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Anomalies des chromosomes sexuels

Par Nina N. Powell-Hamilton, MD, FAAP, FACMG, Alfred I. duPont Hospital for Children ;Thomas Jefferson University Medical College

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Les anomalies des chromosomes sexuels peuvent comprendre une aneuploïdie, des délétions ou des duplications partielles, ainsi que des mosaïques.

Les anomalies des chromosomes sexuels sont fréquentes et entraînent des syndromes associés à une gamme variée d'anomalies congénitales et du développement. La majorité d'entre elles ne sont pas suspectées en prénatal mais peuvent être découvertes de manière fortuite si un caryotype est effectué pour d'autres raisons, comme à un âge maternel avancé. Les anomalies sont souvent difficiles à reconnaître à la naissance et peuvent ne pas être diagnostiquées avant la puberté.

Les effets des anomalies du chromosome X ne sont pas aussi graves que celles d’anomalies analogues autosomiques. Les femmes possédant 3 chromosomes X sont souvent physiquement et mentalement normales et sont fertiles. En revanche, toutes les trisomies autosomiques connues ont des effets dramatiques. De même, alors que l'absence d'1 chromosome X entraîne un syndrome spécifique (syndrome de Turner), l'absence d'un autosome est toujours mortelle.

Hypothèse de Lyon (inactivation de l'X)

Les femmes ayant 2 chromosomes X, elles ont 2 loci pour chaque locus des gènes liés à l'X, par rapport à un seul locus chez l'homme. Ce déséquilibre semble poser un problème de " dosage " génique. Cependant, d’après l’hypothèse de Lyon, 1 des 2 chromosomes X de chacune des cellules somatiques de la femme voit ses gènes inactivés précocement au cours de la vie embryonnaire (le ou aux alentours du 16e jour). En réalité, quel que soit le nombre de chromosomes X présents, tous exceptés 1 seul sont inactivés. Cependant, des études de génétique moléculaire ont démontré que certains gènes sur le(s) chromosome(s) X inactivé (s) restent fonctionnels et sont indispensables au développement normal de la femme. XIST est le gène responsable de l'inactivation des gènes du chromosome X, qui produit l'ARN qui déclenche cette inactivation.

En général, l’inactivation du chromosome X maternel ou paternel est un événement aléatoire dans chaque cellule au moment de l’inactivation; ce même X reste alors inactif dans toutes les cellules descendantes. Ainsi, toutes les femmes sont mosaïques, avec certaines cellules ayant un chromosome X maternel actif et d'autres ayant un chromosome X paternel actif.

Parfois, la distribution statistique aléatoire de l'inactivation dans le relativement petit nombre de cellules présentes au moment de l'inactivation aboutit au sein d'un tissu particulier à une prépondérance de l'origine maternelle ou paternelle des chromosomes X actifs (biais d'inactivation). Un biais d'inactivation peut expliquer les manifestations occasionnelles de symptômes mineurs chez la femme qui sont hétérozygotes pour des pathologies liées au chromosome X telles que l'hémophilie et la dystrophie musculaire (elles seraient toutes probablement asymptomatiques si elles avaient eu une distribution 50:50 de chromosomes X actifs). Un biais d'inactivation peut également survenir par sélection en post-inactivation.

Syndrome de Turner

(Monosomie X; dysgénésie gonadique)

Dans le syndrome de Turner (monosomie X, dysgénésie gonadique), les filles naissent avec 1 de leurs 2 chromosomes X partiellement ou complètement manquants. Le diagnostic repose sur les signes cliniques et est confirmé par l'analyse du caryotype. Le traitement dépend des signes cliniques et peut comprendre la chirurgie des anomalies cardiaques, souvent un traitement par hormone de croissance pour la petite taille et un traitement œstrogénique substitutif pour l'insuffisance pubertaire.

La prévalence du syndrome de Turner est de près de 1/4000 naissances de sujets de sexe féminin et est la plus fréquente anomalie des chromosomes sexuels chez la femme. Il est à noter cependant que 99% des conceptions 45,X avortent spontanément.

Environ 50% des filles atteintes ont un caryotype 45,X; environ 80% ont perdu le X paternel. La plupart des 50% restants sont des mosaïques (p. ex., 45,X/46,XX ou 45,X/47,XXX). Parmi les individus mosaïques, le phénotype peut varier de celui d'un syndrome de Turner caractéristique à un phénotype normal. Parfois, les filles atteintes possèdent 1 X normal et 1 X anormal ayant formé un chromosome en anneau. Quelques filles atteintes possèdent 1 X normal et 1 isochromosome du bras long formé par la perte des bras courts et la formation d'un chromosome constitué uniquement par 2 bras longs du chromosome X. Ces filles ont tendance à avoir un grand nombre des caractéristiques phénotypiques du syndrome de Turner; ainsi, la délétion du bras court du chromosome X semble jouer un rôle important dans la production du phénotype.

Physiopathologie

Des anomalies cardiaques sont fréquentes et comprennent coarctation de l'aorte et la bicuspidie aortique. Une HTA apparaît fréquemment avec l'âge, même sans coarctation. Les anomalies et les hémangiomes rénaux sont fréquents. Plus rarement, une télangiectasie localisée du tube digestif peut être à l'origine d'hémorragies gastro-intestinales ou de fuite protéique. Une perte d’audition est observée; un strabisme et une hypermétropie (presbytie) sont fréquents et augmentent le risque d’amblyopie. La thyroïdite, le diabète sucré et la maladie cœliaque sont plus fréquentes que dans la population générale.

Les nourrissons présentent un risque majoré de dysplasie de la hanche. Une scoliose est observée chez 10% des adolescents. L'ostéoporose et les fractures sont assez fréquentes chez la femme porteuse d'un syndrome de Turner. Une dysgénésie gonadique (les ovaires sont remplacés par des bandes bilatérales de stroma fibreux dépourvues de cellules germinales) est observée chez 90% des patientes.

Le handicap intellectuel est rare, mais nombre de filles souffrent des troubles de l'apprentissage non verbal et/ou de trouble d'hyperactivité/déficit attentionnel et obtiennent ainsi des résultats médiocres aux tests de performances globales et en mathématiques, alors qu'ils ont des scores égaux ou supérieurs à la moyenne à la composante verbale des tests d'intelligence.

Symptomatologie

Beaucoup de nouveau-nés sont peu affectés; cependant, certains présentent initialement un lymphœdème marqué de la face dorsale des mains et des pieds et un lymphœdème ou des plis cutanés au niveau de la nuque. D'autres anomalies fréquentes comprennent un pterygium colli et un thorax large avec des mamelons très espacés et inversés. Les filles atteintes ont une petite taille comparée à celle des autres membres de la famille. Des signes moins fréquents comprennent une implantation basse des cheveux sur la nuque, une ptose palpébrale, de multiples nævus pigmentés, un raccourcissement des 4e métacarpiens et métatarsiens, des pulpes des doigts proéminentes avec des dermatoglyphes en volute au niveau des extrémités des doigts, une hypoplasie des ongles. Un cubitus valgus est souvent présent.

Les symptômes des anomalies cardiaques dépendent de leur gravité. La coarctation de l'aorte peut provoquer une HTA au niveau des membres supérieurs, des pouls fémoraux diminués ou absents, une PA basse, voire non mesurable au niveau des membres inférieurs. Une dysgénésie gonadique induit une absence de puberté spontanée, de développement du tissu mammaire et règles. D'autres problèmes médicaux associés au syndrome de Turner se développent avec le vieillissement et peuvent ne pas être évidents sans dépistage.

Diagnostic

  • Aspect clinique

  • Analyse du caryotype

  • Examens complémentaires pour des pathologies associées

Chez le nouveau-né, le diagnostic peut être suspecté en se fondant sur la présence d'un lymphœdème ou d'un pterygium colli. En l'absence de ces découvertes, certains enfants sont diagnostiqués plus tard, en se fondant sur la petite taille, l'absence du développement pubertaire et l'aménorrhée. Le diagnostic est confirmé par l'analyse du caryotype. L'échocardiographie ou l'IRM sont indiquées pour détecter les anomalies cardiaques.

Une analyse cytogénétique et des études par sondes Y-spécifiques sont réalisées chez tous les patients atteints de dysgénésie gonadique pour éliminer une mosaïque avec une lignée cellulaire porteuse d'un Y (p. ex., 45,X/46,XY). Ces patients sont habituellement phénotypiquement des femmes présentant des caractéristiques variables du syndrome de Turner. Elles présentent un risque élevé de tumeur gonadique, particulièrement de gonadoblastome et une ablation préventive des gonades est souvent recommandée.

Affections médicales concomitantes

Certaines évaluations standards permettent d'identifier les pathologies associées au syndrome de Turner:

  • Bilan cardiovasculaire par un spécialiste; IRM et échocardiographie au moment du diagnostic pour exclure une coarctation et une bicuspidie aortiques et q 3 à 5 ans par la suite, pour évaluer le diamètre de la racine de l'aorte

  • Échographie rénale au moment du diagnostic, analyse d'urine annuelle, urée et créatinine sériques en cas d'anomalies du système rénal

  • Bilan auditif par un audiologiste et un audiogramme q 3 à 5 ans

  • Bilan annuel de la scoliose/cyphose au cours de l'enfance et de l'adolescence

  • Bilan de luxation de la hanche

  • Examen oculaire par un ophtalmologiste pédiatrique

  • Tests des fonctions thyroïdiennes au moment du diagnostic et q 1 à 2 ans par la suite

  • Dépistage de la maladie cœliaque (p. ex., niveaux d'Ac antiendomysium)

  • Le test de tolérance au glucose peut être anormal; glycémie à jeun et profil lipidique annuellement à l'âge adulte (commencés plus tôt le cas échéant)

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique de l'affection génétique sous-jacente et la prise en charge se base sur les signes que présente le sujet. La coarctation de l'aorte est habituellement traitée chirurgicalement. D'autres anomalies cardiaques sont contrôlées et opérées selon les indications. Les lymphœdèmes peuvent habituellement être contrôlés au moyen d'un soutien compressif et d'autres techniques telles que le massage.

Le traitement par l'hormone de croissance peut stimuler la croissance. Le traitement substitutif œstrogénique est souvent nécessaire pour initier la puberté et est habituellement administré à l'âge de 12 ou 13 ans. Par la suite, une pilule contraceptive associée à un progestatif est administrée pour maintenir les caractères sexuels secondaires. L'hormone de croissance peut être administrée avec un traitement par œstrogènes jusqu'à ce que les épiphyses aient fusionné, puis l'hormone de croissance est interrompue. La poursuite du traitement substitutif par les œstrogènes permet l'obtention d'une densité osseuse et d'un développement squelettique optimaux.

Points clés

  • Les filles n'ont pas tout ou partie d'un de leurs deux chromosomes X.

  • Les manifestations varient, mais une petite taille, un cou palmé, un thorax large, une dysgénésie gonadique, et des anomalies cardiaques (fréquemment coarctation de l'aorte et bicuspidie) sont fréquents; la déficience intellectuelle est rare.

  • Le risque de cancer des gonades est élevé; il est souvent recommandé d'enlever les gonades prophylactiquement.

  • Effectuer un dépistage spécifique en fonction de l'âge pour détecter les pathologies médicales associées (p. ex., anomalies cardiaques et rénales).

  • Administrer des œstrogènes pour déclencher la puberté, puis la pilule contraceptive associée à un progestatif pour maintenir les caractères sexuels secondaires.

  • Traiter les manifestations spécifiques et fournir un soutien social et éducatif et un conseil génétique.

Syndrome de Klinefelter (47,XXY)

Le syndrome de Klinefelter correspond à la présence de 2 chromosomes X avec 1 Y, aboutissant à un phénotype masculin.

Le syndrome de Klinefelter est le trouble des chromosomes sexuels le plus fréquent, observé chez environ 1/700 naissances de garçons. Le chromosome X surnuméraire est d’origine maternelle dans 60% des cas. Les cellules germinales ne survivent pas dans les testicules, ce qui induit une diminution des spermatozoïdes et des androgènes.

Les personnes atteintes sont de haute taille, avec des bras et des jambes d'une longueur disproportionnée. Les testicules sont souvent petits et atrophiés et près de 30% des patients développent une gynécomastie. La puberté débute habituellement à l'âge normal, mais la pilosité faciale est souvent diminuée. Il existe une prédisposition aux troubles de l'apprentissage verbal. La variabilité clinique est grande et nombre de patients de sexe masculin 47,XXY ont un aspect et une intelligence normaux. Beaucoup sont diagnostiqués au cours d'un bilan d'infertilité (tous les patients de sexe masculin 47,XXY sont probablement stériles). Le développement testiculaire varie, allant de tubes séminifères hyalinisés non fonctionnels à la production de quelques spermatozoïdes; l’excrétion urinaire d’hormone folliculo-stimulante est souvent augmentée.

Une mosaïque est observée dans environ 15% des cas. Ces hommes peuvent être fertiles. Certains hommes atteints possèdent 3, 4 et même 5 chromosomes X en plus de l'Y. Plus le nombre des X est élevé, plus le handicap intellectuel et les malformations sont sévères. Chaque X supplémentaire est associé à une réduction de 15 à 16 points de QI, le langage étant le plus touché, en particulier les compétences linguistiques expressives. Les hommes atteints du syndrome de Klinefelter doivent recevoir toute leur vie, en commençant à la puberté, une supplémentation en testostérone pour assurer le développement des caractères sexuels masculins, de la masse musculaire, de la structure osseuse et un meilleur fonctionnement psychosocial.

Syndrome 47,XYY

Le syndrome 47,XYY correspond à 2 chromosomes Y et 1 X, et induit un phénotype masculin.

La prévalence du syndrome 47,XYY est de près de 1/1000 naissances de garçons vivantes. Les garçons atteints tendent à être plus grands que la moyenne et ont 10 à 15 points de QI (quotient intellectuel) de moins que les autres membres de leurs familles. Il ont peu de problèmes physiques. Des troubles mineurs du comportement, une hyperactivité, des troubles de l'attention et de la capacité d'apprentissage sont plus fréquents.

Autres anomalies du chromosome X

Environ 1/1000 des femmes apparemment normales ont un caryotype 47,XXX (trisomie X). Les anomalies physiques sont rares. Des cycles menstruels irréguliers et une infertilité sont parfois observées. Les filles atteintes peuvent avoir des capacités intellectuelles modérément diminuées et plus de difficultés scolaires que leurs frères et sœurs. L'âge maternel avancé augmente le risque d'anomalie triple X et le chromosome X surnuméraire est habituellement d'origine maternelle.

Bien que rares, les femmes 48,XXXX ou 49,XXXXX existent. Il n'existe pas de phénotype constant. Le risque de handicap intellectuel et d'anomalies congénitales augmente sensiblement quand le nombre de chromosomes X est > 3. Le déséquilibre génétique précoce au cours de la vie embryonnaire peut apparemment entraîner une anomalie du développement.

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