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Maladies de surcharge lysosomale

Par Chin-To Fong, MD, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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Les enzymes lysosomales cassent les macromolécules, que ce soit celles de la cellule elle-même (p. ex., lorsque les composants cellulaires structuraux sont recyclés), ou celles importées de l'extérieur de la cellule. Les anomalies ou les déficits héréditaires des enzymes lysosomales (ou d'autres composants lysosomaux) peuvent entraîner l'accumulation de métabolites non dégradés. Du fait de l'existence de nombreux déficits spécifiques, les maladies de surcharges sont habituellement regroupées biochimiquement selon le métabolite accumulé. Les sous-groupes comprennent les

  • Mucopolysaccharidoses

  • Sphingolipidoses (lipidoses)

  • Mucolipidoses

Les plus importantes sont les mucopolysaccharidoses et les sphingolipidoses. La glycogénose de type 2 est une maladie de surcharge lysosomale, mais la plupart des glycogénoses ne le sont pas. Pour une liste plus complète des maladies de surcharge lysosomale, v. le Tableau des Maladies de surcharge lysosomale.

Maladies de surcharge lysosomale

Maladie (Numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Mucopolysaccharidose (MPS)

MPS I-H (syndrome de Hurler; 607014)

MPS I-S (syndrome de Scheie; 607016)

MPS I H/S (syndrome de Hurler-Scheie; 607015)

α-l-Iduronidase

IDUA (4 p 16.3)*

Début: dans l'I-H, 1ère année

Dans l'I-S, > 5 ans

Dans les I-H/S, 3–8 ans

Métabolites urinaires: dermatan sulfate, héparan sulfate

Caractéristiques cliniques: opacification de la cornée, raideurs articulaires, rétractions, dysostoses multiples, faciès grossier, cheveux épais, macroglossie, organomégalie, handicap intellectuel avec régression, valvulopathie, déficience auditive et visuelle, hernie inguinale et ombilicale, apnées du sommeil, hydrocéphalie

Traitement: soins de support, traitement enzymatique substitutif, transplantation de cellules-souches ou de moelle osseuse

MPS II (syndrome de Hunter; 309900)

Iduronate sulfate sulfatase

IDS (Xq 28)*

Début: 2–4 ans

Métabolites urinaires: dermatan sulfate, héparan sulfate

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais moins sévère et aucune opacification cornéenne

Dans la forme modérée, intelligence normale

Dans les formes sévères, détériorations intellectuelle et physique progressives, décès avant l'âge de 15 ans

Traitement: soins de support, transplantation de cellules-souches ou de moelle

MPS III (syndrome de Sanfilippo)

Début: 2–6 ans

Métabolites urinaires: héparan sulfate

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais présentant un handicap intellectuel sévère et des manifestations somatiques modérées

Traitement: soins de support

Type III-A (252900)

Héparan-S-sulfate sulfamidase

SGSH (17 q 25.3)*

Type III-B (252920)

N-acétyl-D-glucosaminidase

NAGLU (17q 21)*

Type III-C (252930)

Acétyl-CoA-glucosaminide N-acétyltransférase

(14)

Type III-D (252940)

N-acétyl-glucosaminine-6-sulfate sulfatase

GNS (12q 14)*

MPS IV (syndrome de Morquio

Début: 1–4 ans

Métabolites urinaires: kératan-sulfate; dans les IV-B, également chondroïtine 6-sulfate

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais avec modifications osseuses sévères dont une hypoplasie de l'odontoïde; l'intelligence peut être normale

Traitement: soins de support

Type IV-A (253000)

Galactosamine-6-sulfate sulfatase

GALNS (16 q 24.3)*

Type IV-B (253010)

β-Galactosidase

GLB1 (3p 21,33*, v. aussi Gangliosidose GM1, plus loin)

MPS VI (syndrome de Maroteaux-Lamy; 253200)

N-Acétyl galactosamine α-4-sulfate sulfatase (arylsulfatase B)

ARSB (5q 11-q 13)*

Début: variable mais peut être similaire au syndrome de Hurler

Métabolites urinaires: dermatan sulfate

Caractéristiques cliniques: semblables au syndrome de Hurler mais avec une intelligence normale

Traitement: soins de support

MPS VII (syndrome de Sly; 253220)

β-Glucuronidase

GUSB (7 q 21.11)*

Début: 1–4 ans

Métabolites urinaires: dermatan sulfate, héparan sulfate, chondroïtine 4-, 6-sulfate

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais plus grande variation dans la gravité

Traitement: soins de support, transplantation de cellules-souches ou de moelle

MPS IX (déficit en hyaluronidase; 601492)

Déficit en hyaluronidase

HYAL 1 (3 p 21,3-p 21.2)*

Début: 6 mois

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: masses bilatérales dans les tissus mous péri-articulaires, traits dysmorphiques, petite taille, intelligence normale

Traitement: non établi

Mucolipidose (ML)

ML I

V. Sialidose type I (plus loin)

ML II (I cell disease; 252500)

N-acétylglucosaminyl-1-phosphotransférase sous-unité catalytique

GNPTA (4q 21-q 23)

Début: 1ère année

Métabolites urinaires: pas de mucopolysaccharides

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais plus sévère; présence d'inclusions denses dans les fibroblastes (I-cellules)

Traitement: soins de support

ML III (pseudo-polydystrophie de Hurler)

N-acétylglucosaminyl-1-phosphotransférase

Début: 2–4 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: similaire à la mucopolysaccharidose II mais début plus tardif et survie possible jusqu'à l'âge adulte

Traitement: soins de support

Type III-A (252600)

Sous-unité catalytique

GNPTA (4q 21-q 23)*

Type III-C (252605)

Sous-unité de reconnaissance du substrat

GNPTAG (16p)*

ML IV

V. Sialolipidose (plus loin)

Sphingolipidose

Gangliosidose à GM 1, généralisée

Ganglioside β-galactosidase

GLB 1 (3p 21,33*; allélique à la MPS IVB)

Type I (230500)

Début du type I: 0–6 mois

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: faciès grossier; cornées claires, tache maculaire rouge-cerise, hyperplasie gingivale, organomégalie, dysostose multiple, hypertrichose, angiokératomatose corporelle diffuse, dégénérescence cérébrale; mort au cours de la petite enfance

Traitement: soins de support

Type II (type juvénile; 230600)

Début du type II: 6–12 mois

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: troubles de la marche, spasticité, dystonie, perte des acquisitions psychomotrices, viscéromégalie et anomalies osseuses légères

Traitement: soins de support

Type III (type adulte; 230650)

Début du type III: 3–50 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: angiokératomatose corporelle diffuse, dysplasie spondyloépiphysaire, dysarthrie, dysfonctionnement cérébelleux; pas de tache rouge maculaire ni de viscéromégalie

Traitement: soins de support

Gangliosidose à GM 2

Début: dans les types I et II, 5–6 mois

Dans le type III, 2–6 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: faciès de " poupée "; tache rouge-cerise sur la macula rétinienne; cécité précoce; réflexe de sursaut exagéré; hypotonie initiale suivie par une hypertonie; retard psychomoteur suivi par une régression, des convulsions, altération de la transpiration; décès avant 5 ans

Dans le type I, fréquence plus élevée chez les juifs Ashkénazes

Traitement: soins de support

Type I (maladie de Tay-Sachs; 272800)

β-Hexosaminidase A

HEXA (15q 23-q 24)*

Type II (maladie de Sandhoff; 268800)

β-Hexosaminidases A et B

HEXB (5q 13)*

Type III (type juvénile)

β-hexosaminidase A

Carence en protéine activatrice GM2 (maladie de Tay-Sachs variante AB, GM2A; 272750)

Protéine activatrice GM2

GM2A (5q31.3-q33.1)*

Traitement: soins de support, greffe de cellules-souches de moelle osseuse de même que pour GM 2 types I et II

Maladie de Niemann-Pick (v. aussi les maladies de Niemann-Pick de type C et D, plus loin)

Sphingomyélinase

SMPD 1 (11 p 15,4-p 15.1)*

Type A (257200)

Début:< 6 mois

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, tache rouge-cerise sur la macula, infections respiratoires fréquentes, hépatosplénomégalie, vomissements, constipation, ostéoporose, lymphadénopathies, hypotonie suivie par spasticité, histiocytes bleu marine sur les biopsies de tissus, grandes cellules spumeuses vacuolisées de la moelle osseuse (cellules NP), décès avant l'âge de 3 ans

Traitement: soins de support, transplantation de cellules-souches ou de moelle

Type B (607616)

Début: variable

Caractéristiques cliniques: symptômes beaucoup moins sévères, absence d'atteinte neurologique survie à l'âge adulte

Fréquence plus élevée chez les juifs Ashkénazes

Traitement: soins de support, transplantation de cellules-souches ou de moelle

Maladie de Gaucher

Glucosylcéramide β-glucosidase

GBA (1q 21)*

Type I (forme adulte ou chronique; 230800)

Début: enfance ou adolescence

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: hépatosplénomégalie, lésions ostéolytiques avec douleurs osseuses, nécrose avasculaire de la tête fémorale, compressions vertébrales, thrombopénie, anémie

Fréquence plus élevée chez les juifs Ashkénazes

Traitement: soins de support, splénectomie, traitement enzymatique de substitution, greffes de cellules-souches ou de moelle osseuse

Type II (forme infantile; 230900)

Début: nourrisson

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: hydrops infantile, hépatosplénomégalie, dysphagie, lésions osseuses, hypertonie, paralysie pseudobulbaire, spasme laryngé, ichtyose, retard de développement, hypersplénisme, décès avant l'âge de 2 ans

Traitement: soins de support

Type III (forme juvénile, type Norrbottnien; 231000)

Début: 4–8 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: similaire au type II, mais moins grave, survie possible à l'âge adulte

Traitement: soins de support

Maladie de Farber (lipogranulomatose; 228000)

Céramidase

ASAH (8 p 22-p 21.3)*

Début: premières semaines de vie

Métabolites urinaires: céramide

Caractéristiques cliniques: lipogranulomatose, nodules péri-articulaires sous-cutanés, irritabilité, cri rauque, retard de croissance et psychomoteur, insuffisance respiratoire, histiocytose dans de nombreux tissus, néphropathie, hépatosplénomégalie, tache maculaire rouge-cerise

Variantes moins graves parfois subdivisées en 7 sous-types en fonction de la gravité

Traitement: soins de support

Maladie de Fabry (301500)

Trihexosylcéramide α-galactosidase

GLA (Xq 22)*

Début: enfance ou adolescence

Métabolites urinaires: globosylcéramide

Caractéristiques cliniques: crises douloureuses touchant les extrémités et l'abdomen déclenchées par le stress, la fatigue ou l'exercice; angiokératomes; retard de croissance et pubertaire; dystrophie cornéenne; insuffisance rénale; cardiomyopathie; infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, HTA; lymphœdème; maladie pulmonaire obstructive; accidents vasculaires cérébraux; convulsions; mort

Généralement, seuls les sujets de sexe masculin sont affectés, mais parfois aussi les femmes

Traitement: soins de support, enzymothérapie substitutive

Leucodystrophie métachromatique (250100)

  • Forme infantile tardive

  • Forme juvénile

  • Forme adulte

  • Forme pseudo-déficitaire

Arylsulfatase A

ARSA (22 q 13.31)*

Début: dans la forme infantile tardive, 1–2 ans

Dans la forme juvénile, 4 ans à la puberté

Dans la forme adulte, tout âge après la puberté

Métabolites urinaires: sulfatides

Caractéristiques cliniques: atrophie optique, dysfonctionnement de la vésicule biliaire, incontinence urinaire, hypotonie, troubles de la marche, hyporéflectivité suivie d'une hyperréflectivité, paralysies bulbaires, ataxie, chorée, démyélinisation et régression du développement, augmentation de la protéinorachie

Dans la forme adulte, également symptômes de type schizophrénique, de pseudodéficience, caractérisés par une baisse modérée de l'activité enzymatique sans atteinte neurologique

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

Mucosulfatidose (déficits multiple en sulfatases; 272200)

Facteur modificateur de sulfatase-1

SUMF 1 (3p 26)*

Début: nourrisson

Métabolites urinaires: sulfatides, mucopolysaccharides

Caractéristiques cliniques: similaire à la forme infantile tardive de la leucodystrophie métachromatique, plus ichtyose et dysostose multiple

Traitement: soins de support

Maladie de Krabbe (245200)

  • Forme infantile

  • Forme infantile tardive

  • Forme juvénile

  • Forme adulte

Galactosylcéramide β-galactosidase

GALC (14q 31)*

Début: dans la forme infantile, 3–6 mois

Dans les formes infantiles et juvéniles, 15 mois–17 ans

dans la forme adulte, variable

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, retard de développement suivi de régression, surdité, cécité, vomissements, hyperirritabilité, hypersensibilité aux stimuli, hyperréflectivité ostéotendineuse et spasticité; convulsions; atrophie et démyélinisation cérébrale diffuse; protéinorachie élevée; neuropathie périphérique; fièvre épisodique

Dans la forme adulte, fonctionnement mental généralement préservé

Traitement: soins de support, greffes de cellules-souches ou de moelle

Déficit en protéine activatrice des sphingolipides

Début: de la petite enfance à l'enfance

Métabolites urinaires: sulfatides

Caractéristiques cliniques: dans les carences en saposine B, caractéristiques similaires à celles de la leucodystrophie métachromatique

Dans le déficit en saposine C, caractéristiques similaires à celles de la maladie de Gaucher de type III

Dans l'insuffisance en prosaposine, caractéristiques des déficits en saposines B et C

Traitement: soins de support; envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle osseuse; pour les manifestations type maladie de Gaucher, envisager une enzymothérapie substitutive

Déficit en prosaposine (176801)

Prosaposine

PSAP (10 q 22.1)*

Déficit en saposine B (déficit en activateur de sulfatide)

Saposine B

PSAP (10 q 22.1)*

Déficit en saposine C (déficit en activateur de Gaucher)

Saposine C

PSAP (10 q 22.1)*

Autres lipidoses

Maladie de Niemann-Pick (v. aussi maladie de Niemann-Pick, type A et B, plus haut)

Début: très variable (petite enfance ou plus tard, adolescence, âge adulte)

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: paralysie du regard vertical, hépatosplénomégalie, ictère néonatal, dysphagie, hypotonie suivie de spasticité, convulsions, ataxie cérébelleuse, dysarthrie, retard psychomoteur et détérioration, psychose et problème comportementaux, ascite fœtale, cellules spumeuses et histiocytes bleu de mer comme dans les maladies de Niemann-Pick A et B

Début plus précoce associé à une progression plus rapide et à une durée de vie plus courte

Traitement: soins de support

Type C1/Type D (257220)

Protéine NPC1

NPC1 (18q 11-q 12)*

Type C2 (607625)

Protéine sécrétoire épididymaire 1 (HE1; protéine NPC2)

NPC2 (14 q 24.3)*

Déficit en lipase acide lysosomale (278000)

  • Maladie de Wolman

  • Maladie de surcharge en esters du cholestérol

Lipase acide lysosomale

LIPA (10q 24-q 25)*

Début: dans la maladie de Wolman, au cours de la première année

Dans la maladie de surcharge en esters du cholestérol, variable

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: retard de croissance; vomissements; diarrhée; stéatorrhée; hépatosplénomégalie; fibrose hépatique; hypertension artérielle pulmonaire; calcifications des surrénales; modifications xanthomateuses dans le foie, les glandes surrénales, les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse, l'intestin grêle, les poumons et le thymus; hypercholestérolémie et lipides plasmatiques normaux à élevés; cellules spumeuses dans la moelle osseuse

Dans la maladie de Wolman, mort au cours de la petite enfance

Dans la maladie de surcharge en esters du cholestérol, athérosclérose prématurée

Traitement: dans la maladie de Wolman, aucun traitement n'est efficace

Dans la maladie de surcharge en esters du cholestérol, statines, plus un régime alimentaire pauvre en cholestérol sont utiles

Xanthomatose cérébrotendineuse (lipidose au cholestanol; 213700)

Stérol 27-hydroxylase

CYP 27 A (2q 33-qter)*

Début: adolescence

Métabolites urinaires: alcools biliaires 7-α-hydroxylés élevés

Caractéristiques cliniques: cataracte juvénile, xanthomes tendineux et cutanés, xanthélasma, fractures, athérosclérose, démence, parésie de la moelle épinière, ataxie cérébelleuse, handicap développemental, paralysie pseudobulbaire, leucodystrophie, neuropathie périphérique

Traitement: acide chénodésoxycholique, statines

Lipofuscinose céroïde neuronale

Début: dans la forme infantile, 6–12 mois

Dans la forme infantile tardive, 2–4 ans

Dans les formes juvéniles (comprenant CLN9), 4–10 ans

dans la forme adulte, 20–39 ans

Dans les formes variantes infantiles, 4–7 ans

Dans la forme épileptique progressive, 5–10 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: dans les formes infantile et infantile tardive, retard de développement, microcéphalie, atrophie optique et cérébrale, dégénérescence rétinienne, cécité, rétractions en flexion, hypotonie, ataxie, myoclonies, convulsions, perte de la parole, hyperexcitabilité, autofluorescence dans les neurones, dépôts granulaires osmiophiles dans les cellules, augmentation de l'acide arachidonique sérique, acide linoléique diminué

Dans les formes juvéniles et adultes, caractéristiques des formes ci-dessus plus des signes extrapyramidaux, perte progressive de la marche, difficultés scolaires et de comportement

Traitement: soins de support

Forme infantile (CLN1, maladie de Santavuori-Haltia; 256730)

Palmitoyl-protéine thioestérase-1

PPT 1 (1 p 32)*

Forme infantile tardive (CLN2, maladie de Jansky-Bielschowsky; 204500)

Peptidase lysosomale pepstatine-insensible

CLN2 (11 p 15.5)*

Forme juvénile (CLN3, maladie de Batten, maladie de Vogt-Spielmeyer; 204200)

Protéine lysosomale transmembranaire CLN3

CLN3 (16 p 12.1)*

Forme adulte (CLN4, maladie de Kufs; 204300)

Palmitoyl-protéine thioestérase-1

PPT 1 (1 p 32)*

Variante de la forme infantile tardive, type finlandais (CLN5; 256731)

Protéine lysosomale transmembranaire CLN5

CLN5 (13q 21-q 32)*

Forme infantile tardive (CLN6; 601780)

Protéine transmembranaire CLN6

CLN6 (15q 21-q 23)*

Épilepsie progressive avec handicap intellectuel (600143)

Protéine transmembranaire CLN8

CLN8 (8 pter-p 22)*

CLN9 (609055)

Oligosaccharidoses et pathologies associées

Sialidose (256550)

Neuraminidase 1 (sialidase)

NEU 1 (6 p 21.3)*

Type I (syndrome tache maculaire rouge cerise-myoclonus, forme modérée)

Début: 8–25 ans

Métabolites urinaires: augmentation des sialyloligosaccharides

Caractéristiques cliniques: tache maculaire rouge cerise, perte de vision insidieuse, cataracte, progressive myoclonie et ataxie, intelligence normale, réflexe tendineux augmenté

Traitement: soins de support

Type II (congénitale, infantile, juvénile et enfance formes)

Début: dans la forme congénitale, in utero

En forme infantile, naissance à 12 mois

Dans les formes juvéniles et la première enfance, 2–20 ans

Métabolites urinaires: augmentation des sialyloligosaccharides

Caractéristiques cliniques: l'ensemble des caractéristiques du type I, plus faciès grossier, hypotonie, hépatomégalie, ascite, hernie inguinale, retard de croissance, atrophie musculaire, laryngomalacie, dysostose multiple

Traitement: soins de support

Galactosialidose (syndrome de Goldberg, déficit combiné en neuraminidase et β-galactosidase; 256540)

  • Forme néonatale

  • Forme infantile tardive

  • Forme juvénile/adulte

Protéine protectrice/cathepsine A (PPCA)

PPGB (20 q 13.1)*

Début: dans la forme néonatale, de la naissance à 3 mois

Dans la forme infantile tardive, 1ers mois

Dans la forme juvénile/adulte, adolescence mais avec grande variabilité

Métabolites urinaires: sialyloligosaccharides élevés mais pas d'acide sialique libre

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, opacités cornéennes, tache maculaire rouge cerise, handicap intellectuel, convulsions, dysostose multiple, perte auditive, hémangiomes, valvulopathie

Traitement: soins de support

Sialolipidose (phospholipidose; mucolipidose IV, maladie de Berman; 252650)

MCOLN 1 (19 p 13,3-p 13.2)*

Début: 1ère année

Métabolites urinaires: pas de mucopolysaccharides

Caractéristiques cliniques: formes graves (maladie de Berman) et formes légères

Retard de développement, opacités cornéennes, déficience visuelle, strabisme, hypotonie, réflexes ostéotendineux augmentés; pas d'anomalie rx du squelette, macrocéphalie ou organomégalie

Traitement: soins de support

Mannosidose

Début: dans le type I, 3–12 mois

Dans le type II, 1–4 ans

Métabolites urinaires: oligosaccharides riches en mannose

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, macrocéphalie, macroglossie, cataracte, hypertrophie gingivale, hépatosplénomégalie modérée, dysostose multiple, hypotonie, perte auditive, fémur incurvé, pancytopénie, infections récidivantes des voies respiratoires, déficit immunitaire et auto-immunité, handicaps développementaux

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

α-Mannosidose (248500), type I (sévère) ou II (modérée)

α-D-mannosidase

MAN2 B 1 (19cen-q 12)*

β-Mannosidose (248510)

β-D-mannosidase

MANBA (4q 22-q 25)*

Début: 1–6 ans

Métabolites urinaires: disaccharides, mannosyl-(1-4)-N-acétylglucosamine, héparan-sulfate

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, surdité, retard de la parole, hyperactivité, angiokératome génital, tortuosités des vaisseaux conjonctivaux

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

Fucosidose (230000)

  • Type I (forme infantile sévère)

  • Type II (forme modérée)

α-L-fucosidase

FUCA1 (1p34)*

Début: dans le type I, 3–18 mois

Dans le type II, 1–2 ans

Métabolites urinaires: oligosaccharides

Caractéristiques cliniques: petite taille, retard de croissance, faciès grossier, macroglossie, cardiomégalie, infections respiratoires récidivantes, dysostose multiple, hernies, hépatosplénomégalie, angiokératome, anhidrose et concentration de chlore élevée dans la sueur, retard de développement, hypotonie puis hypertonie, atrophie cérébrale, convulsions, tétraplégie spastique, lymphocytes vacuolisés

La plupart des patients proviennent d'Italie ou du Sud-Ouest des USA

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

Aspartylglucosaminurie (208400)

N-Aspartylglucosaminidase

AGA (4q 32-q 33)*

Début: 2–6 ans

Métabolites urinaires: aspartylglucosamine

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, microcéphalie, cataracte, faciès grossier, macroglossie, insuffisance mitrale, hépatomégalie, diarrhée, hernies, infections respiratoires récidivantes, macro-orchidie, dysostose multiple modérée, angiokératome corporel diffus, acné, handicaps développementaux, hypotonie, spasticité, atrophie cérébrale, convulsions, retard de langage, voix enrouée

Fréquence plus forte dans les populations finlandaises

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

Syndrome de Winchester (277950)

Métalloprotéinase-2

MMP 2 (16q 13)*

Début: début dans les premiers mois

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: petite taille, faciès grossier, opacités cornéennes, hyperplasie gingivale, rétraction articulaire, ostéoporose, cyphoscoliose, compressions vertébrales, ostéolyse carpotarsienne, ankylose des petites articulations du pied, épaississement cutané diffus, hyperpigmentation, hypertrichose

Traitement: soins de support

Maladies de Schindler

N-acétyl-galactosaminidase

α-NAGA (22q 13)*

Type I (forme infantile sévère; 609241)

Début: 8–15 mois

Métabolites urinaires: oligosaccharides et sialopeptides O-liés

Caractéristiques cliniques: cécité corticale, atrophie optique, nystagmus, strabisme, ostéopénie, rétraction articulaire, amyotrophie, retard de développement et régression, myoclonies, convulsions, spasticité, hyperréflectivité, attitude de décortication, dystrophie neuroaxonale

Traitement: soins de support

Type II (maladie de Kanzaki, forme débutant à l'âge adulte; 609242)

Début: âge adulte

Métabolites urinaires: oligosaccharides et sialopeptides O-liés

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, surdité, tortuosités vasculaires conjonctivales et rétiniennes, angiokératome corporel diffus, télangiectasies, lymphœdème, léger déficit intellectuel, neuropathie périphérique axonale

Traitement: soins de support

Type III (forme intermédiaire; 609241)

Début: enfance

Métabolites urinaires: oligosaccharides et sialopeptides O-liés

Caractéristiques cliniques: intermédiaire entre les types I et II; variables et allant de convulsions et d'un retard psychomoteur modéré à des traits autistiques modérés avec retard de parole et de langage de gravité variable

Traitement: soins de support

Les maladies congénitales de la N-glycosylation, type I (défauts de glycosylation pré-Golgi)

Début: principalement la petite enfance ou l'enfance

Caractéristiques cliniques (certaines ou la plupart des suivantes): retard de croissance, front proéminent avec grandes oreilles, palais ogival ou fente palatine, strabisme, rétinite pigmentaire, épanchement péricardique, cardiomyopathie, hépatomégalie, vomissements, diarrhée, fibrose hépatique, insuffisance ovarienne primaire, kystes rénaux, néphrose, tubulopathie proximale, cyphose, rétraction articulaire, coussinets adipeux ectopiques, peau d'orange, faiblesse musculaire, hypotonie, épisodes de type accident vasculaire cérébral, convulsions, hypoplasie olivopontique, neuropathie périphérique, hypothyroïdie, hyperinsulinisme, déficit en facteur XI, déficit en antithrombine III, thrombocytose, IgA et IgG diminuées, défaut d'adhérence leucocytaire (dans le type IIc), hypoalbuminémie, hypocholestérolémie, bandes de disialotransferrine et d'asialotransferrine augmentées à l'étude en focalisation électrique de la transferrine sérique

Traitement: soins de support

CDG Ia (formes exclusivement neurologiques et formes neurologiques et polyviscérales; 212065)

Phosphomannomutase-2

PMM 2 (16 p 13,3-p 13.2)*

CDG Ib (602579)

Mannose (Man) phosphate (P) isomérase

MPI (15q 22-qter)*

CDG Ic (603147)

Dolicho-P-GIC:MAN9GlcNAc 2-PP-dolichol glucosyltransférase

ALG6 (1 p 22.3)*

CDG Id (601110)

Dolicho-P-MAN:Man5GlcNAc 2-PP-dolichol mannosyltransférase

ALG3 (3q 27)*

CDG Ie (608799)

Dolichol-P-mannose synthétase

DPM1 (20 q 13.31)*

CDG If (609180)

Protéine impliquée dans l'utilisation du mannose-P-dolichol

MPUD1 (17p13.1-p12)*

CDG Ig (607143)

Dolichyl-P-mannose:Man-7-GlcNAc-2-PP-dolichyl-α-6-mannosyltransférase

ALG 12 (22)*

CDG Ih (608104)

Dolichyl-P-glucose:Glc-1-Man-9-GlcNAc-2-PP-dolichyl-α-3-glucosyltransférase

ALG8 (11pter-p 15.5)*

CDG Ii (607906)

α-1,3-Mannosyltransférase

ALG2 (9q 22)*

CDG Ij (608093)

UDP-GlcNAc:dolichyl-P NAcGlc phosphotransférase

DPAGT 1 (11 q 23.3)*

CDG Ik (608540)

β-1,4-mannosyltransférase

ALG1 (16 p 13.3)*

CDG Il (608776)

α-1,2-Mannosyltransférase

ALG9 (11q 23)*

Troubles congénitaux de la N-glycosylation, type II (défaut du Golgi)

Mêmes que pour le type I, si ce n'est que l'isoélectrofocalisation de la transferrine sérique montre une augmentation de la monosialotransferrine, de la disialotransferrine, de la trisialotransferrine et des bandes d'asialotransferrine

Dans le type IIb, aspect normal

CDG IIa (212066)

Mannosyl-α-1,6-glycoprotéine-β-1,2-N-acétylglucosminyltransférase

MGAT2 (14q 21)*

CDG IIb (606056)

Glucosidase I

GCS1 (1p 13-p 12)*

CDG IIc (syndrome de Rambam-Hasharon; 266265

Transporteur du GDP-fucose-1

FUCT 1 (11 p 11.2)*

CDG IId (607091)

β-1,4-galactosyltransférase

B 4GALT 1 (9 p 13)*

CDG IIe (608779)

Complexe d'oligomérique de Golgi 7

COG 7 (16p)*

Maladies du transport lysosomal

Sialurie

Trouble infantile de stockage de l'acide sialique (269920)

Cotransporteur du phosphate de Na

SLC17A5 (6q 14-q 15)*

Début: à la naissance

Métabolites urinaires: augmentation de l'acide sialique libre

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, traits grossiers du visage, dysostose multiple, nystagmus, ptose, hypertrophie gingivale, cardiomégalie, insuffisance cardiaque, hépatosplénomégalie, néphrose, mort vers l'âge de 1 an

Traitement: soins de support

Type finlandais (maladie de Salla; 604369)

Cotransporteur du phosphate de Na

SLC17A5 (6q 14-q 15)*

Début: 6–9 mois

Métabolites urinaires: augmentation de l'acide sialique libre

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, anomalie du développement, ataxie, hypotonie, hypotonie, spasticité, dyspraxie, dysarthrie, convulsions, problèmes de démarche, athétose; fréquence plus élevée en Finlande

Traitement: soins de support

Type français (269921)

UDP-N-acétylglucosamine-2-épimérase/N-acétylmannosamine kinase

GNE (9p 12-p 11)*

Début: de la petite enfance à l'enfance

Métabolites urinaires: augmentation de l'acide sialique libre

Caractéristiques cliniques: faciès grossier avec croissance normale, retard de croissance, apnée du sommeil, mamelons hypoplasiques, hépatosplénomégalie, hernies inguinales, hirsutisme généralisé, convulsions

Traitement: soins de support

Lipofuscinose céroïde neuronale (CLN3, CLN5, CLN6, CLN8)

V. autres lipidoses, plus haut

Cystinose

Cystinosine (transporteur lysosomal de la cystine)

CTNS (17p 13)*

Forme néphropathique infantile (219800)

Début: 1ère année

Métabolites urinaires: syndrome rénal de Fanconi

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, bosses frontales, photophobie, rétinopathie périphérique avec acuité diminuée, cristaux et érosion cornéenne, rachitisme, hépatosplénomégalie, insuffisance pancréatique, calculs rénaux, insuffisance rénale, syndrome rénal de Fanconi, diminution de la transpiration, myopathie, dysphagie, atrophie cérébrale, intelligence normale mais détérioration neurologique chez les survivants à long terme

Accumulation de cystine dans tout le système réticulo-endothélial, les globules blancs et la cornée

Traitement: traitement substitutif du syndrome de Fanconi, transplantation rénale pour défaut, cystéamine po ou en collyres, hormone de croissance

Forme juvénile à début tardif (219900)

Début: 12–15 ans

Métabolites urinaires: syndrome rénal de Fanconi

Caractéristiques cliniques: semblable à la forme infantile, mais plus bénigne

Traitement: similaire à celui de la forme infantile

Forme non néphropathique de l'adulte (219750)

Début: début de l'adolescence à l'âge adulte

Métabolites urinaires: syndrome rénal de Fanconi

Caractéristiques cliniques: semblables à la forme infantile, mais pas de troubles rénaux

Traitement: cystéamine po ou en collyre, hormone de croissance

Autres troubles lysosomaux

Pycnodysostose (265800)

Catepsine K

CTSK (1q 21)*

Début: petite enfance

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: petite taille, proéminence frontale et occipitale, fermeture retardée des fontanelles antérieures, micrognathie, palatine étroite, éruption retardée et la persistance des dents de lait, hypodontie, aplasie ou une hypoplasie des clavicules, ostéosclérose, risque de fracture, scoliose, spondylolyse, brachydactylie, ongles rainurés

Traitement: soins de support, l'hormone de croissance peut aider

Maladie de surcharge en glutamyl-ribose-5-phosphate (305920)

Hydrolase des protéines ADP-ribose

Début: 1ère année

Métabolites urinaires: protéinurie

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, hypotonie, atrophie musculaire et l'atrophie, perte de parole et vision, convulsions, détérioration neurologique, atrophie optique, néphrose, HTA, insuffisance rénale, anomalie de développement

Traitement: soins de support

Maladies de surcharge glycogénique (glycogénose) de type 2 (maladie de Pompe)

V. le Tableau 2 sec 19 ch 296

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (v. database http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

Les cellules réticulo-endothéliales (p. ex., dans la rate) étant riches en lysosomes, ces tissus sont atteints dans de nombreuses maladies de surcharge lysosomale. Mais, généralement, les tissus les plus riches en substrats sont les plus atteints. Ainsi, le cerveau, qui est riche en gangliosides, est particulièrement atteint par les gangliosidoses, alors que les mucopolysaccharidoses touchent plusieurs tissus car les mucopolysaccharides sont présents dans tout le corps.

Mucopolysaccharidoses (MPS)

Les mucopolysaccharidoses sont des carences héréditaires en enzymes impliquées dans le catabolisme des glycosaminoglycanes. Les glycosaminoglycanes (antérieurement dénommés mucopolysaccharides) sont d'abondants polysaccharides situés à la surface des cellules, dans les matrices et les structures extracellulaires. Les déficits enzymatiques qui inhibent la dégradation des glycosaminoglycanes entraînent l'accumulation de leurs fragments dans les lysosomes et provoquent des modifications osseuses, des tissus mous et du SNC. La transmission est habituellement autosomale récessive (sauf en ce qui concerne les mucopolysaccharidoses de type II).

L'âge de début, les manifestations cliniques et la gravité varient selon le type. Les manifestations fréquentes sont des traits du visage grossiers, des retards du développement psychomoteur et une régression, une rétraction articulaire, une organomégalie, des cheveux raides, une insuffisance respiratoire progressive (par obstruction des voies respiratoires et apnée du sommeil), une valvulopathie cardiaque, des modifications squelettiques et une subluxation vertébrale cervicale.

Le diagnostic est suggéré par l'anamnèse, l'examen clinique, les anomalies osseuses (p. ex., dysostose multiple) trouvées pendant l'étude squelettique et une augmentation des glycosaminoglycanes totaux et fractionnés dans l'urine. Le diagnostic est confirmé par l'analyse enzymatique des cultures de fibroblastes (prénatal) ou des globules blancs périphériques (postnatal). Des examens complémentaires sont nécessaires afin de surveiller les modifications spécifiques d'organes (p. ex., échocardiographie pour la valvulopathie, audiométrie pour les modifications de l'audition).

Le traitement de la mucopolysaccharidose de type I (maladie de Hurler) est un traitement substitutif enzymatique par l'α-l-iduronidase, qui freine efficacement la progression et traite toutes les complications hors SNC de la maladie. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques s'est également montrée prometteuse dans les études initiales mais est inefficace pour l'atteinte du SNC. L'association d'enzymes de substitution et de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques est en cours d'étude.

Sphingolipidoses

Les sphingolipides sont des constituants lipidiques des membranes cellulaires normales; ils s’accumulent dans les lysosomes et entraînent une atteinte neuronale, osseuse et d'autres organes lorsque le déficit enzymatique empêche leur dégradation. Bien que l'incidence soit basse, le taux de porteurs de certaines formes est élevé. La maladie de Gaucher est la sphingolipidose la plus fréquente. Les autres sont la maladie de Niemann-Pick, de Tay-Sachs, de Sandhoff, de Fabry, de Krabbe, les maladies de surcharge en esters du cholestérol et la leucodystrophie métachromatique.

Maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher est une sphingolipidose résultant d'un déficit en glucocérébrosidase, entraînant le dépôt de glucocérébroside et de ses composants. La symptomatologie varie selon le type mais il s'agit le plus souvent d'une hépatosplénomégalie ou d'une atteinte du SNC. Le diagnostic repose sur l'analyse enzymatique des GB.

Normalement, la glucocérébrosidase hydrolyse les glucocérébrosides en glucose et en céramide. Les modifications génétiques de l'enzyme entraînent une accumulation de glucocérébroside dans les macrophages des tissus à travers la phagocytose, formant des cellules de Gaucher. L'accumulation des cellules de Gaucher dans les espaces périvasculaires du cerveau entraîne une gliose dans la forme neurologique. Il en existe 3 types qui sont variables en termes d'épidémiologie, d'activité enzymatique et de manifestations.

Le type I (non neuropathique) est très fréquent (90% de tous les patients). L'activité enzymatique résiduelle est la plus élevée. Les juifs Ashkénazes ont le risque le plus élevé; 1/12 est porteur. La maladie peut se manifester à partir de l'âge de 2 ans et jusqu'à l'âge adulte. La symptomatologie comprend une hépatosplénomégalie, une atteinte osseuse (p. ex., ostéopénie, crises douloureuses, lésions ostéolytiques avec fractures), un retard de croissance, un retard de la puberté, des ecchymoses et une pinguécula. Les épistaxis et les ecchymoses résultant d'une thrombopénie sont fréquentes. Les rx montrent le torchage des extrémités des os longs (difformité d'Erlenmeyer) et amincissement cortical.

Le type II (neuronopathique aigu) est rare et l'activité enzymatique résiduelle dans ce type est la plus faible. Le début survient pendant la petite enfance. La symptomatologie est celle d'une détérioration neurologique progressive (p. ex., rigidité, convulsions) et décès à l'âge de 2 ans.

Le type III (neuronopathique subaigu) est situé entre les types I et II en termes d'incidence, d'activité enzymatique et de gravité clinique. Le début se produit à tout moment au cours de l'enfance. Les manifestations cliniques varient selon le sous-type et comprennent une démence et une ataxie progressives (IIIa), des atteintes osseuses et viscérales (IIIb), et des paralysies supranucléaires avec opacités de la cornée (IIIc). Le patient qui survit jusqu'à l'adolescence peut vivre de nombreuses années.

Diagnostic

  • Analyse enzymatique

Le diagnostic repose sur l'analyse enzymatique des GB. Les porteurs sont détectés et les types sont distingués par biologie moléculaire. Bien que la biopsie cérébrale soit généralement inutile Bien que la biopsie soit inutile, les cellules de Gaucher, dans le foie, la rate, les ganglions ou la moelle osseuse qui ont une apparence de papier froissé, sont pathognomoniques.

Traitement

  • Types I et III: remplacement d'enzyme par glucocérébrosidase placentaire ou recombinante

  • Parfois, miglustat, splénectomie, ou greffe de cellules-souches

Le traitement substitutif par glucocérébrosidase placentaire ou recombinante est efficace dans le type I et le type III; il n’existe aucun traitement du type II. L'enzyme est modifiée pour une distribution efficace aux lysosomes. Les patients recevant un remplacement enzymatique doivent bénéficier d'un suivi de l'Hb, des plaquettes, de la rate et du volume du foie par TDM ou IRM, et d'une recherche de maladie osseuse par l'étude du squelette, absorptiométrie bi-photonique par rayons X ou IRM.

Le miglustat (100 mg po tid), un inhibiteur de glucosylcéramide synthétase, réduit la concentration en glucocérébroside (substrat pour la glucocérébrosidase) et est un traitement alternatif chez le patient intolérant au traitement substitutif.

La splénectomie peut être utile en cas d'anémie, de leucopénie ou de thrombopénie ou lorsque la taille de la rate est gênante. Le patient anémié peut également avoir besoin d'une transfusion sanguine.

La transplantation de la moelle osseuse ou de cellules-souches permet une guérison définitive mais est envisagée en dernier recours du fait de la morbidité et de la mortalité substantielles.

Maladie de Niemann-Pick

La maladie de Niemann-Pick est une sphingolipidose provoquée par un déficit en sphingomyélinase entraînant l'accumulation de sphingomyéline (céramide phosphorylcholine) dans les cellules réticulo-endothéliales.

La transmission de la maladie de Niemann-Pick est autosomique récessive et se produit le plus souvent chez les juifs Ashkénazes; 2 types, A et B, existent. Le type C de la maladie de Niemann-Pick est un défaut enzymatique mal défini impliquant un stockage anormal du cholestérol.

Le patient de type A a une activité de la sphyngomyélinase < 5% de la normale. La maladie est caractérisée par une hépatosplénomégalie, un retard de croissance et une dégradation neurologique rapidement progressive. Le décès survient à l'âge de 2 ou 3 ans.

Le patient du type B a une activité de la sphingomyélinase entre 5 et 10% de la normale. Le type B est cliniquement plus variable que le type A. Une hépatosplénomégalie et des adénopathies peuvent survenir. Une pancytopénie est fréquente. La plupart des patients présentant une maladie de type B ont une atteinte neurologique légère ou absente et survivent jusqu’à l’âge adulte; ils peuvent être cliniquement non différenciables de la maladie de Gaucher de type I. Dans les types B sévères, les infiltrats pulmonaires progressifs représentent une des complications majeures.

Diagnostic

  • Dépistage prénatal

  • Dosage de la sphyngomyélinase des GB

Les deux types sont habituellement suspectés par l'anamnèse et l'examen, avec le plus souvent une hépatosplénomégalie évocatrice. Le diagnostic peut être confirmé par un dosage de la sphingomyélinase des globules blancs et peut être effectué en prénatal par amniocentèse ou prélèvement des villosités choriales.

Traitement

La greffe de moelle osseuse ou de cellules-souches est à l'étude.

Maladie de Tay-Sachs et maladie de Sandhoff

La maladie de Tay-Sachs et la maladie de Sandhoff sont des sphingolipidoses provoquées par un déficit en hexosaminidase qui entraîne des symptômes neurologiques sévères et la mort prématurée.

Les gangliosides sont des sphingolipides complexes présents dans le cerveau. Il existe 2 principaux types de gangliosidose GM1 et GM2, tous deux appartenant au groupe des maladies de surcharge lysosomale; il existe 2 principaux types de gangliosidose GM2, dont chacune peut être causée par de nombreuses mutations différentes.

Maladie de Tay-Sachs

Le déficit en hexosaminidase A entraîne l'accumulation de GM2 dans le cerveau. L’hérédité est autosomique récessive; les mutations les plus fréquentes sont portées par 1/27 des adultes normaux d’origine juive d’Europe de l’Est (Ashkénazes) bien que d’autres mutations existent dans certaines populations canadiennes-françaises et Cajun.

Les enfants atteints de la maladie de Tay-Sachs présentent un retard psychomoteur à partir de 6 mois puis développent une régression psychomotrice progressive qui provoque des convulsions, un handicap intellectuel et une paralysie, ils décèdent vers l'âge de 5 ans. Une tache maculaire rouge cerise est fréquente.

Le diagnostic est clinique et peut être confirmé par dosage enzymatique.

En l'absence d'un traitement efficace, la prise en charge a été focalisée sur le dépistage des adultes en âge de procréer parmi les populations à haut risque pour identifier les porteurs hétérozygotes (par mesure de l'activité enzymatique et recherche de mutations) associé au conseil génétique.

Maladie de Sandhoff

Il existe un déficit combiné en hexosaminidase A et B. Les manifestations cliniques comprennent une régression débutant à 6 mois, accompagnée d'une cécité, d'une tache maculaire rouge cerise et d'une hyperacousie. Elle est presque indiscernable de la maladie de Tay-Sachs en termes d'évolution, de diagnostic et de prise en charge, sauf qu'il y a une atteinte viscérale (une hépatomégalie et des modifications osseuses) et qu'il n'existe aucune association ethnique.

Maladie de Krabbe

La maladie de Krabbe est une sphingolipidose qui entraîne un handicap intellectuel, une paralysie, une cécité, une surdité et un syndrome pseudobulbaire, évoluant vers la mort.

La maladie de Krabbe (lipidose à galactosylcéramide, leucodystrophie à cellules globoïdes) est provoquée par un déficit en galactocérébroside β-galactosidase de transmission autosomique récessive.

Elle touche les nourrissons et est caractérisée par un handicap intellectuel, une paralysie, une cécité, une surdité et un syndrome pseudobulbaire évoluant vers la mort.

Le diagnostic repose sur l'étude de l'activité enzymatique des globules blancs ou des cultures de fibroblastes de biopsie cutanée.

La greffe de moelle osseuse retardant efficacement l'apparition des symptômes, le dépistage prénatal ou néonatal (systématique à New York) est parfois effectué.

Leucodystrophie métachromatique

La leucodystrophie métachromatique est une sphingolipidose provoquée par un déficit en arylsulfatase A, qui produit une paralysie progressive et une démence conduisant à la mort vers l'âge de 10 ans.

Dans la leucodystrophie métachromatique (sulfatide lipidose), le déficit enzymatique en arylsulfatase A entraîne une accumulation de lipides métachromatiques dans la substance blanche du SNC, les nerfs périphériques, les reins, la rate et les autres viscères; l’accumulation dans le système nerveux provoque une démyélinisation périphérique. Il existe de nombreuses mutations; l’âge de début et la vitesse de la progression varient selon les patients.

La forme infantile est caractérisée par une paralysie et une démence progressive, qui débutent habituellement avant l'âge de 4 ans, aboutissant à la mort 5 ans après le début des symptômes. La forme juvénile se manifeste entre 4 ans et 16 ans par des troubles de la marche, une atteinte intellectuelle et une neuropathie périphérique. Contrairement à la forme infantile, les réflexes ostéotendineux sont habituellement conservés. Il existe également une forme adulte.

Le diagnostic est suggéré cliniquement et par la découverte d’une diminution de la vitesse de conduction nerveuse; il est confirmé par la détection du déficit enzymatique dans les globules blancs ou dans les fibroblastes cutanés en culture.

Il n'y a pas de traitement efficace.

Maladie de Fabry

La maladie de Fabry est une sphingolipidose provoquée par un déficit en α-galactosidase A, qui entraîne des angiokératomes, des acroparesthésies, des opacités cornéennes, des épisodes fébriles récurrents et une insuffisance rénale ou cardiaque.

La maladie de Fabry (angiokératose) est une maladie de transmission liée à l'X et caractérisée par un déficit de l'enzyme lysosomale α-galactosidase A, qui est nécessaire au catabolisme normal de la trihéxosylcéramide. Le glycolipide (globotriaosylcéramide) s'accumule dans nombre de tissus (p. ex., endothélium vasculaire, vaisseaux lymphatiques, cœur, reins).

Le diagnostic chez l'homme est clinique, basé sur l'apparition de lésions cutanées caractéristiques (angiokératomes) sur la partie inférieure du tronc et sur les caractéristiques de la neuropathie périphérique (entraînant des sensations de brûlure récurrentes dans les extrémités), sur les opacités cornéennes et les épisodes fébriles récurrents. Le décès résulte d'une insuffisance rénale ou des complications cardiaques ou cérébrales de l'HTA ou d'autres maladies vasculaires. Les femmes hétérozygotes sont habituellement asymptomatiques mais peuvent avoir une forme atténuée de la maladie, souvent caractérisée par des opacités cornéennes.

Le diagnostic repose sur le dosage de l'activité de la galactosidase, en anténatal sur amniocytes ou villosités choriales et en postnatal dans le sérum ou les GB.

Le traitement est un traitement substitutif par l'α-galactosidase A recombinante (agalsidase bêta) associée à des mesures de support pour la fièvre et la douleur. La transplantation rénale est efficace pour le traitement de l'insuffisance rénale.

Maladie de surcharge en esters du cholestérol et maladie de Wolman

La maladie de surcharge en esters du cholestérol et la maladie de Wolman sont des sphingolipidoses provoquées par un déficit en lipase acide lysosomale induisant une hyperlipidémie et une hépatomégalie.

Ce sont des troubles autosomiques récessifs rares, caractérisés par une accumulation d'esters du cholestérol et de triglycérides principalement dans les lysosomes des histiocytes et aboutissent à la formation de cellules spumeuses dans le foie, la rate, les ganglions lymphatiques et d'autres tissus. Lipoprotéine sériques de basse densité (LDL) est habituellement élevé.

La maladie de Wolman est la forme la plus grave, se manifestant dès les premières semaines de la vie par une prise alimentaire insuffisante, des vomissements et une distension abdominale secondaire à l’hépatosplénomégalie; les nourrissons meurent habituellement dans les 6 mois.

La maladie de surcharge en esters du cholestérol est moins sévère et peut ne se manifester que tardivement dans la vie, même à l’âge adulte, par une hépatomégalie; une athérosclérose prématurée, souvent grave, peut se développer.

Le diagnostic repose sur les caractéristiques cliniques et sur la mise en évidence du déficit en lipase acide sur biopsies hépatiques ou cultures de fibroblastes issus de biopsie cutanée, sur lymphocytes ou d'autres tissus. Le diagnostic prénatal repose sur l'absence d'activité de la lipase acide dans les cultures de villosités choriales.

Il n'y a pas de traitement curatif, mais les statines réduisent le taux de LDL plasmatique et la cholestyramine associée à une alimentation pauvre en cholestérol semble améliorer d'autres signes.

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