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Paludisme

Par Richard D. Pearson, MD, University of Virginia School of Medicine

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Le paludisme est une infection à Plasmodium sp. La symptomatologie comprend une fièvre (qui peut être périodique), des frissons, des sueurs, une anémie hémolytique et une splénomégalie. Le diagnostic repose sur l'identification du Plasmodium sur un frottis de sang périphérique. Le traitement et la prévention dépendent de l'espèce et de la sensibilité aux médicaments, et comprennent l'association fixe d'atovaquone et de proguanil, de dérivés de l'artémisinine, de doxycycline, de méfloquine, de chloroquine et de quinine. Les patients infestés par P. vivax et P. ovale sont traités également par la primaquine pour éviter les rechutes.

Le paludisme est endémique en Afrique, dans une grande partie du Sud et Sud-Est asiatique, en Corée du Nord et du Sud, au Mexique, en Amérique centrale, en Haïti, en République dominicaine, et dans l'Amérique du Sud (régions du Nord de l'Argentine), le Moyen-Orient (dont Turquie, Syrie, Iran et Iraq), et l'Asie centrale. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont une application de carte en ligne qui montre les données récentes sur la prévalence du paludisme dans le monde entier; sont également inclus les types de paludisme, les profils de résistance, et la prophylaxie recommandée (v. CDC Malaria Map Application).

Il y a entre 300 et 500 millions de personnes infestées dans le monde, avec environ et 655 000 décès par an, la plupart chez l'enfant de < 5 ans, en Afrique. Le paludisme a été endémique aux USA. Environ 1500 cas/an sont observés aux USA. Presque toutes les infections ont été contractées à l'étranger mais un petit nombre d'entre elles est dû à une transfusion de sang ou, rarement, à une transmission par l'intermédiaire de moustiques locaux qui se nourrissent sur des immigrants infestés.

Physiopathologie

Les espèces de Plasmodium qui infectent l'homme sont

  • P. falciparum

  • P. vivax

  • P. ovale

  • P. malariae

  • P. knowlesi

L'infection simultanée par plus d'une espèce de Plasmodium est peu fréquente.

De plus, le paludisme du singe a été signalé chez l'homme; P. knowlesi est un agent pathogène émergent en Asie du sud-est. Le degré de transmission de P. knowlesi d'homme à homme par l'intermédiaire du moustique, sans passer obligatoirement par l'hôte naturel intermédiaire qu'est le singe, est en cours d'étude.

Les éléments de base du cycle évolutif sont les mêmes pour tous les Plasmodium sp ( Cycle évolutif du Plasmodium.). La transmission débute quand un moustique Anopheles femelle pique un sujet impaludé et ingère du sang contenant des gamétocytes. Pendant les 1 à 2 semaines suivantes, les gamétocytes subissent une multiplication sexuée à l'intérieur du moustique et y produisent des sporozoïtes infestantes. Quand l'anophèle pique une nouvelle personne, elle transmet les sporozoïtes, qui atteignent rapidement le foie et pénètrent dans les hépatocytes. Les parasites se transforment en schizontes tissulaires au sein des hépatocytes. Chaque schizonte produit 10 000 à 30 000 mérozoïtes, qui sont libérés dans la circulation sanguine 1 à 3 semaines plus tard, lors de la rupture de l'hépatocyte. Chaque mérozoïte peut envahir un globule rouge et s'y transformer en trophozoïte. Les trophozoïtes grandissent et deviennent des schizontes érythrocytaires; les schizontes produisent à leur tour des mérozoïtes, ce qui déclenche 48 à 72 h plus tard l'éclatement du globule rouge et sont libérés dans la circulation. Ces mérozoïtes envahissent ensuite rapidement de nouveaux globules rouges, répétant le cycle. Certains trophozoïtes se transforment en gamétocytes, qui sont ingérés par un moustique du genre Anopheles. Ils s'unissent sexuellement dans l'intestin des moustiques, se transforment en oocystes et libèrent des sporozoïtes infestantes, qui migrent vers les glandes salivaires.

Cycle évolutif du Plasmodium.

  • Le cycle évolutif du parasite responsable du paludisme implique 2 hôtes. Lors de l'absorption de sang, le moustique Anopheles femelle infestée par le paludisme inocule des sporozoïtes à son hôte humain.

  • Les sporozoïtes infestent les cellules hépatiques.

  • Dans cette localisation, les sporozoïtes se transforment en schizontes adultes.

  • Les schizontes se rompent et libèrent des mérozoïtes. Cette réplication initiale dans le foie est appelé le cycle exoérythrocytaire.

  • Les mérozoïtes infestent les globules rouges. Le parasite se multiplie alors de façon asexuée (le cycle dit érythrocytaire). Les mérozoïtes se développent en trophozoïtes annulaires. Certains se transforment en schizontes.

  • Les schizontes se rompent et libèrent des mérozoïtes.

  • Certains trophozoïtes se différencient en gamétocytes.

  • Lors de l'absorption de sang, un moustique Anopheles ingère les parasites mâles (microgamétocytes) et femelles (macrogamétocytes), les gamétocytes débutant le cycle sporogonique.

  • Dans l'estomac du moustique, les microgamètes pénètrent dans les macrogamètes, en produisant des zygotes.

  • Les zygotes deviennent mobiles et allongé, se transforment en ookinètes.

  • Les ookinètes envahissent la paroi intestinale du moustique, où ils se développent en oocystes.

  • Les oocystes grandissent, se rompent, libèrent des sporozoïtes, qui vont gagner les glandes salivaires du moustique. L'inoculation des sporozoïtes dans un nouvel hôte humain perpétue le cycle évolutif du paludisme.

Avec P. vivax et P. ovale (mais ni avec P. falciparum ni avec P. malariae), les schizontes tissulaires peuvent persister en tant qu'hypnozoïtes dans le foie pendant des années. Une rechute de P. ovale a eu lieu 6 ans après un épisode de paludisme symptomatique, et une infection a été transmise par transfusion de sang d'une personne qui a été exposée 7 ans avant le don de sang. Ces formes dormantes servent de " bombes à retardement ", provoquant à chaque libération différée des parasites des rechutes et compliquent la chimiothérapie, car elles ne sont pas détruites par la plupart des médicaments antipaludéens, qui agissent habituellement sur les parasites du sang.

La phase pré-érythrocytaire (hépatique) du cycle évolutif du paludisme est court-circuitée quand le parasite est transmis par une transfusion sanguine, par le partage de seringues contaminées ou de façon congénitale. Ces modes de transmission ne sont donc pas responsables de maladie latente et de récidives tardives.

La rupture des globules rouges pendant la libération des mérozoïtes est associée à des symptômes cliniques. Dans les cas sévères, l'hémolyse entraîne une anémie et un ictère, aggravés par la phagocytose des globules rouges infectés dans la rate. L'anémie peut être sévère dans l'infestation par P. falciparum ou l'infestation chronique à P. vivax mais est modérée dans l'infestation par P. malariae.

Paludisme à P. falciparum

contrairement à d’autres formes de paludisme, P. falciparum entraîne une obstruction microvasculaire, car les globules rouges infestés adhèrent aux cellules endothéliales vasculaires. Une ischémie se développe avec, pour conséquence, une hypoxie tissulaire, en particulier dans le cerveau, les reins, les poumons et le tube digestif. L'hypoglycémie et l'acidose lactique peuvent constituer d'autres complications potentielles.

Résistance à l'infestation

beaucoup d’Africains de l’Ouest ont une résistance complète à P. vivax, car ils ne possèdent pas l'Ag du groupe Duffy nécessaire à la pénétration des globules rouges par P. vivax; de nombreux Afro-Américains présentent également une telle résistance. Le développement du Plasmodium dans les globules rouges est également retardé chez le patient qui a une hémoglobinose S ou C, une thalassémie, un déficit en G6PD ou une elliptocytose.

Des antécédents de paludisme procurent une immunité partielle. Lorsque les résidents des zones hyperendémiques les quittent, leur immunité acquise diminue au fil du temps (des mois ou des années) et ils peuvent développer un paludisme symptomatique s'ils se réinfestent en rentrant chez eux.

Symptomatologie

L'incubation est habituellement de 12 à 17 j pour P. vivax, 9 à 14 j pour P. falciparum, 16 à 18 j ou plus longtemps pour P. ovale, et environ 1 mois (18 à 40 j) ou plus longtemps (des années) pour P. malariae. Cependant, certaines souches de P. vivax dans les pays à climat tempéré peuvent ne pas provoquer de maladie pendant une période allant de plusieurs mois à > 1 an après l'infestation.

Les manifestations fréquentes à toutes les formes de paludisme comprennent

  • Fièvre et frissons, la crise de paludisme

  • Anémie

  • Ictère

  • Splénomégalie

  • Hépatomégalie

La crise de paludisme coïncide avec la libération des mérozoïtes par les globules rouges lysés. Un accès classique de paludisme débute par un malaise, des frissons et une fièvre s'élevant à 39 à 41° C, un pouls rapide et faible, une polyurie, des céphalées, une myalgie et des nausées. Après 2 à 6 h, la fièvre tombe et on observe des sudations abondantes pendant 2 à 3 h, suivies d'une fatigue extrême. La fièvre est souvent irrégulière au début de l'infection. Dans l’infection établie, l’accès typique de paludisme se produit habituellement q 2 à 3 j selon l’espèce; les intervalles n'étant pas fixes.

La splénomégalie devient habituellement palpable à la fin de la 1ère semaine après l'apparition des symptômes cliniques, mais peut ne pas se manifester avec P. falciparum. La rate augmentée de volume est souple et risque une rupture traumatique. La splénomégalie peut diminuer avec les accès récidivants de paludisme, au fur et à mesure que l'immunité fonctionnelle se développe. Après de nombreuses crises, la rate peut devenir fibreuse et ferme et, chez certains patients, hypertrophiée (splénomégalie tropicale). L'hépatomégalie accompagne habituellement une splénomégalie.

P. falciparum provoque une maladie souvent sévère du fait de ses effets microvasculaires. C’est la seule espèce susceptible d’induire une maladie fatale si elle n’est pas traitée; les patients non immunisés peuvent mourir en quelques jours après les premiers symptômes. Les patients présentant un paludisme cérébral peuvent développer des symptômes allant de l'irritabilité à une attaque cérébrale et au coma. Les syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une diarrhée, un ictère, une douleur épigastrique, des hémorragies rétiniennes, un paludisme algide (un syndrome similaire au choc) et une thrombopénie sévère peuvent également se produire. L'insuffisance rénale peut être le résultat d'une déplétion volémique, d'une obstruction vasculaire par des GR parasités ou par des dépôts de complexes immuns. L'hémoglobinémie et l'hémoglobinurie résultant de l'hémolyse intravasculaire peuvent évoluer en fièvre bilieuse hémoglobinurique (nommée ainsi à cause de la couleur foncée de l'urine), soit spontanément, soit après un traitement par la quinine. L'hypoglycémie est fréquente et peut être aggravée par le traitement de la quinine et l'hyperinsulinémie qu'elle entraîne. L'atteinte placentaire peut entraîner un faible poids à la naissance, une fausse couche spontanée, une mort fœtale tardive ou une infection congénitale.

P. vivax, P. ovale, et P. malariae ne compromettent pas, habituellement, les organes vitaux. La mortalité est rare et est principalement due à une rupture splénique ou à une hyperparasitémie non contrôlée chez le patient splénectomisé. L'évolution clinique avec P. ovale est semblable à celle de P. vivax. Dans les infections établies, les pics de température surviennent à des intervalles de 48, fièvre tierce. Les infections par P. malariae peuvent ne pas entraîner de symptômes aigus, mais une parasitémie de faible niveau peut persister pendant des décennies et induire une néphrite à complexes immuns ou une néphrose ou une splénomégalie tropicale; lorsqu’elle est symptomatique, la fièvre peut survenir à des intervalles de 72 h, fièvre quarte.

En cas de chimioprophylaxie ( Prévention du paludisme), le paludisme peut être atypique. La période d'incubation peut se prolonger plusieurs semaines ou mois après l'interruption du médicament. Les personnes infestées peuvent présenter des céphalées, des lombalgies et une fièvre irrégulière, mais les parasites peuvent être initialement difficiles à trouver dans les prélèvements de sang.

Diagnostic

  • L'examen au microscope optique de prélèvement de sang (frottis mince et goutte épaisse)

  • Des tests diagnostiques rapides détectent les Ag ou les enzymes de Plasmodium

La fièvre et les frissons chez un immigrant ou un voyageur revenant d'une région d'endémie doivent amener à évoquer rapidement un paludisme. La plupart des cas surviennent dans le premier 6 mois après le retour, mais le début peut prendre jusqu'à 2 ans ou, rarement, plus longtemps.

Le paludisme peut être diagnostiqué par la découverte de parasites dans les examens microscopiques de frottis sanguins en goutte épaisse ou en étalement mince. L'espèce infestante (qui détermine le traitement et le pronostic) est déterminée par les aspects caractéristiques sur les frottis ( Caractéristiques diagnostiques de PlasmodiumEspèces dans les frottis de sang). Les frottis sanguins doivent être répétés à un intervalle de 4 à 6 h si l'examen du frottis initial est négatif.

Les frottis sanguins colorés au Wright-Giemsa permettent d'évaluer la morphologie du parasitedans les globules rouges, souvent la détermination de l'espèce, et du pourcentage de parasitémie. Les gouttes épaisses sont plus sensibles mais plus difficiles à préparer et à interpréter, les globules rouges étant lysées avant la coloration. La sensibilité et la précision des résultats dépendent de l'expérience de l'examinateur.

Les tests rapides disponibles dans le commerce sont basés sur la présence de certains Ag de Plasmodium ou de certaines activités enzymatiques. Les dosages peuvent impliquer la détection de la protéine riche en histidine 2 (HRP-2) associé aux parasites du paludisme (en particulier P. falciparum et P. vivax) et la détection de la lactate déshydrogénase associée au plasmodium (pLDH). Les tests rapides sont comparables en sensibilité à la microscopie pour détecter de faibles taux de parasitémie; cependant, ils ne différencient pas l'infection unique d'une infection concomitante par plus d'un Plasmodium sp ou ne permettent pas la spéciation sauf de P. falciparum.

La microscopie optique et des tests rapides sont des tests complémentaires, et tous deux doivent être effectués lorsqu'ils sont disponibles. Ils ont une sensibilité similaire. Les résultats négatifs dans les deux cas n'excluent pas le paludisme chez un patient ayant une faible parasitémie.

Il est possible d'avoir recours à la PCR et à des sondes ADN spécifiques mais elles ne sont pas facilement disponibles. Les tests sérologiques peuvent refléter l'état antérieur à l'exposition et ne sont donc pas indiqués pour diagnostiquer un paludisme aigu.

Caractéristiques diagnostiques de PlasmodiumEspèces dans les frottis de sang

Caractéristiques

Plasmodium Sp*

Vivax

Falciparum

Malariae

Globules rouges infestés hypertrophiés

Oui

Non

Non

Grains de Schüffner

Oui

Non

Non

Taches ou fentes de Maurer

Non

Oui §

Non

Infections multiples dans les globules rouges

Rare

Oui

Non

Anneaux avec 2 points de chromatine

Rare

Fréquent

Non

Gamétocytes en croissant

Non

Oui

Non

Trophozoïtes en baïonnette ou en bande

Non

Non

Oui

Schizontes présents dans le sang périphérique

Oui

Rare

Oui

Nombre de mérozoïtes par schizonte (en moyenne [intervalle])

16 (12–24)

12 (8–24)

8 (6–12)

*Les globules rouges infestés par P. ovale ont un contour effiloché, ovales et légèrement hypertrophiés de volume; par ailleurs, les parasites ressemblent à P. vivax.

P. knowlesi est morphologiquement similaire à P. malaria et est confondu avec lui.

Les grains de Schüffner sont mieux vus lorsque les frottis sanguins sont colorés au Giemsa.

§Cette caractéristique n'est pas toujours visible.

Des schizontes sont isolés dans les viscères et ne sont habituellement pas présents dans le sang périphérique.

Traitement

  • Médicaments antipaludéens

Les médicaments antipaludéens sont choisis en fonction des manifestations cliniques, du Plasmodium sp infectant, des profils de résistance des souches connues dans la région où le parasite a été contracté, de l'efficacité et des effets indésirables des médicaments disponibles.

Dans certaines zones d'endémie, une proportion significative des médicaments antipaludéens disponibles localement sont contrefaits. Ainsi, certains médecins recommandent aux voyageurs qui se rendent dans des régions à haut risque de prendre un cycle complet d'un protocole de traitement approprié si un paludisme médicalement constaté est contracté en dépit de la prophylaxie; cette stratégie permet également d'éviter d'épuiser les ressources en médicaments limitées dans le pays de destination.

Le paludisme est particulièrement dangereux chez l'enfant de < 5 ans (la mortalité est plus élevée chez l'enfant de < 2 ans), chez la femme enceinte, chez la personne indemne de toute infection antérieure et voyageant en zone d'endémie. En cas de suspicion de P. falciparum, le traitement doit débuter immédiatement, même si le frottis initial est négatif. P. falciparum et plus récemment P. vivax sont devenus de plus en plus résistants aux médicaments antipaludéens. Pour les médicaments et les doses recommandées pour le traitement et la prévention du paludisme, Traitement du paludisme et Prévention du paludisme. Les effets indésirables fréquents et les contre-indications sont listés dans le Effets indésirables et contre-indications des médicaments antipaludéens. V. aussi le site web du CDC (Malaria Diagnosis and Treatment in the United States), ou appeler leur hotline paludisme au 770-488-7788 (en dehors des heures de travail, les week-ends ou les jours fériés, appeler le 770-488-7100) pour consultation sur le traitement.

En cas de maladie fébrile pendant un voyage dans une région d’endémie, un bilan médical immédiat est indispensable. Lorsqu'une évaluation rapide n'est pas possible (p. ex., parce que la région est très isolée), l'auto-médication par l'artéméther/luméfantrine ou atovaquone/proguanil peut être envisagée en attendant l'évaluation. En cas de fièvre chez des voyageurs de retour d'une zone d'endémie et si aucun autre diagnostic n'est porté, un traitement empirique contre le paludisme non compliqué doit être envisagé, même lorsque le frottis pour le paludisme et/ou les test de diagnostic rapide sont négatifs.

Traitement du paludisme

Préférences

Médicamenta

Posologie adulte

Posologie pédiatriqueb

P. falciparum ou espèces non identifiées acquises dans les régions touchées par la malaria, sauf celles mentionnées comme étant résistantes à la chloroquine—Médicaments po

Médicament de choix

Atovaquone/proguanilc

4 comprimés adultes 1 fois/j pendant 3 j

< 5 kg: non indiqué

5–8 kg: 2 comprimés pédiatriques 1 fois/j pendant 3 j

9–10 kg: 3 comprimés pédiatriques 1 fois/j pendant 3 j

11–20 kg: 1 comprimé adulte 1 fois/j pendant 3 j

21–30 kg: 2 comprimés adultes 1 fois/j pendant 3 j

31–40 kg: 3 comprimés adultes 1 fois/j pendant 3 j

> 40 kg: 4 comprimés adultes 1 fois/j pendant 3 j

or

Doses d'artéméther/luméfantrined

6 (1 dose = 4 comprimés) réparties sur 3 j (à 0, 8, 24, 36, 48 et 60 h)

6 doses à intervalles identiques à ceux de l'adulte; dose =

5–< 15 kg: 1 comprimé

15–< 25 kg: 2 comprimés

25–< 35 kg: 3 comprimés

35 kg: 4 comprimés

ou

Sulfate de quinine associé à l'un des produits suivants:

650 mg de sel tid pendant 3 ou 7 j e

10 mg de sel/kg q 8 h pendant 3 ou 7 j e

  • Doxycyclinef

100 mg bid pendant 7 j,

2,2 mg/kg bid pendant 7 j,

  • Tétracyclinef

250 mg qid pendant 7 j,

6,25 mg/kg qid pendant 7 j,

  • Clindamycineg

7 mg/kg tid pendant 7 j,

7 mg/kg tid pendant 7 j,

Alternative (si d'autres options ne peuvent pas être utilisés)

Méfloquineh

750 mg de sel, puis 500 mg de sel 6 à 12 h plus tard

15 mg de sel/kg, puis 10 mg de sel/kg 5 à 12 h plus tard

P. falciparum et des espèces non identifiées contractées dans les zones de sensibilité à la chloroquine (Amérique centrale à l'ouest du Canal de Panama, Haïti, République dominicaine, la plus grande partie du Moyen-Orient) et P. malariae et P. knowlesi dans toutes les régions, Médicaments oraux

médicament de choix

Phosphate de chloroquinei,j

1 g de sel (600 mg de base), puis 500 mg de sel (300 mg de base) 6, 24 et 48 h plus tard

10 mg de base/kg (jusqu'à 600 mg de base), puis 5 mg de base/kg à 6 h, 24 et 48 h

ou

Hydroxychloroquinej

800 g de sel (620 mg de base), puis 400 mg de sel (310 mg de base) 6, 24 et 48 h plus tard

10 mg de base/kg, puis 5 mg/kg à 6, 24, et 48 h

P. vivax (sauf si provenance d'une zone résistante à la chloroquine) ou P. ovale, médicaments oraux

Médicament de choix

Phosphate de chloroquinei,j ou l'hydroxychloroquinej dosées comme ci-dessus

plus

Primaquinek

30 mg de base 1 fois/j pendant 14 j

0,5 mg de base/kg 1 fois/j pendant 14 j

P. vivax contracté dans les zones connues pour abriter P. vivaxl résistant à la chloroquine (Papouasie-Nouvelle-Guinée, Indonésie), médicaments oraux

Médicament de choix

A. Sulfate de quinine associé à l'un des produits suivants:

650 mg de sel tid pendant 3 ou 7 j e

10 mg de sel/kg tid pendant 3 ou 7 j e

  • Doxycyclinef

100 mg bid pendant 7 j,

2,2 mg/kg bid pendant 7 j,

  • Tétracyclinef

250 mg qid pendant 7 j,

6,25 mg/kg qid pendant 7 j,

ou

B. Atovaquone/proguanilc

4 comprimés adultes 1 fois/j pendant 3 j

< 5 kg: non indiqué

5–8 kg: 2 comprimés pédiatriques 1 fois/j pendant 3 j

9–10 kg: 3 comprimés pédiatriques 1 fois/j pendant 3 j

11–20 kg: 1 comprimé adulte 1 fois/j pendant 3 j

21–30 kg: 2 comprimés adultes 1 fois/j pendant 3 j

31–40 kg: 3 comprimés adultes 1 fois/j pendant 3 j

> 40 kg: 4 comprimés adultes 1 fois/j pendant 3 j

ou

C. Méfloquineh

750 mg de sel, puis 500 mg 6 à 12 h plus tard

15 mg de sel/kg, puis 10 mg/kg 6 à 12 h plus tard

Protocole A, B, ou C plus

Primaquinek

30 mg de base 1 fois/j pendant 14 j

0,5 mg de base/kg 1 fois/j pendant 14 j

Infection grave, tous Plasmodium , médicaments parentéraux

Médicament de choix

Gluconate de quinidinem associé à l'un des produits suivants:

  • Doxycyclinef,n

  • Tétracyclinef

  • Clindamycineg,o

10 mg de sel/kg dose de charge dans une solution physiologique en 1 h, puis perfusion continue de 0,02 mg de sel/kg/min pendant au moins 24 h

ou

Dose de charge 24 mg de sel/kg en 4 h, puis 12 mg de sel/kg en perfusion pendant 4 h q 8 h, en commençant 8 h après la dose de charge

Une fois que la densité parasitaire est < 1% et que le patient peut prendre des médicaments par voie orale, terminer le traitement avec de la quinine par voie orale à la posologie indiquée ci-dessus

Même que pour les adultes (si ce n'est que la doxycycline et la tétracycline ne sont pas utilisées chez les enfants)

ou (expérimental)

Artésunatep,q plus l'un des suivants aux mêmes doses que plus haut:

  • Atovaquone-proguanilc

  • Doxycyclinef,n

  • Clindamycineg,o

  • Méfloquineh

Pour le protocole expérimental nouveau médicament (contacter le CDC pour obtenir des informations sur le médicament et la posologie)

Comme pour les adultes (sauf la doxycycline qui n'est pas été utilisée chez les enfants)

Prévention des rechutes: P. vivax et P. ovale seulement

Médicament de choix

Primaquine

30 mg de base po 1 fois/j pendant 14 j après avoir quitté les régions d'endémie

0,5 mg de base/kg 1 fois/j pendant 14 j après avoir quitté la région d'endémie

a Effets indésirables et contre-indications des médicaments antipaludéens pour les effets indésirables et les contre-indications. Si le paludisme se développe pendant le traitement médicamenteux prophylactique, ce médicament ne doit pas être utilisé dans le cadre du protocole de traitement.

bLa dose pédiatrique ne doit pas dépasser la dose adulte.

cL'atovaquone/proguanil est disponible en comprimés sous forme d'association à dose fixe: comprimés adultes (250 mg atovaquone/100 mg proguanil) et comprimés pédiatriques (62,5 mg atovaquone/25 mg proguanil). Pour augmenter l'absorption, les patients doivent le prendre avec de la nourriture ou du lait. Cette association est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine < 30 mL/min. Généralement, cette association est déconseillée chez les femmes enceintes, en particulier pendant le 1er trimestre, car les données de sécurité sont insuffisantes; elle peut être utilisée si les autres options ne sont pas disponibles ou ne sont pas tolérées et qi les avantages l'emportent sur les risques. Une posologie bid réduit les nausées et les vomissements comme le fait de le prendre avec de la nourriture ou du lait. Si le patient vomit dans les 30 min qui suivent la prise d'une dose, cette dernière doit être répétée.

dL'artéméther/luméfantrine est disponible en comprimés sous forme d'association à dose fixe de 20 mg/120 mg. Généralement, cette association est déconseillée chez les femmes enceintes, en particulier pendant le 1er trimestre, car les données de sécurité sont insuffisantes; elle peut être utilisée si les autres options ne sont pas disponibles ou ne sont pas tolérées et qi les avantages l'emportent sur les risques. Les patients doivent prendre le médicament avec de la nourriture ou du lait entier. Si le patient vomit dans les 30 min qui suivent la prise d'une dose, cette dernière doit être répétée.

eAux États-Unis, les gélules de sulfate de quinine contiennent 324 mg, donc 2 gélules sont suffisantes chez les adultes. Chez l'enfant, le dosage peut être plus difficile parce qu'il n'existe pas de formes non gélules de quinine. En Asie du Sud-Est, une résistance relative à la quinine a augmenté et un traitement doit être maintenu pendant 7 j. Dans d'autres régions, le traitement n'est poursuivi que pendant 3 j. Pour réduire le risque d'effets gastro-intestinaux indésirables, les patients doivent prendre de la quinine avec de la nourriture. La quinine plus la doxycycline ou la tétracycline est généralement préférée à la quinine plus la clindamycine car les données concernant son efficacité sont plus nombreuses.

fLes tétracyclines sont contre-indiquées pendant la grossesse et chez l'enfant de < 8 ans. Chez les enfants de < 8 ans infectés par P. vivax résistant à la chloroquine, la méfloquine est recommandée. Si ces médicaments ne sont pas disponibles ou ne sont pas tolérés et si les avantages du traitement l'emportent sur les risques, l'atovaquone/proguanil ou l'artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés à leur place.

gLa clindamycine doit être utilisée pendant la grossesse et chez l'enfant de < 8 ans.

hLa méfloquine n'est pas recommandée à moins que d'autres options ne puissent être utilisées parce que le taux de réactions neuropsychiatriques graves est plus élevé avec la méfloquine qu'avec d'autres options. La méfloquine n'est pas recommandée dans les infections contractées en Asie du sud-est parce qu'une résistance à la méfloquine à été rapportée dans certaines régions (p. ex., aux frontières thaïlando-birmane et thaïlando-chinoise et au Laos; à la frontière Thaïlande-Cambodge; au Sud Vietnam).

iPour réduire les risques d'effets gastro-intestinaux, les patients doivent prendre le phosphate de chloroquine avec les aliments.

jLa chloroquine ou l'hydroxychloroquine sont recommandées dans les infections sensibles à la chloroquine; cependant, les protocoles utilisés pour traiter les infections résistantes à la chloroquine peuvent être utilisés s'ils sont plus pratiques ou préférables ou si la chloroquine n'est pas disponible.

La kprimaquine est utilisée pour éradiquer tous les hypnozoïtes qui peuvent rester en dormance dans le foie et ainsi prévenir les rechutes des infections à P. vivax et à P. ovale. La primaquine pouvant provoquer une anémie hémolytique chez les patients qui ont un déficit en G6PD, un dosage de la G6PD doit être effectué avant le début du traitement par la primaquine. En cas de déficit en G6PD limite ou comme alternative au protocole ci-dessus, la primaquine 45 mg po, 1 fois/semaine peut être administrée pendant 8 semaines; les médecins doivent consulter un expert en maladies infectieuses et/ou en médecine tropicale si ce schéma thérapeutique est envisagé chez des patients qui ont n déficit en G6PD. La primaquine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

lSi les patients sont infectés par P. vivax dans des régions non connues pour héberger P. vivax résistant à la chloroquine, le traitement doit commencer par la chloroquine. S'ils ne répondent pas, le traitement doit être modifié au bénéfice d'un protocole destiné à P. vivax résistant à la chloroquine et il convient d'aviser les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Malaria Hotline (770-488-7788 ou, après les heures et les week-ends et les jours fériés, 770-488-7100).

mLe CDC recommande que les patients atteints de paludisme grave soient traités de manière agressive par quinidine parentérale (IV) débutée immédiatement avec une dose de charge. Si les patients ont reçu > 40 mg/kg de quinine au cours des 48 h précédentes ou de la méfloquine au cours des 12 h précédentes, la dose de charge de quinidine doit être omise. La consultation d'un cardiologue et d'un médecin spécialisé dans le traitement du paludisme grave est conseillée. Une surveillance de la PA pour détecter une hypotension, une surveillance cardiaque de l'élargissement du complexe QRS ou de l'allongement de l'intervalle QTc, et une surveillance de la glycémie pour rechercher une hypoglycémie sont nécessaires. Le paludisme est considéré comme grave en présence de ≥ 1 des éléments suivants: troubles de la conscience, coma ou convulsions, anémie normocytaire sévère, insuffisance rénale, œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu, choc, coagulation intravasculaire disséminée, hémorragie spontanée, acidose, hémoglobinurie, ictère, ou parasitémie > 5%. Le paludisme grave est le plus souvent causé par P. falciparum.

nSi la doxycycline po ne peut être administrée, 100 mg IV sont administrés q 12 h, puis on passe à l'administration par voie orale dès que possible. L'administration IV rapide doit être évitée. Le traitement dure 7 jours.

oSi les patients ne peuvent pas prendre de la clindamycine orale, une dose de charge de 10 mg de base/kg est administrée en IV, suivie de 5 mg base/kg q 8 h, puis passer à l'administration par voie orale dès que les patients le peuvent. L'administration IV rapide doit être évitée. Le traitement dure 7 jours.

pAux États-Unis, l'artésunate pour administration IV n'est disponible que comme un nouveau médicament expérimental (obtenu auprès du CDC en appelant la CDC Malaria Hotline [770-488-7788]).

qUn des produits suivants (à des doses de traitement oral) doit être administré avec l'artésunate:

  • À l'âge adulte: atovaquone/proguanil, doxycycline, clindamycine (chez la femme enceinte) ou la méfloquine

  • Chez l'enfant: atovaquone/proguanil, clindamycine ou méfloquine

G6PD = glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Adapté d'après the Centers for Disease Control and Prevention: Malaria diagnosis & treatment in the United States. Disponible à http://www.cdc.gov/malaria/diagnosis_treatment/index.html; dernier accès le 24 Janvier 2014.

Effets indésirables et contre-indications des médicaments antipaludéens

Médicament

Certaines réactions indésirables

Contre-indications

Artéméther/luméfantrine

Les céphalées, l'anorexie, les vertiges, l'asthénie sont (habituellement modérés)

Avec la luméfantrine, allongement de l'intervalle QT

Catégorie de risque de grossesse C (le médicament ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus)

Utilisation de la prophylaxie par la méfloquine

Artésunate

Comme l'artéméther

Comme l'artéméther

Atovaquone/proguanil

Troubles gastro-intestinaux, céphalées, étourdissements, éruption cutanée, prurit

Catégorie de risque de grossesse C

Hypersensibilité, allaitement maternel*, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min)

Phosphate de chloroquine

Chloroquine HCl

Hydroxychloroquine sulfate

Troubles gastro-intestinaux, céphalées, étourdissements, vision trouble, éruptions cutanées ou de prurit, aggravation d'un psoriasis, dyscrasie, alopécie, anomalies ECG, rétinopathie, psychose (rares)

Hypersensibilité, modifications du champ visuel ou rétinien

Clindamycine

Hypotension, toxicité de la moelle osseuse, dysfonctionnement rénal, éruptions cutanées, ictère, acouphènes, Clostridium difficile infection (colite pseudo-membraneuse)

Hypersensibilité

Doxycycline

Dyspepsies, photosensibilité, candidose vaginale, infection à C. difficile (colite pseudo-membraneuse), œsophagite érosive

Grossesse, enfants de 8 ans

Halofantrine

Allongement des intervalles PR et QT, trouble du rythme cardiaque, hypotension, troubles gastro-intestinaux, étourdissements, changements de comportement, convulsions, mort subite

Troubles de conduction cardiaque, allongement familial de l'intervalle QT, prise de médicaments qui modifient l'intervalle QT, hypersensibilité

Catégorie de risque de grossesse C

Méfloquine

Cauchemars, symptômes neuropsychiatriques, étourdissements, vertiges, confusion, psychose, convulsions, bradycardie sinusale, troubles gastro-intestinaux

Hypersensibilité, des anamnèses de convulsions ou de troubles psychiatriques, troubles de la conduction cardiaques ou troubles du rythme, coadministration de médicaments qui peuvent allonger la conduction cardiaque (p. ex., β-bloqueurs, inhibiteurs calciques, quinine, quinidine, halofantrine), professions qui exigent une coordination précise et une discrimination spatiale et dans lesquelles les vertiges peuvent menacer le pronostic vital, 1er trimestre de la grossesse

Quinine sulfate

Dichlorhydrate de quinine

Des troubles gastro-intestinaux, acouphènes, troubles visuels, réactions allergiques, des troubles mentaux, des troubles du rythme, cardiotoxicité

Hypersensibilité, déficit en G6PD, névrite optique, acouphènes, grossesse (contre-indication relatifs), antécédents de réactions indésirables à la quinine (ECG continu, PA [lorsque le médicament est administré en IV], et une surveillance glycémique est recommandée)

Quinidine gluconate

Troubles du rythme, élargissement du complexe QRS, intervalle Q-Tc allongé, hypotension, hypoglycémie

Hypersensibilité, thrombopénie (ECG continu, PA et une surveillance du glucose est recommandée)

Aucune dose de charge chez le patient recevant > 40 mg/kg de quinine au cours des 48 dernières heures ou une dose de méfloquine au cours des 12 dernières heures

Phosphate de primaquine

On observe une hémolyse intravasculaire sévère chez le patient présentant un déficit en G6PD, des troubles gastro-intestinaux, une leucopénie, et une méthémoglobinurie

Utilisation concomitante de quinacrine ou d'agents potentiellement hémolytiques ou suppresseur de la moelle, déficit en G6PD, grossesse (parce que le statut du G6PD du fœtus est inconnu)

Pyriméthamine/sulfadoxine

Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, neurolyse épidermique toxique, urticaire, dermatite exfoliative, maladie sérique, hépatite, convulsions, changements mentaux, troubles gastro-intestinaux, stomatite, pancréatite, toxicité de la moelle osseuse, hémolyse, fièvre, néphrose

Hypersensibilité, anémie par carence en folates, nourrissons 2 mois, grossesse, allaitement au sein

*Le proguanil est excrété dans le lait humain; on ignore si l'atovaquone est excrétée dans le lait humain. La sécurité et l'efficacité de ces médicaments n'ont pas été établies chez l'enfant qui pèse < 5 kg.

G6PD = glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Prévention des rechutes de la malaria à P. vivax ou P. ovale

Les hypnozoïtes doivent être éliminés du foie avec de la primaquine pour éviter les rechutes de P. vivax ou de P. ovale. La primaquine doit être administrée simultanément à la chloroquine ou dans un second temps. Certaines souches de P. vivax sont moins sensibles, et des récidives peuvent se produire, nécessitant la répétition du traitement. La primaquine n'est pas nécessaire contre P. falciparum ou P. malariae car ces espèces n'ont pas de phase hépatique persistante. Si l'exposition à P. vivax ou à P. ovale est intense ou prolongée ou si le voyageur est asplénique, un traitement prophylactique de 14 j commencé au retour du voyage par le phosphate de primaquine réduit le risque de récidive. Le principal effet indésirable est l'hémolyse chez le patient présentant un déficit en glucose-6-phosphate déhydrogénase (G6PD). Les taux de G6PD doivent être déterminés avant l'administration de primaquine.

La primaquine est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement, sauf s'il a été démontré que l'enfant n'avait pas de déficit en G6PD. Chez les femmes enceintes, la chimioprophylaxie par la chloroquine hebdomadaire peut être administrée pour le reste de la grossesse et après l'accouchement, les femmes peuvent recevoir de la primaquine, à condition qu'elles n'aient pas de déficit en G6PD.

Prévention

Les voyageurs en régions endémiques doivent recevoir une chimioprophylaxie ( Prévention du paludisme).

Le paludisme pendant la grossesse est une menace sérieuse pour la mère et le fœtus. La chloroquine peut être utilisée pendant la grossesse dans les zones où Plasmodium sp est encore sensible mais il n'existe pas d'autre mesure préventive efficace, les femmes enceintes doivent éviter donc de voyager dans les zones de paludisme résistant à la chloroquine chaque fois que possible. La sécurité de la méfloquine pendant la grossesse n'a pas été très étudiée, mais une expérience limitée évoque qu'elle peut être utilisée lorsque le bénéfice est jugé être plus important que le risque. La doxycycline, l'atovaquone/proguanil et la primaquine ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse.

Les artémisinines ont une demi-vie courte et ne sont pas utiles en prophylaxie.

Les mesures prophylactiques contre les moustiques comprennent

  • Des pulvérisations d'insecticides résiduels à la perméthrine ou au pyrèthre (qui ont une action prolongée) sur les vêtements ou les maisons et leurs dépendances

  • Placer des moustiquaires sur les portes et fenêtres

  • Utiliser une moustiquaire (de préférence imprégnée de perméthrine ou de pyrèthre) sur les lits

  • Appliquer des répulsifs pour moustiques tels que le DEET (diéthyltoluamide) 25 à 35% sur la peau exposée

  • Porter des chemises à manches longues et des pantalons, en particulier entre le crépuscule et l'aube, quand les moustiques Anopheles sont actifs

Les sujets qui prévoient d'utiliser des répulsifs contenant du DEET doivent être informés de ce qui suit

  • Appliquer des répulsifs seulement sur la peau exposée selons les indications de l'étiquette et les utiliser avec parcimonie autour des oreilles (ils ne doivent pas être appliqués ou pulvérisés sur les yeux ou la bouche)

  • Se laver les mains après l'application

  • Ne pas laisser les enfants manipuler les répulsifs (les adultes doivent appliquer le répulsif sur leurs mains en premier, puis l'étaler doucement sur la peau de l'enfant)

  • Appliquez juste assez de répulsif pour couvrir la zone exposée

  • Laver le répulsif au retour en intérieur

  • Laver les vêtements avant de les porter à nouveau, sauf indication contraire de l'étiquette du produit

La plupart des répulsifs peuvent être utilisés sur les nourrissons et les enfants de < 2 mois. L'Environmental Protection Agency ne recommande pas de précautions supplémentaires dans l'utilisation de répulsifs enregistrés sur les enfants ou les femmes enceintes ou qui allaitent.

Des vaccins sont en cours de développement. Un vaste essai clinique du vaccin recombinant RTS, basé sur la protéine circumsporozoïte de P. falciparum a montré une efficacité modérée, diminuant de 46% les paludismes cliniques chez les jeunes enfants vivant dans les régions d'endémie d'Afrique. Les résultats sont encourageants, mais il est difficile de savoir quand un vaccin sera susceptible d'être disponible pour les voyageurs internationaux et les personnels militaires.

Prévention du paludisme

Médicamenta

Utilisation

Posologie adulte

Posologie pédiatrique

Commentaires

Atovaquone/proguanil b

Dans tous les domaines

1 comprimé adultes 1 fois/j

5–8 kg: un demi-comprimé pour les enfants 1 fois/j

> 8–10 kg: 3/4 de comprimés pédiatriques 1 fois/j

10–20 kg: 1 comprimé 1 fois/j

> 20–30 kg: 2 comprimés 1 fois/j

> 30–40 kg: 3 comprimés enfants 1 fois/j

> 40 kg: 1 comprimé adultes 1 fois/j

Commencé 1 à 2 semaines avant le voyage et poursuivi de façon quotidienne pendant le séjour et 7 j après le retour

Phosphate de chloroquine

Seulement dans les régions où est présent Plasmodium chloroquino-sensible

500 mg de sel (300 mg de base) po 1 fois/semaine

8,3 mg de sel/kg (5 mg base/kg), jusqu'à un maximum de 500 mg de sel (300 mg de base) po 1 fois/semaine

Le début du traitement a lieu 1 à 2 semaines avant le voyage et est poursuivi de façon hebdomadaire pendant le séjour et pendant 4 semaines après le retour.

Doxycyclinec

Dans tous les domaines

100 mg po 1 fois/j

> 8 ans: 2,2 mg/kg (jusqu'à 100 mg) po 1 fois/j

Commencé 1 à 2 j avant le voyage et poursuivi pendant le séjour et pendant 4 semaines après le retour

Hydroxychloroquined

Une alternative à la chloroquine dans les zones où le Plasmodium est sensible à la chloroquine

400 mg (310 mg de base) po 1 fois/semaine

6,5 mg de sel/kg (5 mg de base/kg), jusqu'à 400 mg de sel (310 mg de base) po 1 fois/semaine

Commencé 1 à 2 j avant le voyage et poursuivi pendant le séjour et pendant 4 semaines après le retour

Méfloquinee

Dans les régions de présence de Plasmodium sensible à la méfloquine

250 mg de sel (228 de base) po 1 fois/semaine

≤ 9 kg: 5 mg de sel (base 4,6 mg/kg) 1 fois/semaine

> 9–19 kg: un quart de comprimé 1 fois/semaine

> 19–30 kg: un demi-comprimé 1 fois/semaine

> 30–45 kg: 3/4 de comprimé 1 fois/semaine

> 45 kg: 1 comprimé 1 fois/semaine

Commencé ≥ 2 semaines avant le voyage et poursuivi pendant le séjour et pendant 4 semaines après le retour

Primaquinef

En prophylaxie en cas de courts voyages dans des zones connues abriter principalement P. vivax

30 mg de base (52,6 mg de sel) po 1 fois/j

0,5 mg base/kg (0,8 mg de sel/kg) jusqu'à la dose adulte po 1 fois/j

Commencé 1 à 2 semaines avant le voyage et est poursuivi de façon quotidienne pendant le séjour et pendant 7 j après le départ

Pour la prophylaxie terminale pour prévenir les rechutes par ou l'infection en cas d'exposition prolongée ou d'antécédent d'infection

Dosé comme ci-dessus

Dosé comme ci-dessus

Administré tous les jours pendant 14 j après le départ de la zone endémique

a Effets indésirables et contre-indications des médicaments antipaludéens pour les réactions indésirables et les contre-indications.

bL'atovaquone/proguanil est disponible en comprimés sous forme d'association à dose fixe: comprimés adultes (250 mg atovaquone/100 mg proguanil) et comprimés pédiatriques (62,5 mg atovaquone/25 mg proguanil). Pour augmenter l'absorption, les patients doivent prendre le médicament avec de la nourriture ou du lait. L'atovaquone/proguanil est contre-indiqué en cas de clairance de la créatinine < 30 mL/min. Cette association est déconseillée chez les enfants pesant < 5 kg ou chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

cLes tétracyclines sont contre-indiquées pendant la grossesse et chez l'enfant de < 8 ans.

dL'hydroxychloroquine est contre-indiquées pendant la grossesse et chez l'enfant de < 8 ans.

La eMefloquine n'est plus recommandée pendant la grossesse. Le médicament est contre-indiqué en cas de dépression active, d'anamnèse récente de dépression, de trouble d'anxiété généralisée, de psychose, de schizophrénie, d'autres troubles psychiatriques majeurs, ou de convulsions; si les patients ont des troubles psychiatriques ou des antécédents de dépression, le médicament doit être utilisé avec prudence. Le médicament n'est pas recommandé en cas d'anomalies de la conduction cardiaque.

fLa primaquine est utilisée en prophylaxie terminale pour réduire le risque de rechute chez les sujets qui ont pris de la chloroquine ou un médicament actif contre le paludisme résistant à la chloroquine et qui ont eu une exposition prolongée à P. vivax et/ou à P. ovale. La primaquine seule peut également être utilisée pour la prophylaxie primaire chez les sujets à risque de paludisme, en particulier à P. vivax. Elle est contre-indiquée chez les sujets présentant un déficit en G6PD et chez les femmes enceintes ou qui allaitent (à moins que le nourrisson allaité au sein ait un taux de G6PD normal).

G6PD = glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Adapté d'après the Center for Disease Control and Prevention (CDC): Infectious diseases related to travel. Dans le Yellow Book. Disponible à http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2014/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/malaria; dernier accès le 24 Janvier 2014.

Points clés

  • Entre 300 et 500 millions de personnes dans le monde sont infectées par la malaria; on note environ 660 000 décès par an, la plupart chez l'enfant de < 5 ans en Afrique.

  • P. falciparum provoque une obstruction microvasculaire et une ischémie tissulaire, notamment dans le cerveau, les reins, les poumons, le tractus gastro-intestinal des nourrissons et des adultes non immunisés; les patients peuvent mourir en quelques jours après les premiers symptômes.

  • P. vivax, P. ovale, et P. malariae ne compromettent pas, habituellement, les organes vitaux; la mortalité est rare.

  • Les manifestations comprennent de la fièvre et des frissons récurrents, des céphalées, des myalgies et des nausées; l'anémie hémolytique et la splénomégalie sont fréquentes.

  • Diagnostiquer par examen microscopique optique du sang (frottis mince et goutte épaisse) et/ou d'autres examens sanguins rapides.

  • Traiter par des médicaments antipaludéens en fonction des espèces (si connues) et les profils de résistance aux médicaments dans la zone dans laquelle l'infection a été contractée.

  • Administrer de la chimioprophylaxie aux personnes voyageant vers les régions d'endémies, et leur apprendre à éviter les piqûres de moustique.

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