.

Chez l'adulte, un infiltrat multinodulaire au-dessus ou sous la clavicule est le plus caractéristiques d'une tuberculose; il évoque une réactivation de la maladie. Il est au mieux visualisé en incidence apicale-lordotique ou par TDM thoracique.

Les infiltrats du poumon moyen et du poumon inférieur ne sont pas spécifiques mais doivent entraîner une suspicion de tuberculose primitive chez le patient (habituellement jeune) dont les symptômes ou les antécédents d'exposition évoquent une infection récente, en particulier en cas d'épanchement pleural.

Les ganglions hilaires calcifiés peuvent être présents; ils peuvent résulter de l'infection tuberculeuse primitive mais peuvent également résulter d'une histoplasmose dans les zones où l'histoplasmose est endémique (p. ex., la vallée de l'Ohio).

Tuberculose (rx thorax)

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Une lésion cavitaire du lobe supérieur droit sur une rx thorax d'un patient atteint de tuberculose.

ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Les examens des crachats sont le pilier du diagnostic de la tuberculose pulmonaire. Un test diagnostique non basé sur les crachats a longtemps été recherché parce que les crachats sont souvent difficiles à recueillir; des tests respiratoires et urinaires sont disponibles et les tests urinaires se sont révélés utiles pour diagnostiquer la tuberculose chez les sujets infectés par le VIH. Si les patients ne peuvent pas produire de crachats spontanément, un aérosol avec une solution salée hypertonique peut être utilisé. Si l'induction n'est pas efficace, des lavages bronchiques, qui sont particulièrement sensibles, peuvent être effectués par bronchoscopie. L'induction des crachats et la bronchoscopie entraînent un risque d'infection pour le personnel médical, ces procédures ne doivent donc être effectuées qu'en dernier recours dans des cas sélectionnés. Des précautions appropriées (p. ex., une chambre à pression négative, respirateurs N-95 ou autres respirateurs adaptés) doivent être utilisées.

La première étape de l'examen de l'expectorat est généralement l'examen microscopique à la recherche de bacilles acido-résistants (AFB). Les bacilles tuberculeux sont Gram positifs mais prennent la coloration de Gram de manière inconstante; le mieux est de préparer les prélèvements avec une coloration de Ziehl-Neelsen ou de Kinyoun pour une microscopie optique conventionnelle ou avec une coloration par fluorochrome pour une microscopie à fluorescence plus sensible. La microscopie des frottis permet de détecter environ 10 000 bacilles/mL de crachats, devenant insensible lorsqu'un moins grand nombre de bacilles est présent comme cela se produit en cas de réactivation précoce ou chez les patients présentant une co-infection par le VIH.

Bien que la détection des bacilles acido-résistants dans un frottis d'expectoration représente une preuve présomptive forte de tuberculose en présence de facteurs de risque de tuberculose; dans d'autres contextes environnementaux, les mycobactéries environnementales sont plus probables, le diagnostic de certitude nécessitant une culture mycobactérienne positive ou un test d'amplification des acides nucléiques positif.

La culture est également nécessaire pour isoler les bactéries pour un antibiogramme conventionnels et un génotypage. Cependant, l'antibiogramme moléculaire remplace de plus en plus les méthodes de culture. La culture peut détecter même des quantités aussi faibles que 10 bacilles/mL de crachats et peut utiliser des milieux solides ou liquides. Cependant, la confirmation finale des résultats de culture peut prendre jusqu'à 3 mois. Les milieux liquides sont plus sensibles et plus rapides que les milieux solides, avec des résultats disponibles en 2 à 3 semaines. Des tests antigéniques rapides pour détecter l'antigène MPB64 peuvent confirmer que les microrganismes qui poussent sur une culture mycobactérienne sont M. tuberculosis.

Deux types de tests d'amplification des acides nucléiques sont disponibles pour le diagnostic de la tuberculose:

• Xpert MTB/RIF

• Line probe assay

L'Xpert MTB/RIF est un test automatisé d'amplification rapide des acides nucléiques qui peut identifier l'ADN de M. tuberculosis dans un prélèvement d'expectoration et détecter la résistance à la rifampicine (rifampicine) en seulement 2 heures. Le test d'amplification des acides nucléiques Xpert MTB/RIF est plus sensible que la microscopie des frottis et à peu près aussi sensible que la culture pour le diagnostic de la tuberculose. Les nouvelles versions de Xpert MTB/RIF ultra (Xpert ultra) peuvent détecter des mutations de résistance aux deux médicaments de première intention et à beaucoup de médicaments de seconde ligne.

Le Line probe assay peut identifier la présence de M. tuberculosis et la résistance à la rifampicine et à l'isoniazide. Cependant, la sensibilité est inférieure à celle du Xpert MTB/RIF. Ce test n'est généralement effectué que sur des prélèvements à frottis positif. Des sondes pour plusieurs médicaments de seconde intention sont disponibles.

Il existe divers algorithmes diagnostique qui diffèrent selon les tests disponibles.

Si un test Xpert ou Xpert Ultra MTB/RIF sur un prélèvement d'expectoration est positif, le diagnostic de tuberculose pulmonaire est considéré comme confirmé. Dans de tels cas, le traitement peut être débuté en fonction des profils locaux de sensibilité aux médicaments.

Si les résultats des tests d'amplification des acides nucléiques et de recherche de bacilles acido-résistants (ou bacilles acido-alcoolo-résistants [BAAR]) sont négatifs ou si les résultats des frottis de BAAR sont positifs et les résultats de tests d'amplification des acides nucléiques sont négatifs, l'évaluation clinique permet de déterminer s'il faut commencer un traitement antituberculeux en attendant les résultats de la culture.

Un antibiogramme doit être effectué sur les isolats initiaux de tous les patients afin d'identifier un protocole efficace de traitement anti-tuberculeux. Ces tests doivent être répétés si les patients continuent à émettre des crachats positifs en culture après 3 mois de traitement ou si les cultures deviennent positives après une période de cultures négatives. La tuberculose peut être causée par plus d'une souche, chacune présentant des profils de résistance différents, en particulier dans les situations de forte transmission.

Les résultats des tests de sensibilité (antibiogrammes) peuvent prendre jusqu'à 8 semaines si des méthodes bactériologiques conventionnelles sont utilisées, mais comme indiqué ci-dessus, plusieurs tests moléculaires de sensibilité peuvent rapidement (en quelques heures) détecter une résistance à la rifampicine et à d'autres médicaments de première et de deuxième ligne.

Les biopsies transbronchiques peuvent être effectuées sur les lésions infiltrantes et des prélèvements mis en culture et examinés histologiquement et par test moléculaire.

Les tubages gastriques, qui sont positifs dans un petit nombre de prélèvements ne sont plus couramment utilisés sauf chez le jeune enfant, qui ne parvient habituellement pas à produire un bon prélèvement d'expectoration. Cependant, l'induction des expectorations est utilisée chez le jeune enfant qui est en mesure de coopérer.

Idéalement, les biopsies d'autres tissus doivent être cultivées fraîches. La culture de prélèvements frais reste la référence dans la détection de M. tuberculosis dans les tissus parce que la fixation peut inhiber la PCR et parce que la PCR ne permet pas de distinguer les microrganismes viables des microrganismes morts. Cependant, les tests d'amplification des acides nucléiques peuvent être utilisés sir les tissus fixés lorsque cela est nécessaire (p. ex., dans le cas d'une biopsie de ganglion lymphatique si l'examen histologique détecte de façon inattendue des modifications granulomateuses). Cette utilisation des tests d'amplification des acides nucléiques n'a pas été validée mais peut être extrêmement utile, bien que des valeurs prédictives positives et négatives n'aient pas été établies.

Les dispositifs d'injections multiples (le test Tine) ne sont plus recommandés.

Le test cutané à la tuberculine (méthode intradermique de Mantoux) est habituellement effectué en utilisant un dérivé protéique purifié. Le test cutané à la tuberculine mesure la réponse immunologique à M. tuberculosis et doit donc être positif dans les infections latentes et actives, on ne peut donc pas faire la distinction entre les deux.

La posologie standard aux États-Unis de 5 unités de tuberculine dans 0,1 mL de solution est injectée à la face antérieure (palmaire) de l'avant-bras. Il est essentiel d'effectuer l'injection en intradermique et non pas en sous-cutané. Une bulle ou une papule bien nette à l'injection indique une injection correctement effectuée. Le diamètre de l'induration (non de l'érythème) transversale à l'axe longitudinal du bras est mesuré de 48 à 72 heures après l'injection. L'utilisation d'un stylo pour délimiter les limites de l'induration sur la peau peut permettre de produire des mesures plus précises, mais la lecture des tests cutanés est intrinsèquement variable et sujette à un certain nombre d'erreurs, y compris la préférence des chiffres terminaux, c'est-à-dire, une tendance à favoriser l'enregistrement de résultats 5, 10, 15 et 20 mm. Dans les études en recherche, les mesures effectuées avec un pied à coulisse ou une règle où les numéros de mesure n'étaient pas immédiatement visibles par le lecteur ont produit des lectures moins biaisées.

Compte tenu de la difficulté de démarcation et de mesure précise de l'induration, il est déconseillé d'attacher une importance clinique à des différences mineures. Par exemple, une lecture de 9 mm ne doit probablement pas être interprétée comme différente d'une lecture de 11 mm (c'est-à-dire, traiter la lecture de 11 mm comme une infection latente tout en rejetant la lecture de 9 mm comme non infectée). Parmi les contacts familiaux, et dans d'autres contextes où la transmission récente est considérée comme certaine, les résultats du test cutané à la tuberculine sont en moyenne d'environ 17 mm d'induration. Cliniquement, il est utile de se rappeler que les sujets récemment infectés sont les plus à risque de réactivation et que, s'ils sont immunocompétents, ils ont habituellement une réponse immunitaire vigoureuse, qui se manifeste par un résultat au test cutané à la tuberculine ou au test de libération de l'interféron gamma important (IGRA) élevé.

Les réponses au test cutané à la tuberculine ont tendance à diminuer avec le temps, pendant une période souvent plus longue que celle de la présence de microrganismes M. tuberculosis capables de réactivation. Bien que la réactivation tardive soit bien documentée, la plupart des réactivations de l'infection latente se produisent entre un an et 18 mois après l'infection initiale. Le traitement de la tuberculose latente plusieurs années après la survenue probable de l'infection peut être recommandé lorsqu'une immunosuppression est envisagée, mais une infection résiduelle susceptible de se réactiver peut ne plus être présente. La réversion des tests cutanés qui se produit en l'absence de traitement ou l'anergie (pas de réaction à un test cutané) est souvent manquée parce que les tests de suivi ne sont pas effectués. La guérison spontanée est la raison probable. Dans les situations de forte transmission, la maladie résulte souvent d'une infection récente plutôt qu'à distance, bien que les deux cas puissent survenir.

L'administration répétée du test cutané à la tuberculine peut amener le système immunitaire à réactiver une hypersensibilité antérieure qui a diminué au fil du temps, dite de rappel. Non reconnue, ce rappel peut entraîner un traitement inutile des contacts, p. ex., dans le contexte d'une enquête sur une épidémie. Pour éviter une mauvaise interprétation du rappel comme une infection récente dans les environnements où des tests en série sont indiqués, un test de base en deux étapes est recommandé. L'idée est de tester à nouveau les sujets qui ont un résultat du test cutané à la tuberculine négatif dans un délai de 1 à 4 semaines pour vérifier l'existence d'un rappel d'hypersensibilité précédente. Sinon, ce résultat est un vrai négatif. Cependant, un résultat positif du test cutané à la tuberculine renouvelé 1 à 4 semaines après le premier test est supposé indiquer une infection latente préexistante et les patients seront traités ou non selon des critères cliniques. Le rappel n'est pas un problème dans le cas des tests IGRA répétés car aucun antigène n'est injecté.

Les seuils recommandés de réaction positive du test cutané à la tuberculine dépendent du contexte clinique:

• 5 mm: les patients présentant un risque élevé de développer une tuberculose active s'ils ont été infectés, comme ceux qui ont une rx thorax mettant en évidence une tuberculose antérieure, ou ceux qui sont immunodéprimés par l'infection par le VIH ou des médicaments (p. ex., inhibiteurs du TNF-alpha, utilisation de corticostéroïdes équivalents à la prednisone 15 mg/jour pendant > 1 mois), ou qui sont des contacts proches de patients atteints de tuberculose infectieuse

• 10 mm: les patients qui présentent certains facteurs de risque, tels que les utilisateurs de drogues injectables, les immigrants récents originaires de zones à haute prévalence, les résidents de sites à haut risque (p. ex., les prisons, les refuges pour sans-abri), les patients qui présentent certains troubles (p. ex., la silicose, l'insuffisance rénale, le diabète, le cancer de la tête ou du cou), et ceux qui ont eu une gastrectomie ou une dérivation jéjuno-iléale

• 15 mm: les patients qui ne présentent aucun facteur de risque (qui habituellement ne doivent pas être testés)

Des résultats de tests cutanés faux-négatifs peuvent survenir, le plus souvent chez les patients fébriles, âgés, infectés par le VIH (en particulier si la numération des CD4 est < 200 cellules/mcL [0,2 x 10⁹/L]), immunodéprimés en raison d'un trouble ou de l'utilisation de certains médicaments (p. ex., corticostéroïdes, certains immunomodulateurs biologiques, certains médicaments anticancéreux), ou très malades. Beaucoup de ces sujets ne montrent aucune réaction à un test cutané (anergie). L'anergie se produit du fait d'anticorps inhibiteurs ou parce que beaucoup de lymphocytes T ont été mobilisés par le site de la maladie, qu'il en reste trop peu pour entraîner une réaction intradermique importante.

Des faux positifs du test cutané à la tuberculine peuvent se produire en cas d'infections mycobactériennes non tuberculeuses ou de vaccination par le BCG (bacille Calmette-Guérin). Cependant, l'effet de la vaccination par le BCG sur le test tuberculinique cutané diminue habituellement après plusieurs années; après ce délai, un test positif peut être dû à une infection tuberculeuse. L'infection après vaccination par le BCG se produit dans des environnements à forte transmission. Les personnes arrivant aux États-Unis en provenance de zones à forte prévalence citent souvent le BCG comme cause de leur test cutané à la tuberculine positif, plutôt que d'être stigmatisées par un diagnostic de tuberculose, et refusent le traitement de l'infection latente, même s'il est clairement indiqué. Les autorités suggèrent que le statut vaccinal du BCG doit être ignoré et que l'infection doit être supposée, mais cela conduit à un surdiagnostic d'infection tuberculeuse latente, à des préoccupations et à un traitement inutiles et à des effets indésirables potentiels des médicaments. L'utilisation d'IGRA pour diagnostiquer l'infection tuberculeuse, bien que non exempte de problèmes d'interprétation, a largement résolu la controverse BCG/infection tuberculeuse latente.

Deux IGRA commerciaux avec différentes plates-formes de test existent, mais de nombreuses études comparatives révèlent des performances très similaires. Le choix de l'IGRA est souvent dicté par la disponibilité dans un contexte clinique donné.

L'IGRA (Interferon-gamma Release Assays, test de libération de l'interféron) est un test sanguin récent basé sur la production d'interféron-gamma par les lymphocytes exposés in vitro à des antigènes spécifiques de la tuberculose. Bien que les résultats des tests de libération de l'interféron-gamma (IGRA) ne soient pas toujours concordants avec le test cutané à la tuberculine, ces tests semblent être aussi sensibles et plus précis que le test cutané à la tuberculine dans les enquêtes de contact. Contrairement au test cutané à la tuberculine, une vaccination antérieure par le BCG ne provoque pas de faux positif à l'IGRA, mais la répétition du test cutané à la tuberculine lui-même peut entraîner des résultats positifs de bas niveau à l'IGRA. Comme pour le test cutané à la tuberculine, les IGRA ne permettent pas de distinguer la tuberculose active de la tuberculose latente et bien qu'une hypersensibilité lymphocytaire existe dans les deux cas, la stimulation lymphocytaire in vitro par des antigènes de la tuberculose étant brève, les IGRA sont plus susceptibles de refléter une infection tuberculeuse récente (lymphocytes circulants sensibilisés) plutôt qu'ancienne (lymphocytes mémoire sensibilisés). Par conséquent, les IGRA sont considérés comme mieux corrélés avec un risque de réactivation par rapport au test cutané à la tuberculine.

Dans les zones à faible charge de tuberculose où des ressources plus importantes sont disponibles contre l'infection latente, les IGRA ont largement remplacé le test cutané à la tuberculine parce qu'ils ont moins de variabilité liée à l'opérateur, qu'il n'y a pas d'interférence avec le BCG, qu'il n'y a pas d'effet rappel et les sujets n'ont pas à revenir pour une lecture. Cependant, dans les zones à faible incidence de tuberculose comme les États-Unis, de moins en moins de personnes sont à risque suffisant pour justifier même un test de dépistage unique ou encore moins sérié de la tuberculose.

L'utilisation de l'IGRA (Interferon-Gamma Release Assays, test de libération de l'interféron) est limitée dans les milieux à faibles ressources en raison de son coût relativement élevé. Cependant, l'OMS met l'accent sur le traitement de l'infection latente en cas de forte charge tuberculeuse en tant que composante nécessaire de l'élimination de la tuberculose dans le monde. En raison de l'interférence du BCG avec le test cutané à la tuberculine, les IGRA sont clairement plus spécifiques de la tuberculose latente.

Les principales indications d'une hospitalisation pour tuberculose active sont les suivantes

• Grave maladie concomitante

• Indication de procédures de diagnostic

• Problèmes sociaux (p. ex., sans domicile fixe)

• Nécessité d'un isolement respiratoire, p. ex., pour la personne vivant dans un endroit très peuplé où il risquerait de rencontrer fréquemment des personnes qui n'ont pas encore été exposées (important principalement si un traitement efficace ne peut être assuré)

Les conséquences de la tuberculose résistante aux médicaments étant très importantes, l'hospitalisation avec isolement respiratoire pour le début du traitement est justifiée au moins jusqu'à ce qu'une réponse clinique au traitement soit certaine. Idéalement, tous les patients hospitalisés doivent être dans une chambre à pression négative avec 6 à 12 renouvellements d'air/heure. Le personnel sanitaire pénétrant dans la chambre doit porter un respirateur adapté de manière adéquate (et non un masque chirurgical) répondant aux recommandations du National Institute for Occupational Safety and Health certification (N-95 ou plus). Les conséquences de l'infection d'autres patients vulnérables hospitalisés étant élevées, même si les patients qui bénéficient d'un traitement efficace deviennent non contagieux avant que les frottis d'expectoration ne deviennent négatifs, la sortie d'isolement respiratoire nécessite habituellement 3 frottis d'expectoration négatifs sur 2 jours, dont au moins un prélèvement matinal négatif. Deux tests d'amplification des acides nucléiques négatifs sur des expectorations peuvent être acceptés pour exclure la tuberculose à des fins d'isolement chez les patients en cours d'évaluation en fonction de la symptomatologie, mais ne peuvent pas être utilisés en cas de tuberculose connue parce que l'ADN de M. tuberculosis peut être détecté par les tests d'amplification des acides nucléiques longtemps après que le traitement ait rendu le patient non infectieux. Cependant, le retour des patients directement à la maison hors des chambres d'isolement quel que soit le statut des frottis d'expectoration est souvent logique parce que les membres du foyer (qui ont été précédemment exposés) sont probablement moins à risque que les patients hospitalisés dont les maladies les rendent plus vulnérables.

Une question fréquente est la durée pendant laquelle les patients doivent être hospitalisés pour une tuberculose. Étant donné que la plupart des patients qui ont une tuberculose, quel que soit le statut des frottis de crachats, peuvent être diagnostiqués et traités entièrement en ambulatoire tout en vivant à la maison, il ne doit pas y avoir de durée d'hospitalisation imposée et la sortie ne doit pas être basée sur le frottis des crachats ou l'état de la culture. Comme indiqué, le début d'un traitement efficace réduit rapidement la transmission. Aux États-Unis, les patients qui ont une tuberculose sont souvent identifiés pour la première fois au service des urgences d'un hôpital, lorsqu'ils sont hospitalisés pour un diagnostic et ils ont commencé le traitement alors que les services de santé sont informés du cas et que des dispositions sont prises pour l'investigations des contacts et un traitement supervisé. Cette séquence d'admission et d'isolement respiratoire se produisant souvent, il existe une fausse impression que l'hospitalisation et l'isolement respiratoire sont nécessaires jusqu'à ce qu'une personne soit jugée non contagieuse sur la base des tests de crachats. Cette exigence est incorrecte et les médecins doivent se concentrer sur une sortie précoce cliniquement responsable.

Pour améliorer l'observance du traitement, assurer la guérison et limiter la transmission et le développement de souches résistantes aux antibiotiques, des programmes de santé publique s'assurent du respect du traitement, même si le patient est suivi par un médecin traitant. Dans la plupart des États des États Unis, les soins aux tuberculeux (y compris les tests cutanés, la rx thorax et les médicaments) sont disponibles gratuitement dans les cliniques de santé publique pour diminuer les obstacles au traitement.

De plus en plus, la thérapie directement observée fait partie de la prise en charge optimale des patients; la thérapie directement observée consiste en la supervision par le personnel de santé publique (idéalement pas des membres de la famille) de l'ingestion de chaque dose de médicament. La thérapie directement observée augmente la probabilité de 61% à 86% que le traitement complet soit complet. Un traitement directement surveillé renforcé, dans lequel des incitations et des facilitateurs tels que des bons de transport, des services de garde d'enfants, des travailleurs de proximité et des repas sont fournis, augmente la probabilité à 91%.

Le traitement directement surveillé est particulièrement important

• Dans le cas des enfants et des adolescents

• Chez le patient infecté par le VIH, celui présentant une maladie psychiatrique ou le toxicomane

• Et après un échec du traitement, une rechute ou le développement de résistances aux antibiotiques

Dans certains programmes, un traitement auto-administré sélectif est une option chez les patients qui veulent être traités; idéalement, les associations de médicaments à dose fixe sont utilisées pour éviter qu'une monothérapie induise une résistance aux médicaments. Des dispositifs mécaniques de contrôle des médicaments ont été préconisés pour améliorer l'observance en cas de traitement auto-administré sélectif.

Les départements de santé publique visitent habituellement les maisons pour vérifier ce qui suit:

• Évaluer les difficultés potentielles au traitement (p. ex., l'extrême pauvreté, l'instabilité du logement, l'alcoolisme ou une maladie mentale)

• Rechercher d'autres cas actifs

• Évaluer les contacts étroits

Les contacts proches sont les personnes qui respirent le même air pendant des périodes prolongées, habituellement les habitants du même logement mais également souvent ses collègues de travail, ses camarades l'école et les sujets fréquentant les mêmes terrains de jeux. La durée précise et le degré de contact qui créent le risque varient, car la contagiosité des patients tuberculeux est extrêmement variable. Dans le cas d'un patient très infectieux, comme le montre le nombre de membres de sa famille présentant la maladie ou dont les tests cutanés sont positifs, les personnes concernées par un contact même relativement éloigné (p. ex., les passagers du bus qu'ils prennent) doivent subir un test cutané et un bilan pour déceler une infection latente et un traitement préventif, si nécessaire. Les patients qui n'infectent pas les contacts familiaux sont moins susceptibles d'infecter les contacts occasionnels.

Les médicaments de première intention isoniazide (INH), rifampicine (RIF), pyrazinamide (PZA) et éthambutol (EMB) sont utilisés ensemble dans le traitement initial. Il existe plusieurs types différents de protocoles de traitement de la tuberculose, choisis en fonction de nombreux facteurs. L'administration des médicaments de première intention peut être effectuée à des intervalles différents.

L'isoniazide (INH) administrée par voie orale 1 fois/jour, a une bonne pénétration tissulaire (y compris dans le liquide céphalorachidien) et est très bactéricide. Il reste le médicament qui, utilisé seul, est le plus efficace contre la tuberculose et le moins coûteux. Des décennies d'utilisation incontrôlée (souvent en monothérapie) dans de nombreux pays (en particulier en Asie de l'est), ont entraîné une forte augmentation du pourcentage de souches résistantes. Aux États-Unis, près de 10% des souches sont résistantes à l'INH.

Les effets indésirables de l'isoniazide associent une éruption, une fièvre et, rarement, une anémie et une agranulocytose. L'INH entraîne une élévation transitoire asymptomatique des taux d'aminotransférases chez jusqu'à 20% des patients et une hépatite symptomatique (habituellement réversible) chez près de 1/1000. Une hépatite clinique est plus fréquente chez le patient de > 35 ans, l'alcoolique, les femmes en post-partum et le patient présentant une maladie hépatique chronique. Le bilan hépatique mensuel n'est pas recommandé sauf si les patients présentent des facteurs de risque de maladies hépatique. Le patient présentant une fatigue inexpliquée, une anorexie, des nausées, des vomissements ou un ictère peut souffrir de toxicité hépatique; le traitement est suspendu et un bilan hépatique est effectué. Le patient symptomatique et qui a une élévation importante du taux d'aminotransférase (ou une élévation asymptomatique > 5 fois le taux normal) souffre par définition de toxicité hépatique et le traitement à l'INH est arrêté.

Une fois le taux d'aminotransférase revenu à la normale après une élévation modérée et les symptômes guéris, on peut essayer de traiter le patient en toute sécurité avec une demi-dose pendant 2 à 3 jours. Si cette posologie est tolérée (typiquement chez environ la moitié des patients), la dose complète pourra être reprise sous surveillance étroite à la recherche d'une récidive des symptômes et de détérioration des fonctions hépatiques. Si le patient reçoit à la fois de l'INH, de la RIF et de la PZA, les 2 médicaments doivent être arrêtés et le protocole d'attente devra être effectué avec chaque médicament séparément. L'INH ou la PZA sont plus susceptibles d'entraîner une hépatotoxicité que la RIF.

On observe parfois une neuropathie périphérique par carence en pyridoxine (vitamine B6) induite par l'INH, en général chez la femme enceinte ou allaitante ou le patient dénutri, les diabétiques ou les séropositifs au VIH, les alcooliques, les patients souffrant d'un cancer ou d'insuffisance rénale et chez la personne âgée. Une dose quotidienne de pyridoxine entre 25 et 50 mg peut éviter cette complication, bien que la pyridoxine ne soit habituellement pas nécessaire chez l'enfant et le jeune adulte en bonne santé.

L'INH retarde le métabolisme hépatique de la phénylhydantoïne, ce qui nécessite une réduction de ses posologies. L'INH peut également déclencher une réaction violente au disulfirame (antabuse), un médicament parfois utilisé dans le traitement de l'alcoolisme. La prescription d'INH pendant la grossesse est possible.

La rifampicine, administrée par voie orale, est bactéricide, bien absorbée, a une bonne pénétration dans les cellules et le liquide céphalorachidien et agit rapidement. Elle permet aussi l'élimination de microrganismes latents dans les macrophages ou les lésions caséeuses qui peuvent déclencher une récidive tardive. Ainsi, la RIF doit être utilisée au cours de l'évolution du traitement.

Les effets indésirables de la rifampicine comprennent l'ictère cholestatique (rare), la fièvre, la thrombopénie, l'insuffisance rénale. L'hépatotoxicité de la RIF est inférieure à celle de l'INH. Les interactions médicamenteuses doivent être envisagées en cas d'utilisation de la RIF. Cela accélère le métabolisme des anticoagulants, des contraceptifs oraux, des corticostéroïdes, de la digitoxine, des médicaments antihyperglycémiants oraux, de la méthadone et de nombreux autres médicaments. Les interactions des rifamycines et de nombreux médicaments antirétroviraux sont particulièrement complexes; l'utilisation combinée nécessite une expertise spécialisée. La prescription de RIF pendant la grossesse est sûre.

Les nouvelles rifamycines suivantes sont disponibles dans des situations particulières:

• La rifabutine est utilisée si le patient prend des médicaments (en particulier des antirétroviraux) qui entraînent des interactions inacceptables avec la RIF. Son action est similaire à celle de la RIF, mais elle affecte moins le métabolisme d'autres médicaments. Lorsqu'elle est utilisée avec de la clarithromycine ou du fluconazole, la rifabutine a été associée à des uvéites.

• La rifapentine est utilisée dans des protocoles d'une dose 1 fois/semaine et le nouveau protocole de traitement de 4 mois mais n'est pas utilisée chez l'enfant ou chez le patient infecté par le VIH (en raison du taux d'échec inacceptable du traitement) ou en cas de tuberculose extra-pulmonaire. Elle est également utilisée dans un protocole à 12 doses, 1 fois/semaine dans le cadre d'un traitement directement surveillé pour la prophylaxie par l'INH de la tuberculose. Cette association prophylactique n'est pas recommandée chez les enfants de < 2 ans, ni chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral, ni chez les femmes enceintes ou les femmes qui s'attendent à devenir enceintes pendant le traitement parce que la sécurité dans ces groupes est inconnue.

En 2020, des impuretés de nitrosamine ont été retrouvées dans des échantillons de RIF et de rifapentine. Certaines de ces impuretés ont été impliquées comme cancérogènes possibles dans les études animales à long terme, avec une toxicité largement liée à l'exposition cumulative. Cependant, pour le traitement de la tuberculose, le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sont en faveur de l'utilisation continue de la RIF, si elle est acceptable pour le patient, car l'exposition est limitée dans le temps et les risques de ne pas prendre la RIF l'emportent sur les risques potentiels des impuretés de nitrosamine.

Le pyrazinamide (PZA) est un bactéricide oral. Lorsqu'il est utilisé pendant le traitement initial intensif de 2 mois, il raccourcit la durée du traitement de 6 mois et évite le développement de la résistance à la RIF.

Les principaux effets indésirables du PZA (pyrazinamide) sont des troubles gastro-intestinaux et une hépatite. Il favorise souvent une hyperuricémie, généralement bénigne et n'entraîne que rarement la goutte. Le pyrazinamide est fréquemment utilisé pendant la grossesse, mais son innocuité n'a pas été confirmée.

L'éthambutol (EMB) est administré par voie orale et est le mieux toléré des médicaments de première intention. Son principal effet toxique est la névrite optique, qui est plus fréquente à des doses plus élevées (p. ex., 25 mg/kg) et en cas d'insuffisance rénale. Les patients qui ont une névrite optique présentent initialement une incapacité à distinguer le bleu du vert, suivie d'une diminution de l'acuité visuelle. Les 2 symptômes étant réversibles s'ils sont dépistés suffisamment tôt, le patient doit subir un test de base de l'acuité visuelle et de la vision des couleurs et doit être interrogé tous les mois sur sa vision. Les patients qui prennent de l'EMB pendant > 2 mois ou à des doses plus élevées que celles citées dans le tableau doit subir une mesure de l'acuité visuelle mensuelle et des tests de la vision des couleurs. La prudence est justifiée si la communication est limitée par des obstacles linguistiques et culturels. Pour des raisons similaires, on évite habituellement l'EMB chez le jeune enfant qui ne peut pas lire l'échelle d'acuité visuelle, mais il peut être utilisé si nécessaire en cas de résistance ou d'intolérance aux autres antibiotiques. On remplace l'EMB par un autre médicament en cas de névrite optique. L'éthambutol peut être utilisé sans danger pendant la grossesse. La résistance à l'EMB est moins fréquente que celle des autres médicaments de première intention.

D'autres antibiotiques sont actifs contre la tuberculose et sont principalement utilisés en cas de tuberculose résistante (DR-TB) ou en cas d'intolérance à l'un des médicaments de première intention. Jusqu'en 2016, les 2 classes les plus importantes étaient les aminosides et le médicament polypeptidique étroitement apparenté, la capréomycine (seulement injectable) et les fluoroquinolones.

La streptomycine, le premier et autrefois le produit injectable le plus couramment utilisé, est à présent rarement utilisé et est de plus en plus difficile à obtenir en raison de son remplacement par des médicaments de seconde ligne injectables et oraux plus récents. Elle est très efficace et est bactéricide. La résistance est encore relativement rare aux États-Unis, mais est plus fréquente dans le reste du monde. Bien que la pénétration dans le liquide céphalorachidien soit faible, on ne doit pas administrer en intrarachidien si d'autres agents efficaces sont disponibles.

Les effets indésirables liés à la posologie de la streptomycine utilisée comprennent des lésions tubulaires rénales, des lésions vestibulaires et une ototoxicité. La dose est d'environ 15 mg/kg IM. La dose est habituellement de 1 g chez l'adulte, réduite à 0,75 g (10 mg/kg) chez les patients de ≥ 60 ans. Pour limiter les effets indésirables liés à la dose, on n'administre le médicament que 5 jours/semaine sur une durée pouvant aller jusqu'à 2 mois. Puis on l'administre 2 fois/semaine pendant 2 mois supplémentaires si nécessaire. En cas d'insuffisance rénale, la fréquence des doses doit être réduite (p. ex., 12 à 15 mg/kg/dose 2 ou 3 fois/semaine). Le patient doit être surveillé au moyen de tests de l'équilibre et de l'audition et un dosage de la créatininémie.

Les effets indésirables de la streptomycine sont des éruptions, une fièvre, une agranulocytose et la maladie sérique. Des bouffées de chaleur et des fourmillements autour de la bouche accompagnent couramment l'injection, mais disparaissent rapidement. La streptomycine est contre-indiquée pendant la grossesse parce qu'elle peut provoquer une toxicité vestibulaire et une ototoxicité chez le fœtus.

La kanamycine et l'amikacine peuvent être efficaces même en cas de résistance à la streptomycine. Leur toxicité rénale et neurologique est semblable à celle de la streptomycine. La kanamycine injectable a été largement utilisée dans la tuberculose multirésistante (MDR-TB), mais l'amikacine la remplace rapidement dans les situations de plus en plus rares dans lesquelles des injectables sont nécessaires.

La capréomycine, un médicament bactéricide analogue à un glycoside non aminé que l'on donne par voie parentérale, a une efficacité liée à sa posologie et les effets indésirables sont pratiquement identiques à ceux des aminosides. Il s'agissait d'un médicament important pour le traitement de la tuberculose multirésistante (MDR-TB), parce que les isolats résistants à la streptomycine sont souvent sensibles à la capréomycine et il est un peu mieux toléré que les aminosides en cas d'administration prolongée. Comme tous les produits injectables, il est douloureux à administrer et moins bien toléré que les nouveaux protocoles oraux contre les résistances aux médicaments, qui sont maintenant généralement préférés.

Certaines fluoroquinolones (lévofloxacine, moxifloxacine) sont les médicaments antituberculeux les plus actifs et les plus sûrs après l'isoniazide et la rifampicine; cependant, jusqu'à l'introduction du nouveau protocole de 4 mois contenant de la moxifloxacine, les fluoroquinolones n'étaient pas des médicaments de première intention contre la tuberculose sensible à l'isoniazide et à la rifampicine. La moxifloxacine semble être aussi active que l'isoniazide lorsqu'elle est utilisée avec la rifampicine ou la rifapentine.

Les autres médicaments de seconde intention sont l'éthionamide, la cyclosérine et l'acide para-aminosalicylique (PAS). Ces médicaments sont moins efficaces et plus toxiques que d'autres médicaments antituberculeux, mais étaient essentiels jusqu'à l'avènement de protocoles entièrement oraux (voir plus bas).

Les nouveaux médicaments antituberculeux comprennent la bédaquiline, le delamanide, le prétomanide et le sutézolide. Ils avaient été réservés à la tuberculose très résistante ou aux patients qui ne tolèraient pas les autres médicaments de seconde intention, mais ils sont de plus en plus utilisés dans les protocoles entièrement oraux des formes résistantes aux médicaments.

La résistance aux médicaments est une préoccupation majeure. La résistance aux médicaments se développe par mutation génétique spontanée. Un traitement incomplet, irrégulièrement suivi ou une monothérapie et un mauvaise compliance sélectionnent ces microrganismes résistants. Une fois qu'une souche résistante aux médicaments s'est développée et a proliféré, elle peut acquérir une résistance à des médicaments supplémentaires par des mutations ultérieures. De cette manière, le microrganisme peut devenir résistant à de multiples antibiotiques par étapes, un processus qui peut se produire rapidement même si le transfert de plasmide entre les mycobactéries ne joue pas de rôle.

Cependant, chez un patient donné, la cause la plus fréquente de tuberculose résistante aux médicaments est la transmission interhumaine, souvent par des sujets non suspectés, non diagnostiqués ou insuffisamment traités porteur d'une tuberculose résistante aux médicaments. À l'échelle mondiale, seul un tiers des sujets qui ont une tuberculose résistante ont accès à un traitement efficace. Dans les régions où les tests de résistance sont inadéquats ou non disponibles, de nombreux patients qui ne répondent pas au traitement de première intention ont probablement une tuberculose multirésistante (MDR-TB) non reconnue et sont contagieux, avec le risque de réinfection de sujets qui ont une tuberculose sensible aux médicaments. Il a été démontré que l'utilisation de tests moléculaires rapides de recherche de la tuberculose et de la résistance à la rifampicine réduisait la propagation de la tuberculose résistante aux médicaments.

Les catégories de pharmacorésistance sont définies en fonction des antibiotiques auxquels un microrganisme est résistant. En janvier 2021, l'OMS a révisé sa définition de la tuberculose ultrarésistante (XDR-TB) et a formellement défini la pré-tuberculose ultrarésistante (pre-XDR-TB) (4). Aux États-Unis en janvier 2022, le CDC a recommandé des définitions hybrides, permettant l'utilisation des définitions de l'OMS ou des alternatives appropriées aux États-Unis:

• Tuberculose multirésistante (MDR-TB): résistance à l'isoniazide et à la rifampicine, les deux médicaments de première intention les plus efficaces, avec ou sans résistance à d'autres médicaments

• Pré-tuberculose-XDR: résistance à l'isoniazide et à la rifampicine et à toute fluoroquinolone; définition alternative du CDC: résistance à l'isoniazide, à la rifampicine et à un produit de deuxième intention injectable (amikacine, capréomycine et kanamycine)

• La tuberculose très résistante aux médicaments (tuberculose ultrarésistante [XDR-TB]): résistance à l'isoniazide, à la rifampicine, à toute fluoroquinolone et à au moins un médicament supplémentaire du groupe A (les médicaments du groupe A sont la lévofloxacine, la moxifloxacine, la bédaquiline et le linézolide. Ce sont les médicaments les plus puissants utilisés contre la tuberculose résistante aux médicaments et nécessitent des protocoles de traitement plus longs.); définition alternative du CDC: résistance à l'isoniazide, à la rifampicine, à toute fluoroquinolone et à la bédaquiline ou au linézolide (ou aux deux)

Le diagnostic de tuberculose multirésistante (MDR-TB) et la nécessité d'utiliser des médicaments de seconde intention ont une grande importance en termes de durée, de coût et de succès du traitement. Cependant, les nouveaux protocoles, plus brefs et entièrement oraux de la tuberculose résistante aux médicaments, ont rendu le traitement moins difficile et ces problèmes moins en cause dans le succès et l'échec cliniques.

De nombreuses épidémies de tuberculose multirésistante (MDR-TB) ont été signalées, et la charge mondiale reste élevée, en partie du fait de limitations diagnostiques et thérapeutiques; en 2020, environ 71% des cas bactériologiquement prouvés avaient accès à des tests de résistance à la rifampicine (un substitut de l'identification de la MDR-TB), une amélioration par rapport aux 61% rapportés en 2019. En 2020, l'OMS a rapporté 157 903 nouveaux cas de tuberculose multirésistante (MDR-TB) dans le monde, mais cela ne représentait que 38% du nombre total estimé de cas (3). L'OMS estime que seulement environ 1 personne sur 3 qui développe une tuberculose multirésistante (MDR-TB)/résistante à la rifampicine (RR-TB) chaque année sont inclus dans un protocole de traitement (3).

Les nouveaux médicaments antituberculeux bédaquiline, délamanide et prétomanide et fluoroquinolone moxifloxacine sont des médicaments oraux très actifs contre les souches résistantes aux médicaments qui ont une durée de traitement plus courte que les autres protocoles. Ils arrêtent rapidement la transmission et ont des taux plus élevés de traitement complet et de guérison et sont donc susceptibles de contrôler l'épidémie de la tuberculose résistante aux médicaments. Cependant, le succès continuera à dépendre de la volonté mondiale de fournir un accès au diagnostic moléculaire et à un traitement efficace ainsi qu'à une surveillance complète du traitement. En 2020, 65 pays utilisaient des protocoles oraux plus courts dans la tuberculose résistante aux médicaments.

Le coût pour les patients de la tuberculose résistante aux médicaments et de son traitement est estimé catastrophique dans 49% des cas.

Jusqu'à l'introduction du nouveau protocole de 4 mois, le traitement de tous les patients qui présentaient une nouvelle tuberculose non précédemment traitée comprenait les éléments suivants:

• Une phase initiale intensive de 2 mois

• 4 à 7 mois de phase de consolidation

La phase initiale intensive du traitement comprend 4 antibiotiques (voir tableau pour les doses):

• Isoniazide (INH)

• Rifampicine (RIF)

• Pyrazinamide (PZA)

• Éthambutol (EMB)

Ces médicaments peuvent être administrés quotidiennement pendant cette phase de 2 mois du traitement ou quotidiennement pendant 2 semaines puis 2 ou 3 fois/semaine pendant 6 semaines. L'administration intermittente (habituellement avec des doses plus élevées) est habituellement satisfaisante du fait de la croissance lente des bacilles tuberculeux et de l'effet résiduel sur la croissance post-antibiotique (la croissance bactérienne est souvent retardée longtemps après que le taux des antibiotiques ait baissé en dessous des concentrations minimales inhibitrices). Cependant, le traitement quotidien est recommandé en cas de MDR-TB (multidrug-resistant TB) ou de co-infection par le VIH. Des protocoles impliquant un dosage moins fréquent que quotidiennement doivent cependant être mis en place en cas de traitement directement surveillé car chaque dose devient plus importante.

Après 2 mois de traitement intensif par 4 médicaments, le PZA (pyrazinamide) et l'EMB (éthambutol) sont habituellement arrêtés, en fonction de la sensibilité aux médicaments de l'isolat original.

Le traitement en phase continue dépend des

• Les résultats de l'antibiogramme des isolats initiaux (lorsqu'ils sont disponibles)

• La présence ou l'absence d'une lésion cavitaire sur la radiographie thoracique initiale

• Résultats des cultures et des frottis à 2 mois

Si le test est positif, les cultures de 2 mois positives indiquent le besoin d'un cycle de traitement plus long.

Si les cultures et les frottis sont tous deux négatifs, indépendamment de la rx thorax ou si les cultures ou les frottis sont positifs mais que la rx ne montre aucune caverne, le traitement par INH et RIF est poursuivi encore 4 mois de plus (6 mois au total).

Si la rx montre une caverne et que les cultures ou les frottis sont positifs, le traitement par INH et RIF est poursuivi encore 7 mois (9 mois au total).

Dans l'un ou l'autre des protocoles, on arrête habituellement l'EMB si les cultures ne montrent aucune résistance à l'un des médicaments. Les médicaments de la phase d'entretien peuvent être administrés quotidiennement ou, si les patients ne sont pas VIH positifs, 2 ou 3 fois/semaine. Le patient dont les cultures et les frottis sont négatifs à 2 mois et dont la rx thorax ne montre aucune caverne et qui est VIH séronégatif peut recevoir de l'INH et de la rifapentine plus de la rifapentine 1 fois/semaine.

Les patients qui ont des cultures positives après 2 mois de traitement doivent être évalués afin d'en déterminer la cause. L'évaluation de la MDR-TB (multidrug-resistant TB), une cause fréquente, doit être approfondie. Les médecins doivent également rechercher d'autres causes courantes (p. ex., une non-observance, une maladie étendue cavitaire, une résistance aux médicaments, une malabsorption de médicaments).

Au cours des phases initiales et de suivi, le nombre total de doses (calculé en doses/semaine multiplié par le nombre de semaines) doit être administré; ainsi, si on oublie une dose, le traitement est prolongé au lieu d'être arrêté à la fin de la période.

Un nouveau protocole de 4 mois a été décrit dans un essai clinique publié en 2021, qui a rapporté qu'un protocole de traitement de la tuberculose de 4 mois qui comprenait de la rifapentine 1200 mg par voie orale 1 fois/jour et de la moxifloxacine 400 mg par voie orale 1 fois/jour (1, 2) était non inférieur au protocole standard de 6 mois de rifampicine, isoniazide, pyrazinamide et éthambutol. Il n'y a pas eu de différences dans les effets indésirables graves entre les protocoles de 4 et 6 mois.

Les éléments à prendre en compte avant d'utiliser le protocole plus court rifapentine – moxifloxacine sont les suivants:

• Les tests doivent démontrer une sensibilité aux fluoroquinolones, à l'isoniazide et à la rifampicine.

• Les aliments riches en graisses augmentent l'absorption intestinale de la rifapentine.

• Le protocole rifapentine-moxifloxacine peut être plus coûteux à court terme que le protocole standard de 6 mois.

En raison du coût du protocole de 4 mois, il est probable que de nombreux programmes de santé publique continueront à utiliser le protocole standard de 6 mois dans la plupart des cas et réserveront le traitement de 4 mois aux cas non compliqués chez lesquels l'observance du protocole de 6 mois est problématique (p. ex., lorsqu'un patient doit voyager avant la fin des 6 mois).

La prise en charge de la tuberculose résistante aux médicaments avait jusqu'à récemment varié selon le type de résistance aux médicaments, il était long (18 à 24 mois) et difficile pour les patients en raison d'injections prolongées et d'effets indésirables graves, il était coûteux à administrer, en particulier lorsqu'une hospitalisation prolongée était nécessaire. Plus que la tuberculose sensible aux médicaments, la tuberculose résistante aux médicaments nécessite une prise en charge par des spécialistes dans des centres de traitement dotés de systèmes de soutien adéquats. Cependant, les résultats d'essais récents de protocoles entièrement oraux contre la tuberculose résistante aux médicaments utilisant de nouveaux médicaments modifient le taux de succès, la tolérance et le coût du traitement de la tuberculose résistante aux médicaments. Un protocole à trois médicaments comprenant la bédaquiline, le prétomanide et le linézolide (connu sous le nom de protocole BPaL) a eu des résultats favorables dans un essai clinique non contrôlé de 109 personnes atteintes de tuberculose ultrarésistante (extensively drug-resistant TB [XDR-TB]) ou de tuberculose résistante au traitement ou de tuberculose multirésistante non répondeuse au traitement. Dans cet essai, 90% des patients ont eu une évolution favorable, alors que les résultats chez les patients atteints de tuberculose ultrarésistante n'étaient historiquement que de moins de 50% favorables, et souvent beaucoup moins lorsque des comorbidités étaient présentes (6). La toxicité médicamenteuse du linézolide était la limitation majeure de l'essai, mais des essais ultérieurs testent des doses plus faibles de linézolide et d'autres variantes de protocoles entièrement oraux dans la tuberculose résistante aux médicaments. L'évolution de protocoles entièrement oraux, plus courts et mieux tolérés dans la tuberculose résistante aux médicaments est un élément clé dans le contrôle global de la tuberculose, mais un engagement plus important des pays à diagnostiquer et traiter efficacement ces cas et à prévenir sa propagation reste nécessaire.

La résection chirurgicale d'une cavité tuberculeuse persistante ou d'une région de tissu pulmonaire nécrotique est parfois nécessaire. La principale indication de la résection est une tuberculose multirésistante (MDR-TB) avec cultures positives persistantes ou une tuberculose ultrarésistante chez un patient présentant une zone de tissu pulmonaire nécrotique dans laquelle les antibiotiques ne peuvent pas pénétrer. D'autres indications comprennent l'hémoptysie incontrôlable et une sténose bronchique.

La chirurgie n'est pas largement disponible dans les zones à forte charge. Mais avec l'amélioration de l'accès aux tests moléculaires rapides pour la résistance aux médicaments et à un traitement plus court et mieux toléré de la résistance aux médicaments, le nombre de patients chroniques résistants aux médicaments qui ont une destruction pulmonaire nécessitant une intervention chirurgicale est susceptible de finalement diminuer. En attendant, l'accès à des chirurgiens qualifiés en chirurgie de la tuberculose fait souvent la différence entre le succès du traitement et l'échec chez les patients qui ont des destructions pulmonaires sévères. Même en cas de guérison bactériologique, les effets indésirables à long terme de la chirurgie sur la fonction cardiorespiratoire nécessitent des recherches supplémentaires.

Les corticostéroïdes sont parfois utilisés pour traiter la tuberculose lorsque l'inflammation est une cause majeure de morbidité, et sont indiqués en cas de syndrome de détresse respiratoire aigu ou d'infections localisées dans un espace clos, telles que la méningite et la péricardite. La dexaméthasone 12 mg par voie orale ou IV toutes les 6 heures est administrée chez l'adulte et l'enfant de > 25 kg; les enfants de < 25 kg sont traités par 8 mg. Le traitement est poursuivi pendant 2 à 3 semaines. Les corticostéroïdes, s'ils sont nécessaires pour d'autres indications, ne présentent pas de danger en cas de tuberculose évolutive, s'il est traité efficacement.

1. 1. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosis. N Engl J Med 384(18):1705–1718, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2033400

2. 2. Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al: Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71(8):285–289, 2022. doi: 10.15585/mmwr.mm7108a1

3. 3. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Consulté le 29/04/2022.

4. 4. WHO: WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis. Consulté 29/04/2022.

5. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Surveillance definitions for extensively drug resistant (XDR) and pre-XDR tuberculosis. Consulté le 29/04/2022.

6. 6. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 382(10):893–902, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa1901814

Certains patients qui ont contracté une tuberculose antérieurement, ou soumis à une vaccination par le BCG ou ayant contracté une infection de type mycobactérie non tuberculeuse peuvent présenter un test cutané à la tuberculine ou un test IGRA (Interferon-Gamma Release Assays, test de libération de l'interféron) négatifs; le test lui-même peut cependant servir de rappel de sorte qu'un test ultérieur, effectué à peine 1 semaine ou alors plusieurs années plus tard, est positif (réaction de rappel). Ainsi, chez les personnes testées régulièrement (p. ex., personnel des centres de santé) le 2e test systématique sera positif, suggérant à tort une infection récente (et entraînant par conséquent des examens complémentaires et la mise en place d'un traitement). Si un test cutané à la tuberculine périodique de recherche d'une infection tuberculose latente est indiqué, le 2e test doit être effectué (sur le bras opposé) 1 à 4 semaines après le premier pour identifier une réaction de rappel (car il est très improbable que le test d'une personne passe de négatif à positif du fait d'une infection au cours d'un intervalle si bref). Les tests cutanés à la tuberculine suivants sont effectués et interprétés normalement.

Le nouveau test de libération de l'interféron pour la tuberculose latente ne comprend pas l'injection d'antigènes et n'entraîne pas de réaction de rappel. Ils ne sont également pas influencés par une hypersensibilité préexistante de la vaccination par le BCG ou par une infection par les mycobactéries environnementales autres que M. kansasii, M. szulgai, et M. marinum.

Le traitement de l'infection tuberculeuse latente est indiqué principalement chez

• Le patient dont le test cutané à la tuberculine est passé de négatif à positif au cours des 2 dernières années

• Les patients dont les modifications observées sur la rx thorax sont compatibles avec une tuberculose ancienne mais qui ne présentent aucun élément en faveur d'une tuberculose active

Les autres indications d'un traitement préventif comprennent

• La personne qui, si elle est infectée, présente un risque élevé de développer une tuberculose active (p. ex., les personnes infectées par le VIH, les sujets qui ont une immunosuppression induite par des médicaments)

• Tout enfant de < 5 ans en contact étroit avec une personne dont les frottis sont positifs à la tuberculose, qu'il y ait eu conversion du test cutané à la tuberculine ou non

D'autres sujets qui présentent un test cutané à la tuberculine ou un test IGRA (Interferon-Gamma Release Assays, test de libération de l'interféron) positifs mais sans ces facteurs de risque sont souvent traités comme pour une tuberculose latente, mais les médecins doivent évaluer les risques d'intoxication médicamenteuse par rapport aux avantages du traitement.

Le traitement est généralement composé d'INH (isoniazide) à moins qu'une résistance ne soit suspectée (p. ex., en cas d'exposition à un cas résistant à l'INH connu). La dose est de 300 mg 1 fois/jour pendant 9 mois pour la plupart des adultes et de 10 mg/kg pendant 9 mois chez l'enfant. Chez le patient résistant ou intolérant à l'INH, on peut administrer de la RIF (rifampicine) 600 mg 1 fois/jour pendant 4 mois. L'INH plus rifapentine pris 1 fois/semaine pendant 3 mois est également efficace.

Les Current guidelines for treatment of LTBI (lignes directrices à jour pour les tests pour l'infection tuberculose latente) sont disponibles auprès du CDC.

Les principales limites du traitement de l'infection tuberculose latente sont

• Hépatotoxicité

• Mauvaise observance

Dans le cadre du traitement d'une infection tuberculose latente, l'INH déclenche une hépatite clinique dans 1/1000 cas; l'hépatite guérit habituellement si l'INH est stoppée immédiatement. Le patient traité pour une tuberculose latente doit avoir reçu pour consigne d'arrêter son traitement s'il présente tout nouveau symptôme, en particulier une fatigue inexpliquée, une perte d'appétit ou des nausées. L'hépatite est moins fréquente avec la RIF qu'avec l'INH, mais les interactions pharmacologiques sont courantes.

Seuls environ 50% des patients effectuent complètement le protocole de 9 mois recommandé d'INH. L'observance est meilleure en cas de traitement de 4 mois par RIF. Des consultations mensuelles permettant surveiller les symptômes et d'encourager l'achèvement du traitement constituent une bonne pratique clinique et de santé publique.

Le vaccin BCG, obtenu à partir d'une souche atténuée de M. bovis , est administré à > 80% des enfants dans le monde, principalement dans les pays où la prévalence de la maladie est élevée. L'efficacité moyenne globale n'est probablement que de 50% mais le BCG réduit clairement le taux de tuberculose extra-thoracique chez l'enfant, en particulier de méningite tuberculeuse, et peut éviter une infection tuberculeuse. Ainsi, il est considéré comme utile dans les régions à forte prévalence. La vaccination par le BCG a peu d'indications aux États-Unis, sauf en cas d'exposition inévitable d'un enfant à un cas de tuberculose infectieuse qui ne peut être traité efficacement (c'est-à-dire, pré-tuberculose multirésistante ou tuberculose ultrarésistante) et chez le personnel des centres de santé préalablement non infecté exposé à une MDR-TB (multidrug-resistant TB) ou à une tuberculose ultrarésistante de façon régulière.

Bien que la vaccination par le BCG modifie souvent le résultat du test cutané à la tuberculine, la réaction est habituellement plus faible que la réponse à l'infection tuberculeuse naturelle et diminue habituellement plus rapidement. La réaction au test cutané à la tuberculine due au BCG est rarement > 15 mm, et 15 ans après l'administration du BCG, elle est rarement > 10 mm. Le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommande que toutes les réactions au test cutané à la tuberculine chez l'enfant ayant reçu le BCG soient attribuées à une infection tuberculeuse (et traitées en conséquence) en raison du risque de complications sévères d'une infection latente non traitée. L'IGRA (Interferon-Gamma Release Assays, test de libération de l'interféron) n'est pas influencé par la vaccination BCG et doit idéalement être utilisé chez les patients qui ont été vacciné par le BCG pour être certain que la réponse du test cutané à la tuberculine est bien due à une infection par M. tuberculosis.

Les enfants infectés par la tuberculose sont plus susceptibles que les adultes de développer une maladie active, qui se manifeste souvent comme une maladie extrapulmonaire. La lymphadénite (écrouelles) est la manifestation extrapulmonaire la plus fréquente, mais la tuberculose peut aussi affecter les vertèbres (mal de Pott), les épiphyses très vasculaires des os longs, ou le système nerveux central et les méninges.

La présentation clinique de la tuberculose active chez l'enfant est variable, ce qui rend le diagnostic difficile. La plupart des enfants ont peu de symptômes autres qu'une toux rauque.

L'obtention d'un prélèvement pour la culture nécessite souvent l'utilisation de l'une des méthodes suivantes:

• Aspiration gastrique

• Induction des expectorations

• Une procédure plus invasive comme un lavage broncho-alvéolaire

Le symptôme le plus fréquent à la rx thorax est la lymphadénopathie hilaire, mais une atélectasie segmentaire est possible. L'adénopathie peut progresser, même après le début du traitement et peut entraîner une atélectasie lobaire, qui disparaît habituellement pendant le traitement. La présence de caverne est moins fréquente que chez l'adulte et la plupart des enfants portent beaucoup moins de microrganismes et ne sont pas contagieux.

Les stratégies de traitement sont semblables à celles des adultes, si ce n'est que les médicaments doivent être dosés strictement en se basant sur le poids de l'enfant (voir tableau Posologie des médicaments antituberculeux de première intention).

Une maladie réactivée peut atteindre tous les organes, en particulier les poumons, le cerveau, les reins, les os longs, les vertèbres, les ganglions. La réactivation peut n'entraîner que peu de symptômes et n'être pas décelée pendant des semaines ou des mois, ce qui retarde un bilan approprié. La présence fréquente d'autres troubles à l'âge avancé complique encore le diagnostic.

Indépendamment de leur âge, les résidents centres de long séjour qui avaient auparavant un test cutané à la tuberculine négatif sont à risque de maladie due à une transmission récente, qui peut causer une pneumonie du lobe apical, moyen ou inférieur ainsi qu'un épanchement pleural. La pneumonie peut ne pas être reconnue comme tuberculeuse, persister et s'étendre à d'autres sujets si elle est mal traitée, par des antibiotiques à large spectre inefficaces.

Aux États-Unis, la tuberculose miliaire et la méningite tuberculeuse qui habituellement touchent principalement les jeunes enfants, sont plus fréquentes chez les personnes âgées.

Les risques et les avantages du traitement préventif doivent être soigneusement évalués avant de traiter les personnes âgées. L'INH est hépatotoxique chez jusqu'à 4 à 5% des patients de > 65 ans (comparé à < 1% des patients de < 65 ans). Par conséquent, la chimioprophylaxie est généralement administrée chez le patient âgé, uniquement si l'induration après le test cutané à la tuberculine augmente de ≥ 15 mm après une réaction antérieurement négative. Les contacts proches d'un cas actif et les autres personnes à haut risque et dont le test cutané à la tuberculine et le test IGRA (Interferon-Gamma Release Assays, test de libération de l'interféron) est négatif doivent également envisager un traitement préventif, à moins qu'il ne soit contre-indiqué.

La sensibilité du test cutané à la tuberculine est généralement mauvaise chez un patient immunodéprimé qui peut être anergique. Dans certaines études, l'IGRA (Interferon-Gamma Release Assays, test de libération de l'interféron) semble plus performant que le test cutané à la tuberculine chez les patients immunodéprimés, bien que cet avantage n'ait pas encore été établi.

Chez les patients infectés par le VIH non traité et par une tuberculose latente, une tuberculose active se développe chez environ 10% d'entre eux/an, alors qu'elle apparaît dans un pourcentage équivalent mais au cours d'une vie chez les patients non immunodéprimés. Au début des années 1990, la moitié des patients coinfectés par la tuberculose et le VIH qui n'étaient pas traités ou étaient infectés par une souche multirésistante sont décédés, avec une survie médiane de seulement 60 jours. À présent, les résultats sont meilleurs dans les pays où de meilleurs tests et traitements sont disponibles en raison d'un diagnostic précoce de la tuberculose et d'un traitement antirétroviral, mais la tuberculose chez les patients infectés par le VIH reste une grave préoccupation. Dans les pays où l'accès aux médicaments et le dépistage de la tuberculose et du VIH sont limités, la mortalité reste élevée chez les patients co-infectés par le VIH et la tuberculose multirésistante ou ultrarésistante.

La dissémination des bacilles pendant l'infection primitive est habituellement beaucoup plus fréquente en cas d'infection par le VIH. Une plus grande proportion de tuberculose est donc extra-pulmonaire. Les tuberculomes (lésions de expansives dans les poumons ou le système nerveux central dus à la tuberculose) sont plus fréquents et plus destructeurs. L'infection par le VIH réduit les réactions inflammatoires et la formation de cavernes dans les lésions pulmonaires. Ainsi, une rx thorax peut donc montrer une pneumonie non spécifique ou même être normale.

La tuberculose à frottis négatif est plus fréquente en cas de co-infection par le VIH. La tuberculose à frottis négatif étant fréquente, la co-infection VIH-TB est souvent considérée comme une pathologie pauci-bacillaire.

La tuberculose peut se développer tôt dans le SIDA et constituer sa première manifestation. La diffusion hématogène de la tuberculose en cas d'infection par le VIH, produit une maladie grave, souvent déroutante, avec des symptômes appartenant aux deux infections. Dans le SIDA, une maladie mycobactérienne qui se développe alors que la numération des lymphocytes CD4 est ≥ 200/mcL (0,2 × 10⁹/L) est presque toujours une tuberculose. En revanche, selon la probabilité d'exposition à la tuberculose, une infection mycobactérienne qui se développe associée à une numération des CD4 < 50/mcL (0,05 × 10⁹/L) est habituellement due au complexe Mycobacterium avium (MAC). L'infection par MAC n'est pas contagieuse et, chez le patient infecté par le VIH, affecte principalement le sang et la moelle osseuse, les poumons.

Les patients infectés par le VIH qui n'ont pas été diagnostiqués avant de déclarer une tuberculose doivent recevoir 2 semaines de traitement antimycobactérien avant de commencer un traitement antirétroviral pour réduire le risque de développer un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). Généralement, la tuberculose chez le patient infecté par le VIH répond bien aux protocoles habituels lorsque les études in vitro indiquent une sensibilité aux médicaments. Pour la MDR-TB (multidrug-resistant TB), cependant, les résultats ne sont pas aussi favorables, les antibiotiques étant plus toxiques et moins efficaces. Le traitement de la tuberculose sensible doit être poursuivi 6 à 9 mois, une fois que les cultures de l'expectoration sont passées de positives à négatives, mais peut être raccourci à 6 mois si 3 des frottis de l'expectoration effectués séparément avant le traitement sont négatifs, ce qui suggère une infestation faible par les microrganismes infectieux. Les recommandations actuelles évoquent que si la culture de l'expectoration est positive après 2 mois de traitement, le traitement doit durer au total 9 mois.

Les patients infectés par le VIH dont la réaction à la tuberculine est ≥ 5 mm (ou qui ont un test de production d'interféron positif) doivent recevoir une chimioprophylaxie.

Les lignes directrices actuelles des CDC (CDC TB treatment guidelines) pour la tuberculose doivent être consultées.