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Syndrome de Down

(Trisomie 21; trisomie G)

Par Nina N. Powell-Hamilton, MD, FAAP, FACMG, Alfred I. duPont Hospital for Children ;Thomas Jefferson University Medical College

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Le syndrome de Down est une anomalie du chromosome 21, qui entraîne un handicap intellectuel, une microcéphalie, une petite taille et un faciès caractéristiques. Le diagnostic est suggéré par des malformations, un développement anormal et confirmé par l'analyse du caryotype. Le traitement dépend des manifestations et des anomalies spécifiques.

L'incidence globale est d'environ 1/800 naissances vivantes, mais le risque augmente avec l'âge maternel. À 20 ans d’âge maternel, le risque est de 1/2000 naissances; à 35 ans, il est de 1/365; et à 40 ans, il est de 1/100. Cependant, comme la plupart des naissances surviennent chez des femmes plus jeunes, la majorité des enfants qui ont un syndrome de Down naissent de mère de < 35 ans; seuls environ 20% des nourrissons qui ont un syndrome de Down naissent de mère de > 35 ans.

Étiologie

Dans près de 95% des cas, on observe la présence d’un chromosome 21 entier surnuméraire (trisomie 21), qui est presque toujours d’origine maternelle. Ces sujets ont 47 chromosomes.

Les 5% restants des sujets atteints de syndrome de Down ont le nombre normal de 46 chromosomes, mais ont un chromosome 21 supplémentaire transloqué vers un autre chromosome (le chromosome anormal résultant est toujours compté seulement comme 1). La translocation la plus fréquente est la t(14;21), dans laquelle une partie (bras long) d’un chromosome 21 supplémentaire est fixée sur un chromosome 14. Dans la moitié des cas environ des translocations t(14;21), les 2 parents ont des caryotypes normaux, la translocation est alors dite de novo. Sur la moitié restante, un des parents (presque toujours la mère), bien que phénotypiquement normal, ne possède que 45 chromosomes, dont un est le chromosome de translocation t (14;21). En théorie, la possibilité que la mère porteuse de l'anomalie ait un enfant présentant un syndrome de Down (trisomie 21) est de 1:3, mais le risque réel est inférieur (environ 1:10). Si c'est le père qui porte cette translocation, la probabilité n'est que de 1:20. L'autre cause la plus fréquente de translocation est t (21;22). Dans ces cas, les mères porteuses de cette translocation ont un risque d'environ 1:10 d’avoir un enfant atteint du syndrome de Down; le risque est plus faible dans le cas des pères porteurs. Le chromosome de translocation 21q21q, qui se produit lorsque le chromosome 21 supplémentaire est attaché à un autre chromosome 21, est beaucoup moins fréquent. Il est particulièrement important pour déterminer si un parent est porteur ou mosaïque d'une translocation 21q21q (ces mosaïques ont quelques cellules normales et quelques cellules à 45 chromosomiques comportant une translocation 21q21q). Dans de tels cas, chaque descendant d'un porteur de la translocation aura soit un syndrome de Down soit une monosomie 21 (ce dernier est généralement non compatible avec la vie). Si le parent est porteur d'un syndrome mosaïque, le risque est similaire, bien que ces sujets puissent également avoir des enfants qui ont des chromosomes normaux.

Le syndrome de Down en mosaïque est probablement dû à une non-disjonction (lorsque les chromosomes ne parviennent pas à passer vers des cellules séparées) au cours de la division cellulaire chez l'embryon. Les personnes atteintes du syndrome de Down ont deux lignées cellulaires, une avec 46 chromosomes et une avec 47 chromosomes. Le pronostic intellectuel et du risque de complications médicales dépend probablement de la proportion de cellules trisomiques 21 dans chaque tissu différent, dont le cerveau. Cependant, dans la pratique, le risque ne peut pas être prédit car il est impossible de déterminer le caryotype de chaque cellule du corps. Certaines sujets atteints de syndrome de Down mosaïque ont des signes cliniques très subtils et peuvent avoir une intelligence normale; cependant, même les sujets qui n'ont pas de mosaïcisme détectable peuvent avoir des signes très variables. Si un parent a un mosaïcisme de la lignée germinative pour la trisomie 21, le risque d’un 2e enfant atteint est élevé.

Physiopathologie

Comme dans la plupart des pathologies qui résultent de déséquilibres chromosomiques, le syndrome de Down affecte plusieurs systèmes et provoque à la fois des défauts structurels et fonctionnels (v. Quelques complications du syndrome de Down*). Tous les défauts ne sont pas présents chez tous les individus.

Quelques complications du syndrome de Down*

Système

Déficit

Cardiaque

Cardiopathie congénitale, le plus souvent une communication interventriculaire et une communication auriculoventriculaire

Risque augmenté de prolapsus valvulaire mitral et d'insuffisance aortique

SNC

Troubles cognitifs (légers à sévères)

Retard moteur et du langage

Comportement autistique

Maladie d'Alzheimer

Gastro-intestinal

Atrésie ou sténose duodénale

Maladie d'Hirschsprung

Maladie cœliaque

Endocrinien

Hypothyroïdie

Diabète

ORL

Troubles ophtalmologiques (p. ex., cataracte congénitale, glaucome, strabisme, troubles de la réfraction)

Perte auditive

Augmentation de l'incidence de l'otite moyenne

Croissance

Petite taille

Obésité

Hématologique

Thrombopénie

Polyglobulie néonatale

Leucémie transitoire

Leucémie mégacaryoblastique aiguë

Leucémie aiguë lymphoblastique

Musculosquelettique

Instabilité atlantoaxiale et atlanto-occipitale

Laxité articulaire

*Tous ne sont pas présents chez un patient donné, mais l'incidence est accrue par rapport à la population non affectée.

La plupart des sujets ont un certain degré de déficience intellectuelle, allant de grave (QI 20 à 35) à léger (QI 50 à 75). Les retards de la motricité et du langage sont également évidents très tôt au cours de la vie. La taille est considérablement réduite et le sujet a un risque accru d'obésité. Environ 40 à 50% des nouveau-nés atteints ont une cardiopathie congénitale; les communications interventriculaires et auriculoventriculaires (anomalies des bourgeons endocardiques) sont les plus fréquentes. Environ 5% des individus ont des anomalies gastro-intestinales, l’atrésie duodénale en particulier, parfois avec pancréas annulaire. La maladie d'Hirschsprung et la maladie cœliaque sont également plus fréquentes. Beaucoup développent des endocrinopathies, dont des maladies de la thyroïde (le plus souvent hypothyroïdie) et diabète. Une hypermobilité atlanto-axiale-occipitale et atlanto-axiale, ainsi que des anomalies osseuses de la colonne cervicale, peuvent causer une instabilité atlanto-axiale-occipitale et cervicale; une faiblesse et une paralysie peuvent en résulter. Environ 60% des sujets ont des problèmes oculaires, notamment cataracte congénitale, glaucome, strabisme, et troubles de la réfraction. La plupart des sujets ont une perte auditive et les otites sont très fréquentes.

Le vieillissement paraît accéléré. L’âge médian au moment du décès est de 49 ans; cependant, plus récemment, certains cas touchés ont atteint les 70 ans. L'espérance de vie est diminuée principalement par l'atteinte cardiaque et à un moindre degré par une sensibilité accrue aux infections et par un risque accru de survenue de leucémies myéloïdes aiguës. Il existe un risque augmenté de maladie d'Alzheimer à un âge précoce et l'autopsie de cerveaux d'adultes atteints de syndrome de Down met en évidence les particularités microscopiques caractéristiques de cette affection. Les résultats de recherches récentes indiquent que les noirs qui présentent un syndrome de Down ont une durée de vie sensiblement plus courte que les Blancs. Ceci peut résulter d'un accès limité aux soins médicaux, à l'éducation et à d'autres services de support.

Les femmes atteintes ont une probabilité de 50% de donner naissance à un enfant qui aura également un syndrome de Down. Cependant, beaucoup de fœtus atteints sont avortés spontanément. Les hommes porteurs d'un syndrome de Down sont stériles à l'exception de ceux qui sont des mosaïques.

Symptomatologie

Les nouveau-nés atteints ont tendance à être apathiques, pleurent rarement et présentent une hypotonie musculaire. La plupart ont un visage plat (en particulier un aplatissement de l'arête du nez) bien que certains semblent normaux à la naissance, ils développent ensuite une dysmorphie faciale caractéristique au cours de la petite enfance. Un occiput aplati, une microcéphalie et une peau exubérante autour de l'arrière du cou sont fréquents. Les fentes palpébrales sont inclinées vers le haut et en arrière et il existe habituellement un épicanthus des angles internes. Des taches de Brushfield (taches grisâtres ou blanchâtres rappelant les grains de sel à la périphérie de l'iris) peuvent être visibles. La bouche reste souvent ouverte du fait d'une langue scrotale, grande et saillante, qui n'a pas de fissure centrale. Les oreilles sont souvent petites et arrondies. Les mains sont courtes et larges, avec un pli simien (un pli palmaire unique). Les doigts sont courts avec une clinodactylie (déviation) du 5e doigt, qui n’a souvent que 2 phalanges. Les pieds présentent généralement un large intervalle entre le 1er et le 2e orteil et un repli plantaire à l’arrière. Les mains et les pieds ont des dermatoglyphes caractéristiques.

À mesure que les enfants grandissent, le retard de développement physique et mental devient rapidement apparent. La taille est petite et le QI moyen est d'environ 50. Un comportement évocateur de trouble d'hyperactivité/déficit attentionnel est souvent présent dans l'enfance et l'incidence du comportement autistique est augmentée (en particulier en cas de handicap intellectuel profond). La dépression est fréquente chez l'enfant et l'adulte.

Les symptômes d'une maladie cardiaque sont déterminés par le type et l'importance de l'anomalie cardiaque. Les nourrissons qui souffrent de malformations du septum ventriculaire peuvent être asymptomatiques ou présenter des signes d'insuffisance cardiaque (p. ex., respiration difficile, fréquence respiratoire élevée, difficultés d'alimentation, transpiration, prise de poids insuffisante). Un souffle systolique de haute fréquence, de 2/6 d'intensité ou plus peut être présent suivant la taille du défaut. Les nourrissons qui présentent des anomalies du canal auriculoventriculaire peuvent avoir des signes d'insuffisance cardiaque ou être asymptomatiques. Les bruits caractéristiques du cœur comprennent un large dédoublement fixe du 2e bruit. On peut ne pas entendre de souffle; cependant, un grand nombre de souffles différents sont possibles.

Les nourrissons atteints de la maladie d'Hirschsprung ont habituellement un retard de l'élimination du méconium de 48 h après la naissance. Les nourrissons gravement atteints peuvent présenter des signes d'occlusion intestinale (p. ex., vomissements bilieux, absence de selles, distension abdominale). Une atrésie ou une sténose duodénale peuvent se manifester par des vomissements bilieux ou être asymptomatiques, suivant l'importance de la sténose.

Diagnostic

  • Prélèvement de villosités choriales prénatal et/ou amniocentèse prénatale avec analyse du caryotype

  • Analyse néonatale du caryotype (si indiqué)

  • Analyse de l'ADN fœtal libre dans le sang maternel

Le diagnostic peut être suspecté avant la naissance devant des anomalies physiques détectées à l'échographie fœtale (p. ex., augmentation de la clarté nucale) ou sur la base de taux anormaux de protéines plasmatiques A à la fin du 1er trimestre et d'α-fœtoprotéine, de β-hCG (gonadotrophine chorionique humaine), d'estriol non conjugué, et d'inhibine au début du 2e trimestre (15 à 16 semaines de gestation) à l'occasion d'un dépistage sérique maternel. Les méthodes de confirmation comprennent le prélèvement de villosités choriales et/ou l'amniocentèse avec caryotype. Récemment, de l'ADN fœtal libre obtenu à partir d'un prélèvement de sang maternel a pu être utilisé pour le diagnostic prénatal de la trisomie 21 (syndrome de Down). Dans ces cas, un caryotype néonatal est recommandé surtout pour exclure une translocation associée pour un conseil génétique approprié concernant le risque de récidive. Le dépistage et les tests diagnostiques du syndrome de Down sont recommandés chez toutes les femmes qui se présentent pour des soins prénataux, avant 20 semaines de grossesse quel que soit l'âge maternel. Si le diagnostic n'est pas fait avant la naissance, le diagnostic néonatal repose sur les anomalies physiques et confirmé par l'analyse du caryotype.

Affections médicales concomitantes

Certains dépistages systématiques spécifiques de l'âge permettent d'identifier les pathologies associées au syndrome de Down (v. 2011 American Academy of Pediatrics Guidelines Health Supervision for Children with Down Syndrome):

  • Échocardiogramme, lors de la consultation prénatale ou à la naissance

  • Dépistage thyroïdien (TSH ou thyroxine [T4] avec suivi de la TSH), à la naissance, 6 mois, 12 mois, puis annuellement

  • Bilan auditif, à la naissance, q 6 mois par la suite jusqu'à ce que l'audition normale soit confirmée (à environ 4 ans), puis annuellement

  • Bilan ophtalmologique, q 6 mois, puis annuellement jusqu'à 5 ans; puis q 2 ans jusqu'à 13 ans et q 3 ans jusqu'à 21 ans (plus fréquemment si indiqué)

  • Les mesures de la taille, du poids et de la circonférence de la tête doivent être reportées à chaque consultation sur une courbe de croissance spécifique du syndrome de Down

  • Bilan de l'apnée obstructive du sommeil complété avant l'âge de 4 ans

Le dépistage systématique de l'instabilité atlantoaxiale et de la maladie cœliaque n'est plus recommandé. Les enfants sont testés en cas de suspicion clinique et il est recommandé que les patients qui ont des antécédents de douleur au cou, de douleurs radiculaires, de faiblesse, ou d'autres symptômes neurologiques qui suggèrent une myélopathie, subissent des rx de la colonne cervicale en position neutre; si aucune anomalie suspecte n'est observée, ils doivent subir des rx en position de flexion et d'extension.

Traitement

L'affection sous-jacente ne peut pas être traitée. La prise en charge dépend des manifestations spécifiques. Certaines anomalies cardiaques congénitales sont curables chirurgicalement. L'hypothyroïdie est traitée par l'administration d'hormone thyroïdienne. La prise en charge doit également comprendre un conseil génétique pour la famille, un soutien social et un programme éducatif approprié au niveau du fonctionnement intellectuel ( Handicap intellectuel).

Points clés

  • Le syndrome de Down implique un chromosome 21 supplémentaire, soit un chromosome entier ou un transfert sur un autre chromosome.

  • Le diagnostic doit être établi avant la naissance par l'analyse de l'ADN fœtal libre (à partir du sang maternel) confirmé par caryotype du prélèvement de villosités choriales ou par amniocentèse.

  • L'espérance de vie est diminuée principalement par l'atteinte cardiaque et à un moindre degré par une sensibilité accrue aux infections et par un risque accru de survenue de leucémies myéloïdes aiguës.

  • Effectuer un dépistage systématique spécifique de l'âge pour détecter les pathologies médicales associées (p. ex., anomalies cardiaques, hypothyroïdie).

  • Traiter les manifestations spécifiques et fournir un soutien social et éducatif et un conseil génétique.

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