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Neuroblastome

Par David N. Korones, MD, Associate Professor of Pediatrics, Oncology, and Neurology, University of Rochester Medical Center

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Le neuroblastome est un cancer de la glande surrénale ou, moins souvent, de la chaîne du système nerveux sympathique extrasurrénalien, dans le rétropéritoine, le thorax, et le cou. Le diagnostic est confirmé par biopsie. Le traitement peut comprendre la résection chirurgicale, la chimiothérapie, la radiothérapie, la chimiothérapie à haute dose suivie de greffe de cellules-souches hématopoïétiques, d'un traitement par acide cis-rétinoïque et d'une immunothérapie.

Le neuroblastome est le plus fréquent des cancers chez les nourrissons. Presque 90% des neuroblastomes surviennent chez l’enfant de < 5 ans. La plupart des neuroblastomes apparaissent spontanément, mais 1 à 2% semblent être héréditaires. Certains marqueurs (p. ex., amplification de l'oncogène MYCN, hyperdiploïdie, histopathologie) sont corrélés avec le risque de progression et le pronostic. Bien que l'amplification de MYCN soit associée à une maladie à un stade avancé et une biologie défavorable, elle prédit également la survie même en l'absence de signes de haut risque. L'amplification de MYCN est observée dans environ 20% des cas.

Pièges à éviter

  • Le neuroblastome est le plus fréquent des cancers chez les nourrissons.

Les neuroblastomes peuvent survenir dans l’abdomen (environ 65%), le thorax (15 à 20%), le cou, le pelvis ou d’autres sites. Le neuroblastome se manifeste très rarement sous la forme d'un cancer primitif du SNC.

La plupart des neuroblastomes produisent des catécholamines, qui peuvent être détectées par la présence de taux élevés de leurs métabolites dans les urines. Les neuroblastomes ne provoquent typiquement pas d'hypertension grave car habituellement ces tumeurs ne sécrètent pas d'adrénaline. Le ganglioneurome est une variante bénigne, complètement différenciée du neuroblastome.

Dans près de 40 à 50% des cas la maladie est localisée ou loco-régionale au moment du diagnostic; 50 à 60% ont des métastases au moment du diagnostic. Le neuroblastome peut métastaser à l'os, la moelle osseuse, le foie, les ganglions, ou, moins fréquemment, la peau ou le cerveau. Les métastases de la moelle osseuse peuvent provoquer une anémie et/ou une thrombopénie. L'anémie survient également occasionnellement lorsque le saignement dans ces tumeurs hautement vasculaires provoque une diminution rapide de l'Hb.

Symptomatologie

La symptomatologie du neuroblastome dépend de la localisation du cancer primitif et de la diffusion de la maladie. Les symptômes les plus fréquents sont des douleurs abdominales, une gêne, une sensation de plénitude due à une masse abdominale.

Certains symptômes peuvent être dus aux métastases. Ils comprennent des douleurs osseuses dues aux métastases osseuses, des ecchymoses péri-orbitaires, une exophtalmie due à une métastase rétro-orbitaire, une distension abdominale et des problèmes respiratoires dus à des métastases hépatiques, en particulier chez le nourrisson. Les enfants souffrant d'anémie peuvent présenter une pâleur et ceux atteints de thrombopénie peuvent présenter des pétéchies.

L'enfant peut présenter initialement des déficits neurologiques focaux ou une paralysie par infiltration de la tumeur dans le canal médullaire. Il peut également présenter initialement des syndromes paranéoplasiques, comme une ataxie cérébelleuse, une opsoclonie-myoclonie, une diarrhée aqueuse ou une HTA.

ROHHADNET (rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, autonomic dysregulation, and neuroendocrine tumors) est une maladie très rare qui peut être associée à des ganglioneuroblastomes et à des ganglioneuromes de l'abdomen et des poumons.

Diagnostic

  • TDM/IRM

  • Biopsie

  • Parfois, myélogramme ou biopsie médullaire ainsi que mesure des intermédiaires des catécholamines urinaires

L'échographie anténatale de routine permet parfois de détecter un neuroblastome. L'enfant qui présente des symptômes abdominaux ou une masse abdominale doit subir une échographie ou une TDM ou une IRM. Le diagnostic du neuroblastome est alors confirmé par la biopsie de la masse identifiée.

Le diagnostic peut être établi sans biopsie ou chirurgie de la tumeur primitive par la présence de cellules caractéristiques dans le myélogramme ou la biopsie osseuse, associée à une excrétion urinaire anormalement élevée de métabolites urinaires des catécholamines. Ces méthodes de diagnostic ne sont généralement pas utilisées, mais peuvent être utiles dans des situations où une biopsie et/ou une chirurgie sont envisagées comme un risque élevé en raison des caractéristiques des patients ou des tumeurs.

L'acide vanillylmandélique urinaire (VMA), et/ou l'acide homovanillique (et/ou HVA), sont élevés chez 90% des patients. On peut utiliser un dosage sur les urines des 24 h, mais un prélèvement d'urine est habituellement suffisant. Si le site principal du neuroblastome est surrénal, il doit être différencié de la tumeur de Wilms et d'autres masses rénales. Il peut également devoir être différencié du rhabdomyosarcome, de l'hépatoblastome, du lymphome et des tumeurs d'origine génitale.

Classification par stades du neuroblastome

Pour la recherche des métastases, les examens suivants doivent être réalisés:

  • Myélogrammes et biopsies provenant de plusieurs sites généralement, les deux crêtes iliaques postérieures

  • Examen du squelette

  • Scintigraphie osseuse ou au 131I-métaiodobenzylguanidine (MIBG)

  • TDM ou IRM du thorax ou abdomino-pelvienne

Une TDM ou une IRM cérébrale est indiquée si les symptômes sont évocateurs de métastases cérébrales.

Les résultats de ces examens déterminent le stade (l'ampleur de la propagation) de la maladie. L'International Neuroblastoma Staging System (INSS) nécessite les résultats de la chirurgie pour la détermination du stade. L'International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) utilise des facteurs de risque définis à l'imagerie plutôt que la chirurgie pour préciser le stade du neuroblastome.

Le neuroblastome possède également un stade unique appelée 4S (par INSS) ou MS (par INGRSS) qui régresse souvent spontanément sans traitement. Ce stade comprend les enfants de < 12 ans mois (4S) ou 18 mois (MS) qui ont une tumeur primaire localisée a diffusion limitée à la peau, au foie, et/ou à la moelle osseuse. L'atteinte de la moelle doit être minime et limitée à < 10% des cellules nucléées totales et ne peut concerner le cortex de l'os.

Stratification du risque de neuroblastome

Au moment du diagnostic, il convient d'essayer d'obtenir un tissu tumoral permettant d'analyser de l'indice d'ADN (le ratio entre la quantité d'ADN dans une cellule tumorale et la quantité d'ADN dans une cellule normale; l'indice d'ADN est donc une mesure quantitative de la teneur en chromosomes) et d'amplification de l'oncogène MYCN. Ces facteurs permettent de déterminer le pronostic et de guider l'intensité du traitement.

La catégorisation des risques est complexe et deux grands systèmes de stratification des groupes de risque existent: ceux développés par le Children's Oncology Group (COG) et l'autre par l'INRGSS. Ces systèmes sont basés sur l'âge du patient, le stade, l'histologie, l'amplification du gène MYCN et l'indice d'ADN. En outre, l'INRG (International Neuroblastoma Risk Group) prend en compte les anomalies du chromosome 11q dans l'évaluation. Dans les deux systèmes, ces facteurs sont utilisés pour classer les patients dans des catégories de risque faible, moyen et élevé, ce qui permet de déterminer le pronostic et de guider l'intensité du traitement.

Pronostic

Le pronostic de neuroblastome dépend de l'âge au moment du diagnostic, du stade et des facteurs biologiques (p. ex., histopathologie, ploïdie des cellules tumorales chez les patients jeunes, de l'amplification de MYCN). Les enfant plus jeunes qui ont une maladie localisée bénéficient du meilleur résultat.

Les taux de survie en cas de maladie à faible risque et de risque intermédiaire sont d'environ 90%. Historiquement, le taux de survie globale des patients qui présentent la maladie à haut risque était d'environ 15%. Ce taux s'est amélioré à > 50% par l'utilisation de thérapies plus intensives. Et une étude randomisée récente a montré que le traitement intensif combiné à l'immunothérapie avait eu pour résultat un taux de survie à 2 ans sans événement de 66%.

Traitement

  • Résection chirurgicale

  • Habituellement chimiothérapie

  • Parfois, chimiothérapie à haute dose puis transplantation de cellules souches

  • Parfois, radiothérapie

  • Acide CIs-rétinoïque pour le traitement d'entretien en cas de maladie à haut risque

  • Immunothérapie

Le traitement du neuroblastome est basée sur la catégorie de risque (voir également National Cancer Institute de Overview of Neuroblastoma Treatment).

La résection chirurgicale est importante pour les neuroblastomes de faible risque et de risque intermédiaire. Elle est souvent retardée jusqu'à ce que la chimiothérapie adjuvante soit administrée afin d'améliorer les chances de réussite de la résection chirurgicale.

Une chimiothérapie (habituellement vincristine, cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine, carboplatine, ifosfamide et étoposide) est habituellement nécessaire chez l'enfant qui présente une maladie de risque intermédiaire. La chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules-souches hématopoïétiques associée à de l'acide cis-rétinoïque est fréquemment utilisée chez l'enfant qui présente une maladie à haut risque.

La radiothérapie est parfois nécessaire chez les enfants présentant une maladie à risque intermédiaire ou à risque élevé ou pour les tumeurs inopérables.

L'immunothérapie utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes du neuroblastome associés aux cytokines est la dernière approche pour le traitement des maladies à haut risque.

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