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Maladies du métabolisme des acides aminés et des acides organiques

Par Chin-To Fong, MD, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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Les anomalies du transport des acides aminés dans le tubule rénal sont Anomalies congénitales du transport rénal. Pour une liste plus complète des maladies du métabolisme des acides aminés et organiques, v. le Tableau des maladies du métabolisme des acides aminés et des acides organiques.

Troubles du métabolisme des acides aminés et des acides organiques

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Troubles du métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine

Phénylcétonurie (PCU), avec les formes classiques et modérées (261600)

Phénylalanine hydroxylase

PAH (12 q 24.1)*

Profil biochimique: phénylalanine plasmatique élevée

Caractéristiques cliniques: handicap intellectuel, problèmes de comportement

Traitement: restriction alimentaire en phénylalanine, supplémentation en tyrosine

Déficit en dihydroptéridine réductase (261630)

Dihydroptéridine réductase

QDPR (4 p 15.31)*

Profil biochimique: phénylalanine plasmatique élevée, bioptérine urinaire élevée, taux plasmatique de bioptérine abaissé

Caractéristiques cliniques: semblables à ceux d'une phénylcétonurie modérée, mais si la carence en neurotransmetteurs est méconnue, développement d'un handicap intellectuel, convulsions et dystonie

Traitement: restriction alimentaire en phénylalanine, supplémentation en tyrosine, acide folinique, remplacement des neurotransmetteurs

Déficit en ptérine-4α-carbinolamine déshydratase (264070)

Ptérine-4α-carbinolamine déshydratase

PCBD (10 q 22)*

Profil biochimique: phénylalanine plasmatique, néoptérine et primaptérine urinaires élevées, bioptérine plasmatique basse

Caractéristiques cliniques: semblables à ceux d'une phénylcétonurie modérée, mais si la carence en neurotransmetteurs est méconnue, développement d'un handicap intellectuel, convulsions et dystonie

Traitement: restriction alimentaire en phénylalanine, supplémentation en tyrosine, remplacement des neurotransmetteurs

Déficit de synthèse de la bioptérine

GTP-cyclohydrolase (233910)

GCH 1 (14 q 22)*

Profil biochimique: phénylalanine plasmatique élevée, bioptérine urinaire basse, néoptérine urinaire basse (GCH) ou élevée (PTS et SPR) élevée

Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de la phénylcétonurie modérée, mais si la carence en neurotransmetteurs est méconnue, développement d'un handicap intellectuel, convulsions et dystonie

Traitement: supplémentation en tétrahydrobioptérine et en neurotransmetteurs

6-Pyruvoyl-tétrahydroptérine synthétase (261640)

PTS (11q 22-q 23)*

Sépiaptérine réductase (182125)

SPR (2p 14-p 12)*

Tyrosinémie type I (hépatorénale; 276700)

Fumarylacétoacétate hydrolase

FAH (15 q 23-q 25)*

Profil biochimique: tyrosine plasmatique élevée, succinylacétone urinaire et plasmatique élevées

Caractéristiques cliniques: cirrhose, insuffisance hépatique aiguë, neuropathie périphérique, syndrome de Fanconi

Traitement: restriction alimentaire en phénylalanine, tyrosine et méthionine; 2-(2-nitro-4-trifluoro-méthylbenzyol)-1,3 cyclohexanedione (NTBC); transplantation hépatique

Tyrosinémie de type II (oculocutanée; 276600)

Tyrosine aminotransférases

TAT (16q 22.1-q 22.3)*

Profil biochimique: tyrosine et phénylalanine plasmatiques élevées

Caractéristiques cliniques: déficience intellectuelle, hyperkératose palmoplantaire, ulcères cornéens

Traitement: régime alimentaire pauvre en phénylalanine et en tyrosine

Tyrosinémie de type III (276710)

4-Hydroxyphénylpyruvate dioxygénase

HPD (12q 24-qter)*

Profil biochimique: tyrosine plasmatique élevée, dérivés du 4-hydroxyphényl élevés dans l'urine

Caractéristiques cliniques: retard de développement, ataxie, spasticité

Traitement: restriction alimentaire en phénylalanine et tyrosine, supplémentation en ascorbate

Tyrosinémie transitoire

4-Hydroxyphénylpyruvate dioxygénase

Non génétique

Profil biochimique: phénylalanine et tyrosine plasmatiques élevées

Caractéristiques cliniques: habituellement se produit chez les nourrissons prématurés; le plus souvent asymptomatique

Parfois, prise alimentaire insuffisante et léthargie

Traitement: restriction en tyrosine et supplémentation en ascorbate chez les patients symptomatiques seulement

Hawkinsinurie (140350)

4-Complexe hydroxyphénylpyruvate dioxygénase

HPD (12q 24-qter)*

Profil biochimique: hypertyrosinémie modérée, hawkinsine urinaire élevée

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, acidose-cétose métabolique

Traitement: restriction alimentaire en phénylalanine et tyrosine, supplémentation en ascorbate

Alcaptonurie (203500)

Homogentisate oxydase

HGD (3q 21-q 23)*

Profil biochimique: acide homogentisique urinaire élevé

Caractéristiques cliniques: urines foncées, ochronose, arthrite

Traitement: aucun; supplémentation en ascorbate pour réduire la pigmentation

Albinisme oculocutané de type I (A et B; 203100)

Tyrosinase

TYR (11 q 21)*

Profil biochimique: aucune anomalie des acides aminés plasmatiques et urinaires Tyrosinase (IA) absente ou diminuée (IB)

Caractéristiques cliniques: pigments cutanés absents (IA) ou diminués (IB) pigments des cheveux, de l'iris et de la rétine diminués; nystagmus; cécité; cancer de la peau

Traitement: la peau et les yeux doivent être protégés des radiations actiniques

Troubles du métabolisme des acides aminés ramifiés (valine, leucine, isoleucine)

Maladie des urines à odeur de sirop d'érable (leucinose) ou cétoacidurie à chaîne ramifiée (248600)

Complexe de la déshydrogénase des acides α-cétoniques ramifiés (BCKD, branched-chain α- ketoacid dehydrogenase complex)

Profil biochimique: valine, leucine, isoleucine et allo-isoleucine plasmatiques élevées

Signes cliniques (les formes moléculaires ne sont pas corrélées avec les formes cliniques, mais un pourcentage élevé de mutations de type II sont associées à une sensibilité à la thiamine):

Dans la forme classique, hypertonie, convulsions, coma et décès

Dans la forme intermédiaire, déficience intellectuelle, signes neurologiques, tableau complet apparaissant en cas de stress.

Dans la forme intermittente, les symptômes n'apparaissent qu'en cas de stress (p. ex., fièvre, infection)

Dans la forme thiamine-sensible, les signes sont similaires à ceux de la forme modérée intermédiaire

Dans la forme par déficit de la sous-unité E3, les signes sont similaires à ceux de la forme intermédiaire mais accompagnés d'une acidose lactique sévère parce qu'E3 est également nécessaire à la pyruvate déshydrogénase et à l'α-cétoglutarate déshydrogénase

Traitement en phase aiguë: dialyse péritonéale et/ou hémodialyse; gestion agressive de la nutrition, avec de fortes doses de glucose, de l'insuline et une hyperalimentation spécifique

Traitement chronique: restriction alimentaire en acides aminés ramifiés, supplémentation en thiamine si nécessaire

Type IA

Composant BCKD E1α

BCKDHA (19 q 13)*

Type IB

Composant BCKD E1β

BCKDHB (6p 22-p 21)*

type II

Composant BCKD E 2

DBT (1p 31)*

Type III

Composant BCKD E 3

DLD (7 q 31-q 32)*

Acidémie propionique (606054)

Propionyl-CoA carboxylase

Profil biochimique: augmentation de la glycine plasmatique, du méthylcitrate urinaire, du 3-hydroxypropionate, de la propionylglycine et de la tiglylglycine

Caractéristiques cliniques: hypotonie, vomissements, léthargie, coma, acidocétose, hypoglycémie, hyperammoniémie, aplasie médullaire, retard de croissance, handicaps mental et physique

Traitement: pendant les épisodes aigus, doses élevées de glucose et réanimation liquidienne intensive

En cas d'hyperammoniémie extrême, parfois nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale

Pour la prise en charge à long terme, apport contrôlé en thréonine, valine, isoleucine et méthionine; supplémentation en carnitine; biotine chez les patients répondeurs (v. aussi déficit multiple en carboxylase et déficit en biotinidase, plus loin)

Type I

Sous-unité α

PCCA (13 q 32)*

Type II

Sous-unité β

PCCB (3 q 21-q 22)*

Déficit multiple en carboxylase (253270)

Holocarboxylase synthétase

HLCS (21 q 22.1)*

Profil biochimique: même que pour l'acidémie propionique mais lactate et 3-méthylcrotonate également élevés

Caractéristiques cliniques: éruption cutanée, alopécie, convulsions, hypotonie, retard de développement, acido-cétose, déficit des immunités T et B lymphocytaire, surdité

Traitement: biotine 5–10 mg/j

Déficit en biotinidase (253260)

Biotinidase

BTD (3p 25)*

Semblables à ceux du déficit multiple en carboxylase

Acidémie méthylmalonique (défauts mut; 251000)

Méthylmalonyl-CoA mutase

Mut 0 (aucune activité enzymatique)

Mut- (activité enzymatique résiduelle)

MUT (6p 21)*

Profil biochimique: glycine plasmatique élevée; méthylmalonate, 3-hydroxypropionate, méthylcitrate et tiglylglycine urinaires augmentés

Caractéristiques cliniques: hypotonie, vomissements, léthargie, coma, acidocétose, hypoglycémie, hyperammoniémie, suppression de la moelle osseuse, retard de croissance, handicap intellectuel et handicap physique

Traitement: pendant les épisodes aigus, doses élevées de glucose et réanimation liquidienne intensive

En cas d'hyperammoniémie extrême, parfois nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale

Pour la prise en charge à long terme, apports contrôlés en thréonine, valine, isoleucine et méthionine; supplémentation en carnitine; vitamine B12 chez les patients qui présentent un type mut

Acidémie méthylmalonique (cblA; 251100)

Cobalamine translocase mitochondriale

MMAA (4 q 31.1-q 31.2)*

Profil biochimique: semblable à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à un déficit en mutase

Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à déficit en mutase

Traitement: répond à de fortes doses d'hydroxycobalamine

Acidémie méthylmalonique (cblB; 251110)

ATP: cob (1) alamine adénosyl transférase

MMMB (12 q 24)*

Profil biochimique: semblables à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à un déficit en mutase

Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à déficit en mutase

Traitement: répond à de fortes doses d'hydroxycobalamine

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (cblC; 277400)

Méthylmalonyl-CoA mutase et de tétrahydrofolate méthylène: homocystéine méthyltransférase

Génétiquement hétérogène

Profil biochimique: semblables à celui de l'acidémie méthylmalonique cblA et cblB mais avec homocystéinémie, homocystinurie, méthionine basse et cystathionine élevée; cobalamine sérique normale

Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de cblA et cblB mais en plus anémie mégaloblastique

Traitement: restriction protéique, fortes doses d'hydroxycobalamine

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (cblD; 277410)

Non déterminée

Génétiquement hétérogènes

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Acidémie méthylmalonique homocystinurie-anémie mégaloblastique (cblF; 277380)

Libération lysosomale défectueuse de la cobalamine

Génétiquement hétérogènes

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (déficit en facteur intrinsèque; 261000)

Facteur intrinsèque

GIF (11 q 13)*

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (syndrome d'Imerslund-Gräsbeck; 261100)

Cubiline (récepteur du facteur intrinsèque)

CUBN (10p 12.1)*

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (déficit en transcobalamine II; 275350)

Transcobalamine II

TC2 (22 q 11.2)*

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Déficit en méthylmalonique semi-aldéhyde déshydrogénase avec acidémie méthylmalonique modérée (603178)

Semi-aldéhyde méthylmalonique déshydrogénase (v. aussi troubles des acides aminés β et γ, plus loin)

ALDH6 A 1 (14 q 24.1)

Profil biochimique: méthylmalonate urinaire modéré

Caractéristiques cliniques: retard de développement, convulsions

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Acidose méthylmalonique-homocystinurie (cblH; 606169)

Non déterminé

Génétiquement hétérogène

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblA

Acidémie isovalérique (243500)

Isovaléryl-CoA-déshydrogénase

IVD (15 q 14-q 15)*

Profil biochimique: isovaléryl glycine, 3-hydroxy-isovalérate

Caractéristiques cliniques: odeur caractéristique de pieds en sueur, vomissements, léthargie, acidose, handicap intellectuel, suppression de la moelle osseuse, hypoglycémie; acidocétose, hyperammoniémie, décès néonatal

Traitement: apport contrôlé en leucine, glycine, carnitine

Déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA carboxylase

3

Profil biochimique: 3-hydroxy-isovalérate, 3-méthylcrontylglycine et 3-hydroxy-isovalérylcarnitine élevés

Caractéristiques cliniques: vomissements épisodiques, acidose, hypoglycémie, hypotonie, handicap intellectuel, coma; parfois handicap intellectuel asymptomatique

Traitement: apport en leucine contrôlé

(v. aussi Déficit multiple en carboxylase et Déficit en biotinidase, plus haut)

Type I (210200)

Sous-unité α

MCCC1 (3 q 25-q 27)*

Type II (210210)

Sous-unité β

MCCC2 (5 q 12-q 13)*

3 Acidurie méthylglutaconique type I (250950)

3-Méthylglutaconyl-CoA hydratase

AUH (9)*

Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-hydroxy-isovalérate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: acidose, hypotonie, hépatomégalie, retard de langage

Traitement: carnitine; utilité de la restriction en leucine non claire

Acidurie 3-méthylglutaconique de type II (syndrome de Barth; 302060)

Tafazzin

TAZ (Xq 28)*

Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-méthylglutarate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: myopathie, cardiomyopathie dilatée, anomalie mitochondriale, neutropénie, retard de développement

Traitement: acide pantothénique

Acidurie 3-méthylglutaconique type III (atrophie optique de Costeff; 258501)

Non déterminé

OPA 3 (19 q 13)*

Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-méthylglutarate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: atrophie optique, ataxie, spasticité, mouvements choréïformes

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Acidurie 3-méthylglutaconique type IV (250951)

Non déterminé

Non déterminé

Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-méthylglutarate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: expression variable, retard de croissance et de développement, hypotonie, convulsions, atrophie optique, surdité, cardiomyopathie, acidose

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Déficit en 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA lyase (246450)

3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA lyase

HMGCL (1 pter-p 33)*

Profil biochimique: 3-hydroxy-3-méthylglutarate, 3-méthylglutaconate et 3-hydroxy-isovalérate urinaires élevés; 3-méthylglutarylcarnitine plasmatique élevée

Caractéristiques cliniques: syndrome de type Reye, vomissements, hypotonie, acidose, hypoglycémie, léthargie, hyperammoniémie sans cétose

Traitement: apport restreint en leucine; contrôle de l'hypoglycémie

Acidurie mévalonique (251170, 260920)

Mévalonate thymidine-kinase

MVK (12 q 24)*

Profil biochimique: créatine kinase, transaminases, leucotriènes et acide mévalonique urinaire élevés; cholestérol diminué

Caractéristiques cliniques: dans la forme classique, petite taille, hypotonie, retard de développement, signes dysmorphiques, cataracte, vomissements, diarrhée, hépatosplénomégalie, arthralgie, lymphadénopathie, atrophie cérébrale et cérébelleuse, anémie, thrombopénie, mort précoce

Dans la forme hyper-IgD, épisodes fébriles récurrents, vomissements, diarrhée, arthralgie, douleur abdominale, éruption cutanée, splénomégalie, élévation des taux sériques d'IgA et d'IgD

Traitement: aucun traitement n'est efficace; les corticostéroïdes pendant les crises aiguës peuvent être utiles

Déficit en acétoacétyl-CoA thiolase mitochondriale (607809)

Acétyl-CoA thiolase

ACAT 1 (11 q 22.3-a 23.1)*

Profil biochimique: 2-méthyl-3-hydroxybutyrate et 2-méthylacétoacétate urinaires élevés, tiglylglycine plasmatique élevée

Caractéristiques cliniques: épisodes d'acidocétose, de vomissements, de diarrhée, de coma, handicap intellectuel

Traitement: régime pauvre en protéines, apport contrôlé d'isoleucine

Déficit en isobutyryle-CoA déshydrogénase

Isobutyryle-CoA déshydrogénase

Non déterminée

Profil biochimique: C-4 carnitine élevée, carnitine libre basse

Caractéristiques cliniques: anémie, cardiomyopathie

Traitement: déficit en carnitine

3-Hydroxy-isobutyryl-CoA déacylase (acidurie méthacrylique; 250620)

3-Hydroxy-isobutyryl-CoA déacylase

Non déterminé

Profil biochimique:S-(2-carboxypropyl)-cystéïne et S-(2-carboxypropyl)-cystéamine élevées

Caractéristiques cliniques: retard de croissance et de développement, signes dysmorphiques, anomalie vertébrale, malformations du SNC, décès

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Acidurie 3-hydroxy-isobutyrique (236795)

Déshydrogénase du 3-hydroxy-isobutyrate

HIBADH (localisation chromosomique indéterminée)

Profil biochimique: 3-hydroxy-isobutyrate urinaire élevé; chez 50% des patients, lactate élevé

Caractéristiques cliniques: signes dysmorphiques, malformations du SNC, hypotonie, acidocétose

Traitement: régime pauvre en protéines, carnitine

2-Méthylbutyryl glycinurie (600301)

Acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte

ACADSB (10 q 25-q 26)*

Profil biochimique: 2-méthylbutyrulglycine urinaire élevée

Caractéristiques cliniques: hypotonie, atrophie musculaire, léthargie, hypoglycémie, hypothermie.

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Encéphalopathie éthylmalonique (602473)

Protéines mitochondriales de fonction indéterminée

ETHE1 (19 q 13.32)*

Profil biochimique: acides éthylmalonique et méthylsuccinique urinaires élevés, lactate sérique élevé

Caractéristiques cliniques: rétinopathie, acrocyanose, diarrhée, pétéchies, retard de développement, handicap intellectuel, symptômes extrapyramidaux, ataxie, convulsions, lésions hyperintenses dans les noyaux gris centraux

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Acidurie malonique (248360)

Malonyl-CoA décarboxylase

MLYCD (16 q 24)*

Profil biochimique: lactate, malonate, méthylmalonate et malonylcarnitine élevés

Caractéristiques cliniques: hypotonie, retard de croissance, hypoglycémie, acidose

Traitement: pas de traitement efficace; régime pauvre en graisses, riche en glucides

La carnitine pourrait être utile chez certains patients

Hypervalinémie ou hyperisoleucinémie-hyperleucinémie (277100)

Aminotransférase mitochondriale des acides aminés à chaîne ramifiée 2

BCAT 2 (19 q 13)

Profil biochimique: valine urinaire et sérique élevées

Caractéristiques cliniques: retard de croissance

Traitement: consommation de valine contrôlée

Troubles du métabolisme de la méthionine et du métabolisme soufré

Homocystinurie (236200)

Cystathionine β-synthétase

CBS (21 q 22.3)*

Profil biochimique: méthioninurie, homocystinurie

Caractéristiques cliniques: ostéoporose, scoliose, teint pâle, ectopie du cristallin, handicap intellectuel progressif, accidents thromboemboliques

Traitement: pyridoxine, folate, bétaïne chez les patients ne répondant pas, régime pauvre en méthionine avec une certaine supplémentation en L-cystéïne

Déficit en méthylène tétrahydrofolate réductase (236250)

Méthylène tétrahydrofolate réductase

MTHFR (1p 36.3)*

Profil biochimique: méthionine plasmatique basse à normale, homocystéinémie, homocystinurie

Caractéristiques cliniques: varie d'asymptomatique à microcéphalie, hypotonie, convulsions, troubles de la marche et handicap intellectuel jusqu'à apnée, coma et décès

Traitement: pyridoxine, folate (acide folique), hydroxycobalamine, méthionine, bétaïne

Acidémie-homocystinurie méthylmalonique (cblE; 236270)

Méthionine synthétase réductase

MTRR (5p 15)*

Profil biochimique: homocystinurie, homocystinémie, méthionine plasmatique basse, aucune acidurie méthylmalonique, B12 et folate normaux

Caractéristiques cliniques: difficulté à s'alimenter, retard de croissance, handicap intellectuel, ataxie, atrophie cérébrale

Traitement: hydroxycobalamine, folate, L-méthionine

Acidémie-homocystinurie méthylmalonique (cblG; 250940)

Méthylène tétrahydrofolate homocystéine méthyltransférase

MTR (1 q 43)*

Même que l'acidémie méthylmalonique-homocystinurie-cblE

Hyperméthioninémie (250850)

Méthionine adénosyl transférase I et III

MAT 1 A (10 q 22)*

Profil biochimique: méthionine plasmatique élevée

Caractéristiques cliniques: principalement asymptomatique, haleine fétide

Traitement: aucun traitement nécessaire

Cystathionurie (219500)

γ-Cystathionase

CTH (16)*

Profil biochimique: cystathioninurie

Caractéristiques cliniques: habituellement normal; des handicaps intellectuels ont été rapportés

Traitement: pyridoxine

Déficit en sulfite oxydase (606887)

Sulfite oxydase

SUOX (12 q 13)*

Profil biochimique: sulfite, thiosulfate et S-sulfocystéïne urinaires élevés; sulfate diminué

Caractéristiques cliniques: retard de développement, ectopie du cristallin, eczéma, dentition retardée, cheveux fins, hémiplégie, hypotonie infantile, hypertonie, convulsions, choréoathétose, ataxie, dystonie, décès

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Défaut de cofacteur molybdène (252150)

Protéines MOCS1A et MOCS1B

MOCS1 (14 q 24)*

Profil biochimique: sulfite, thiosulfate, s-sulfocystéïne, taurine, hypoxanthine et xanthine urinaires élevés; sulfate et urate diminués

Caractéristiques cliniques: semblable au déficit en sulfite oxydase mais s'y associent des calculs urinaires

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Un régime pauvre en soufre peut être utile dans la forme modérée

Molybdoptérine synthétase

MCOS2 (6p 21.3)*

Géphyrine

GEPH (5 q 21)*

Troubles du cycle de l'urée et maladies apparentées

Déficit en ornithine-transcarbamoylase (OTC) (311250)

OTC

OTC (Xp 21.1)*

Profil biochimique: ornithine et glutamine élevées, citrulline et arginine diminuées, orotate urinaire très augmenté

Caractéristiques cliniques: chez les sujets de sexe masculin, vomissements récurrents, irritabilité, léthargie, coma hyperammoniémique, œdème cérébral, spasticité, handicap intellectuel, convulsions, décès

Chez la femme porteuse, des manifestations variables, allant d'un retard de croissance, avec une petite taille, une aversion pour les protéines et une hyperammoniémie du post-partum à des symptômes aussi graves que ceux des sujets de sexe masculin déficitaires

Traitement: hémodialyse en cas de crise émergente hyperammoniémique, benzoate de Na, phénylacétate de Na, phénylbutyrate de Na, régime pauvre en protéines complétés avec un mélange d'acides aminés essentiels, arginine, citrulline, tentatives expérimentales de thérapie génique, transplantation hépatique (qui est curative)

Déficit en N-acétylglutamate synthétase (237310)

N-acétyl-glutamate synthétase

NAGS (17 q 21.31)

Profil biochimique: similaire au déficit en ornithine transcarbamylase à l'exception d'un orotate urinaire normal ou bas

Caractéristiques cliniques: similaire à ceux du déficit en ornithine transcarbamylase, si ce n'est que les hétérozygotes porteurs sont asymptomatiques

Traitement: similaire à celui du déficit en ornithine transcarbamylase mais supplémentation en N-carbamylglutamate

Déficit en carbamoyle phosphate synthétase (CPS) (237300)

Carbamoyle phosphate synthétase

CPS1 (2q 35)*

Profil biochimique: similaire au déficit en ornithine transcarbamylase à l'exception d'un orotate urinaire normal ou bas

Caractéristiques cliniques: similaires à celles du déficit en ornithine transcarbamylase, si ce n'est que les porteurs hétérozygotes sont asymptomatiques

Traitement: benzoate de Na et arginine

Citrullinémie type I (215700)

Argininosuccinate synthétase

ASS (9q 34)*

Profil biochimique: citrulline et glutamine plasmatiques élevées, citrullinurie, acidurie orotique

Caractéristiques cliniques: hyperammoniémie épisodique, retard de croissance, aversion pour les protéines, léthargie, vomissements, coma, convulsions, œdème cérébral, retard de développement

Traitement: similaire à celui du déficit en ornithine transcarbamylase si ce n'est que la supplémentation en citrulline n'est pas recommandée

Citrullinémie de type II (603814, 603471)

Citrine

SCL 25 A 13 (7 q 21.3)*

Profil biochimique: citrulline, méthionine, galactose et bilirubine plasmatiques élevés

Caractéristiques cliniques: début néonatal, cholestase résolue vers 3 mois

Début à l'âge adulte, énurésie, ménarche retardée, inversion du cycle du sommeil, vomissements, délire, hallucinations, psychose, coma

Traitement: aucun traitement évident

Acidurie argininosuccinique (207900)

Argininosuccinate lyase

ASL (7 cen-q 11.2)*

Profil biochimique: citrulline et glutamine plasmatiques élevées, argininosuccinate urinaire élevé

Caractéristiques cliniques: hyperammoniémie épisodique, fibrose hépatique, élévation des enzymes hépatiques, hépatomégalie, aversion pour les protéines, vomissements, convulsions, retard intellectuel, ataxie, léthargie, coma, trichorrhexis nodosa

Traitement: supplémentation en arginine

Argininémie (107830)

Arginase I

ARG 1 (6 q 23)*

Profil biochimique: arginine plasmatique élevée, diaminoacidurie (argininurie, lysinurie, cystinurie, ornithinurie), acidurie orotique, pyrimidinurie élevées

Caractéristiques cliniques: retard de croissance et de développement, anorexie, vomissements, convulsions, spasticité, irritabilité, hyperactivité, intolérance aux protéines, hyperammoniémie

Traitement: régime pauvre en protéines, benzoate, phénylacétate

Intolérance aux protéines avec lysinurie (aminoacidurie dibasique II; 222700)

Transporteur des acides aminés dibasiques

SLC 7 A 7 (14 q 11.2)*

Profil biochimique: lysine, ornithine et arginine urinaires élevées

Caractéristiques cliniques: intolérance aux protéines, hyperammoniémies épisodiques, croissance et développement retardés, diarrhée, vomissements, hépatomégalie, cirrhose, leucopénie, ostéopénie, fragilité squelettique, coma

Traitement: régime pauvre en protéines, citrulline

Hyperornithinémie, hyperammoniémie et homocitrullinémie (238970)

Ornithine translocase mitochondriale

SLC25A15 (13 q 14)*

Profil biochimique: ornithine plasmatique élevée, homocitrullinémie

Caractéristiques cliniques: handicap intellectuel, paraparésie spastique progressive, confusions épisodiques par hyperammoniémie, dyspraxie, convulsions, vomissements, rétinopathie, conduction nerveuse et potentiels évoqués anormaux, leucodystrophie

Traitement: supplémentation en lysine, ornithine ou en citrulline

Ornithinémie (258870)

Ornithine aminotransférases

OAT (10 q 26)*

Profil biochimique: ornithine plasmatique et urinaire, lysine et arginine augmentées; lysine, acide glutamique et glutamine plasmatiques basses

Caractéristiques cliniques: myopie, cécité nocturne, cécité, perte progressive de la vision périphérique, atrophie gyrée progressive de la choroïde et de la rétine, hypotonie proximale modérée, myopathie

Traitement: pyridoxine, régime alimentaire pauvre en arginine, lysine et α-amino-isobutyrate pour augmenter l'élimination rénale d'ornithine; supplémentation en proline ou en créatine

Syndrome hyperinsulinisme-hyperammoniémie (606762)

Hyperactivité de la glutamate déshydrogénase

GLUD 1 (10 q 23.3)*

Profil biochimique:α-cétoglutarate urinaire élevé

Caractéristiques cliniques: convulsions, hypoglycémie récurrente, hyperinsulinisme, hyperammoniémie asymptomatique

Traitement: prévention de l'hypoglycémie

Trouble du métabolisme de la proline et de l'hydroxyproline

Hyperprolinémie de type I (239500)

Proline oxydase (proline déshydrogénase)

PRODH (22 q 11.2)*

Profil biochimique: proline plasmatique et proline, hydroxyproline et glycine urinaires élevées

Caractéristiques cliniques: habituellement bénigne; néphrite héréditaire, surdité nerveuse

Traitement: aucun traitement nécessaire

Hyperprolinémie, type II (239510)

Δ1-Pyrroline-5-carboxylate déshydrogènase

P5CDH (1p 36)*

Profil biochimique: proline et pyrroline 5-carboxylate plasmatiques élevés (P5C); P5C, Δ1-pyrroline-5-carboxylate, proline, hydroxyproline et glycine urinaires élevées

Caractéristiques cliniques: au cours de l'enfance, convulsions, handicap intellectuel

À l'âge adulte, bénin

Traitement: aucun traitement nécessaire

Déficit en Δ1-pyrroline-5-carboxylate synthétase (138250)

Δ1-Pyrroline-5-carboxylate synthétase

PYCS (10 q 24.3)*

Profil biochimique: proline, citrulline, arginine et ornithine plasmatiques basses

Caractéristiques cliniques: hyperammoniémie, cataracte, handicap intellectuel, laxité articulaire

Traitement: éviter le jeûne

Hyperhydroxyprolinémie (237000)

4-Hydroxyproline oxydase

Non déterminé

Profil biochimique: hydroxyprolinémie

Caractéristiques cliniques: association pathologique non prouvée

Traitement: aucun traitement nécessaire

Déficit en prolidase (170100)

Prolidase

PEPD (19 q 12-q 13.11)*

Profil biochimique: profil des acides aminés normal dans les urines non hydrolysées, mais quantités excessives de proline et d'hydroxyproline dans les urines après hydrolyse acide

Caractéristiques cliniques: ulcères de la peau, infections fréquentes, dysmorphies, déficit immunitaire, handicap intellectuel

Traitement: supplémentation en proline, Mn++, acide ascorbique et acides aminés essentiels, transfusions sanguines (concentrés de globules rouges), pommade topique de proline et glycine

Troubles des acides aminés β et γ

Hyper-β-alaninémie (237400)

β-Alanine-α-cétoglutarate aminotransférase

Non déterminé

Profil biochimique:β-alanine, taurine, γ-aminobutyrate urinaires élevées (GABA) et β-amino-isobutyrate

Caractéristiques cliniques: convulsions, somnolence, décès

Traitement: pyridoxine

Déficit en déshydrogénase des méthylmalonate/malonate semi-aldéhyde avec 3-amino- et 3-hydroxy- acidurie (236795)

Méthylmalonate/malonate semialdéhyde déshydrogénase

ALDH6 A 1 (14 q 24.3)*

Profil biochimique: 3-hydroxy-isobutyrate 3-amino-isobutyrate, 3-hydroxypropionate β-alanine et 2-éthyl-3-hydroxypropionate élevés

Caractéristiques cliniques: aucun à léger

Traitement: non déterminé

Déficit en déshydrogénase semi-aldéhyde méthylmalonique avec acidémie méthylmalonique modérée

Déshydrogénase du semi-aldéhyde méthylmalonique (v. aussi Métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée, plus haut)

ALDH6 A 1 (14q 24.1)

Profil biochimique: méthylmalonate urinaire modérément élevé

Caractéristiques cliniques: retard de développement, convulsions

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Hyper-acidurie β-amino-isobutyrique (210100)

D (R)-3-amino-isobutyrate: pyruvate aminotransférase

Non déterminé

Profil biochimique: acide β-aminoisobutyrique élevé

Caractéristiques cliniques: bénin

Traitement: aucun traitement nécessaire

Dépendance à la pyridoxine avec convulsions (266100)

Non déterminé

Gène spécifique non déterminé (5q 31.2-q 31.3)

Profil biochimique: glutamate élevé dans le LCR

Caractéristiques cliniques: convulsions réfractaires aux anticonvulsivants conventionnels, cri aigu, hypothermie, agitation, dystonie, hépatomégalie, hypotonie, dyspraxie, retard de développement

Traitement: pyridoxine

Déficit en GABA-transaminase (137150)

4-Aminobutyrate-α-cétoglutarate aminotransférase

ABAT (16p 13.3)*

Profil biochimique: GABA et β-alanine élevés dans le plasma et le LCR, carnosine élevée

Caractéristiques cliniques: accélération de la croissance en taille, convulsions, hypoplasie cérébelleuse, retard psychomoteur, leucodystrophie, aspects de burst suppression à l'EEG

Traitement: pas de traitement connu

Acidurie 4-hydroxybutyrique (271980)

Déshydrogénase du semi-aldéhyde succinique

ALDH5 A 1 (6p 22)*

Profil biochimique: excrétion urinaire excessive de 4-hydroxybutyrate et de glycine

Caractéristiques cliniques: retard psychomoteur, retard de langage, hypotonie

Traitement: vigabatrine

Carnosinémie et/ou homocarnosinose (236130, 212200)

Carnosinase

Gène spécifique non déterminé (18 q 21.3)

Profil biochimique: dans le phénotype carnosinémie, carnosinurie en dépit d'un régime sans viande, ansérine urinaire élevée après ingestion d'aliments contenant des dipeptides imidazolés, LCR normal

Dans le phénotype homocarnosinose, homocarnosine du LCR élevée, carnosine sérique normale

Caractéristiques cliniques: habituellement bénin; les symptômes rapportés sont probablement liés à un biais de confirmation

Traitement: aucun traitement nécessaire

Troubles du métabolisme de la lysine

Hyperlysinémie (238700)

Lysine:α -cétoglutarate-réductase

AASS (7q 31.3)*

Profil biochimique: hyperlysinémie

Caractéristiques cliniques: faiblesse musculaire, convulsions, anémie modérée, handicap intellectuel, laxité articulaire et musculaire, ectopie du cristallin; parfois bénin

Traitement: ingestion de lysine

Acidémie 2-cétoadipique (245130)

2-Cétoadipique déshydrogénase

Non déterminé

Profil biochimique: 2-Cétoadipate, 2-aminoadipate et 2-hydroxyadipate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: bénin

Traitement: aucun traitement nécessaire

Acidémie glutarique de type I (231670)

Déshydrogénase du glutaryl CoA

(19q13.2)*

Profil biochimique: acides glutarique et 2-hydroxyglytarique urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: dystonie, dyskinésie, dégénérescence du noyau caudé et du putamen, atrophie fronto-temporale, kystes arachnoïdiens

Traitement: traitement agressif des maladies intercurrentes, carnitine,

La restriction des protéines, de la lysine et du tryptophane pourrait être utile

Saccharopinurie (268700)

α-aminoadipique semialdéhyde-glutamate réductase

AASS (7q 31.3)*

Profil biochimique: lysine, citrulline, histidine, et saccharopine urinaires élevées

Caractéristiques cliniques: handicap intellectuel, diplégie spastique, petite taille, anomalies à l'EEG

Traitement: aucun traitement évident

Maladies du cycle du γ-glutamyl

Déficit en γ-glutamylcystéïne synthétase (230450)

γ-Glutamylcystéïne synthétase

GGLC (6p 12)*

Profil biochimique: aminoacidurie, déficit en glutathion

Caractéristiques cliniques: hémolyse, dégénérescence spino-cérébelleuse, neuropathie périphérique, myopathie

Traitement: pas de traitement clair; éviter les médicaments qui déclenchent une hémolyse en cas de déficit en G6PD

Acidurie pyroglutamique (5-oxoprolinurie; 266130, 231900)

Glutathion synthétase

GSS (20q 11.2)*

Profil biochimique: 5-oxoproline urinaire, plasmatique et dans le LCR élevées; γ-glutamylcystéïne augmentée; diminution du taux de glutathion

Caractéristiques cliniques: hémolyse, ataxie, convulsions, handicap intellectuel, spasticité, acidose métabolique

Dans les formes bénignes, aucune preuve de lésions neurologiques

Traitement: bicarbonate ou citrate de Na, vitamines E et C, éviction des médicaments qui déclenchent des crises hémolytiques en cas de déficit en G6PD

Déficit en γ-glutamyltranspeptidase (glutathionurie; 231950)

γ-Glutamyltranspeptidase

Gène spécifique non déterminé (22q 11.1-q 11.2)

Profil biochimique: glutathion urinaire et plasmatique élevés

Caractéristiques cliniques: handicap intellectuel

Traitement: pas de traitement spécifique

Déficit en 5-oxoprolinase (260005)

5-Oxoprolinase

Non déterminé

Profil biochimique: 5-oxoproline urinaire élevée

Caractéristiques cliniques: probablement bénin

Traitement: aucun traitement nécessaire

Troubles du métabolisme de l'histidine

Histidinémie (235800)

Classique: l-histidine ammonia-lyase (foie et peau)

Variante: l-histidine ammonia-lyase (foie uniquement)

HAL (12q 22-q 23)*

Profil biochimique: histidine plasmatique élevée

Caractéristiques cliniques: fréquemment bénin; manifestations neurologiques chez certains patients

Traitement: régime pauvre en protéines

Chez les patients symptomatiques uniquement, apports contrôlés d'histidine

Acidurie urocanique (276880)

Urocanase

Non déterminé

Profil biochimique: acide urocanique urinaire élevé

Caractéristiques cliniques: probablement bénin

Traitement: aucun traitement nécessaire

Troubles du métabolisme de la glycine

Hyperglycinémie non cétosique (605899)

Système enzymatique de clivage de la glycine

Profil biochimique: glycine élevée dans le plasma et le LCR

Caractéristiques cliniques: dans la forme néonatale, hypotonie, convulsions, myoclonies, apnées, décès

Dans les formes infantiles et épisodiques, convulsions, handicap intellectuel, épisodes confusionnels, chorée, paralysie du regard vertical

Dans la forme à début tardif, diplégie spastique progressive, atrophie optique, mais pas de troubles cognitifs ou de convulsions

Traitement: aucun traitement efficace; chez certains patients, efficacité temporaire du benzoate de Na et du dextrométhorphane

Protéine P

GLDC (9p 22)*

Protéine H

GCSH (16q 23)*

Protéine T

ATM (3p 21)*

Protéine L

Non déterminé

Affections diverses

Sarcosinémie (268900)

Sarcosine déshydrogénase

Gène spécifique non déterminé (9q 34)

Profil biochimique: sarcosine plasmatique élevée

Caractéristiques cliniques: bénin; handicap intellectuel rapporté

Traitement: aucun traitement nécessaire

Acidurie D-glycérique (220120)

D-glycérate kinase

Non déterminé

Profil biochimique: acide D-glycérique urinaire élevé

Caractéristiques cliniques: acidose chronique, hypotonie, convulsions, handicap intellectuel

Traitement: bicarbonate ou citrate si acidose

Maladie d’Hartnup (234500)

Système B (0) de transport des acides aminés neutres

SLC 6 A 19 (5p 15)*

Profil biochimique: aminoacidurie neutre

Caractéristiques cliniques: glossite atrophique, photo dermatite, ataxie intermittente, hypertonie, convulsions, psychose

Traitement: nicotinamide

Cystinurie

Système de transport rénal des acides aminés dibasiques

Profil biochimique: cystine, lysine, arginine, et ornithine urinaires élevées

Caractéristiques cliniques: lithiase rénale, augmentation du risque d'altération de la fonction cérébrale

Traitement: maintien d'un apport hydrique suffisant, bicarbonate ou citrate, pénicillamine ou mercaptopropionylglycine

Type I (220100)

Sous-unité lourde

SLC3A1 (2p 16.3)*

Types II et III (600918)

Sous-unité légère

SLC 7 A 9 (19 q 13.1)*

Iminoglycinurie (242600)

Transporteur rénal de la proline, de l'hydroxyproline et de la glycine

Non déterminé

Profil biochimique: proline, hydroxyproline et glycine urinaires élevées mais concentrations plasmatiques normales

Caractéristiques cliniques: probablement bénin

Traitement: aucun traitement nécessaire

Déficit en guanidinoacétate méthyltransférase (601240)

Guanidinoacétate méthyltransférase

GAMT (19 p 13.3)*

Profil biochimique: guanidinoacétate élevé, créatine et phosphocréatine diminuées

Caractéristiques cliniques: retard de développement, hypotonie, mouvements extrapyramidaux, convulsions, comportement autistique

Traitement: supplémentation en créatine

Cystinose

V. le Tableau 5 sec 19 ch 296

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (v. database at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

Phénylcétonurie (PCU)

La phénylcétonurie est une maladie comportant un handicap intellectuel avec des troubles cognitifs et du comportement, provoquée par des taux sériques élevés de phénylalanine. La cause primaire est un déficit en phénylalanine hydroxylase. Le diagnostic repose sur la détection d'un taux de phénylalanine élevé et d'un taux de tyrosine normal ou bas. Le traitement en est une restriction alimentaire en phénylalanine à vie. Le pronostic est excellent sous traitement.

La phénylcétonurie est plus fréquente dans toutes les populations blanches et relativement moins fréquente chez les juifs Ashkénazes, les Chinois et les Noirs. La transmission est autosomale récessive; l’incidence est d’environ 1/10 000 naissances chez les Blancs.

Physiopathologie

Un excès de phénylalanine dans l'alimentation (c.-à-d., non utilisée pour la synthèse protéique) est normalement converti en tyrosine par la phénylalanine hydroxylase; la tétrahydrobioptérine (BH4) est un cofacteur essentiel de cette réaction. Lorsque l’une des nombreuses mutations du gène entraîne un déficit ou une absence de phénylalanine hydroxylase, la phénylalanine alimentaire s’accumule; le cerveau est le principal organe affecté, probablement en raison de la perturbation de la myélinisation. Une partie de la phénylalanine en excès est métabolisée en phénylacétones, qui sont excrétées dans l'urine, donnant naissance au terme de phénylcétonurie. Le degré du déficit enzymatique et par conséquent la gravité de l'hyperphénylalaninémie varient selon la mutation en cause.

Formes variantes

Bien que presque tous les cas (98 à 99%) de phénylcétonurie résultent d’un déficit en phénylalanine hydroxylase, la phénylalanine peut également s’accumuler si la BH4 n’est pas synthétisée par déficit en dihydrobioptérine synthétase ou non régénérée par déficit en dihydroptéridine réductase. De plus, la BH4 étant également un cofacteur de la tyrosine hydroxylase, qui est impliquée dans la synthèse de la dopamine et de la sérotonine, un déficit en BH4 altère la synthèse des neurotransmetteurs, entraînant des symptômes neurologiques indépendamment de l'accumulation de phénylalanine.

Symptomatologie

La plupart des enfants sont normaux à la naissance mais développent une symptomatologie lentement, sur plusieurs mois, à mesure que la phénylalanine s'accumule. Le principal signe d'une phénylcétonurie non traitée est un handicap intellectuel profond. Ces enfants présentent également une hyperactivité extrême, des troubles de la marche et des psychoses; ils ont souvent une odeur corporelle désagréable de type odeur de souris due à la présence d’acide phénylacétique (un produit de dégradation de la phénylalanine) dans l’urine et la sueur. Les enfants ont également tendance à avoir une peau, des cheveux et des yeux plus clairs que les membres de la famille qui ne sont pas atteints et certains peuvent développer une éruption similaire à l'eczéma infantile.

Diagnostic

  • Dépistage néonatal systématique

  • Taux de phénylalanine

Aux USA et dans nombre de pays développés, tous les nouveau-nés sont dépistés pour la phénylcétonurie 24 à 48 h après la naissance au moyen d’un des examens sanguins; les résultats anormaux sont confirmés en mesurant directement les taux de phénylalanine. Dans les cas de phénylcétonurie classique, le nouveau-né a souvent des taux de phénylalanine > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Ceux qui présentent des déficits partiels ont généralement des taux < 8 à 10 mg/dL en régime normal (des taux > 6 mg/dL imposent un traitement); la distinction avec une phénylcétonurie classique exige un dosage de l’activité de la phénylalanine hydroxylase démontrant une activité entre 5% et 15% de la normale ou une analyse génétique identifiant une mutation modérée du gène.

Le déficit en BH4 est différencié des autres formes de phénylcétonurie par des concentrations élevées de bioptérine ou de néoptérine dans l’urine, le sang, le LCR ou dans ces 3 liquides; cette distinction est importante et le profil urinaire en bioptérine doit donc être déterminé systématiquement lors du diagnostic initial parce que le traitement standard de la phénylcétonurie ne permet pas de prévenir les lésions neurologiques.

Les enfants ayant des antécédents familiaux de phénylcétonurie peuvent théoriquement être diagnostiqués avant la naissance en utilisant des études de mutation sur prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse.

Pronostic

Un traitement adéquat commencé dans les premiers jours de la vie prévient toutes les manifestations de la maladie. Le traitement commencé après 2 ou 3 ans ne peut être efficace que pour contrôler l'hyperactivité extrême et les convulsions résistantes au traitement antiépileptique. Les enfants dont la mère a une phénylcétonurie mal contrôlée (c.-à-d., avec des taux de phénylalanine élevés) pendant la grossesse courent un grand risque de microcéphalie et de retard psychomoteur.

Traitement

  • Restriction alimentaire en phénylalanine

Le traitement en est une restriction alimentaire en phénylalanine à vie. Toutes les protéines naturelles contiennent environ 4% de phénylalanine. Donc l'alimentation de base comporte des aliments naturels à faible teneur en protéines (p. ex., les fruits, légumes certaines céréales), des hydrolysats de protéines traités pour éliminer la phénylalanine et des mélanges élémentaires d'acides aminés dépourvus de mélanges d'acides aminés dépourvus de phénylalanine. Les exemples disponibles dans le commerce de produits sans phénylalanine comprennent les produits XPhe (XP Analog chez les nourrissons, XP Maxamaid chez l'enfant de 1 à 8 ans, XP Maxamum chez l'enfant de > 8 ans); phenex I et II; phenyl-free I et II; PKU-1, -2 et -3; phénylade (variétés); loflex; et Plexy 10. Une certaine quantité de phénylalanine est nécessaire pour la croissance et le métabolisme; cette exigence est satisfaite par des quantités mesurées de protéines naturelles de lait ou des aliments à faible teneur en protéines.

Une surveillance fréquente des taux de phénylalanine plasmatique est nécessaire; les objectifs recommandés sont de 2 mg/dL à 4 mg/dL (120 à 240 μmol/L) chez l'enfant de < 12 ans et entre 2 mg/dL et 10 mg/dL (120 à 600 μmol/L) chez l'enfant de > 12 ans. La planification et la prise en charge diététique doivent être commencées chez la femme en âge de procréer avant la grossesse pour assurer un bon pronostic à l'enfant. La supplémentation en tyrosine est plus en plus utilisée parce que c’est un acide aminé essentiel en pour les patients qui présentent une phénylcétonurie. En outre, la saproptérine est de plus en plus utilisée.

En cas de déficit en BH4, le traitement comprend également la tétrahydrobioptérine 1 à 5 mg/kg, 3 prises orales quotidiennes po tid; lévodopa, carbidopa et 5-OH tryptophane; et acide folinique 10 à 20 mg po 1 fois/j en cas de déficit en dihydroptéridine réductase. Cependant, l'approche et les objectifs du traitement sont les mêmes que pour la phénylcétonurie.

Troubles du métabolisme de la tyrosine

La tyrosine est le précurseur de plusieurs neurotransmetteurs (p. ex., dopamine, noradrénaline, adrénaline), hormones (p. ex., thyroxine), et de la mélanine; les déficits des enzymes impliquées dans son métabolisme induisent une variété de syndromes.

Tyrosinémie transitoire du nouveau-né

L’immaturité transitoire des enzymes du métabolisme, en particulier de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, induit parfois un taux de tyrosine élevé dans le plasma (habituellement chez les prématurés, en particulier en cas de régime riche en protéines); des métabolites peuvent apparaître au dépistage néonatal systématique de la phénylcétonurie.

La plupart des nourrissons sont asymptomatiques, mais certains manifestent une léthargie et ont une prise alimentaire insuffisante.

La tyrosinémie se distingue de la phénylcétonurie par le niveau élevé de tyrosine dans le plasma.

La guérison est spontanée dans la plupart des cas. Le patient symptomatique doit suivre un régime pauvre en tyrosine (2 g/kg/j) et recevoir de la vitamine C 200 à 400 mg po 1 fois/j.

Tyrosinémie type I

Cette affection transmise sur un mode autosomique récessif est due à un déficit en fumarylacétoacétate hydroxylase, une enzyme importante pour le métabolisme de la tyrosine.

La maladie peut se manifester sous forme d'hépatite fulminante en période néonatale ou d'hépatite torpide infraclinique, de neuropathie périphérique douloureuse et de troubles tubulaires rénaux (p. ex., acidose métabolique à trou anionique normal, hypophosphatémie, rachitisme résistant à la vitamine D) chez le nourrisson plus âgé et l'enfant. Les enfants qui ne meurent pas d'une insuffisance hépatique associée pendant la petite enfance ont un risque important de développer un cancer du foie.

Le diagnostic est suggéré par des taux plasmatiques élevés de tyrosine; il est confirmé par un taux élevé de succinylacétone dans le plasma ou les urines et par un défaut d'activité de la fumarylacétoacétate hydroxylase dans les cellules sanguines ou dans un prélèvement de biopsie le foie. Le traitement par 2(2-nitro-4-trifluorométhylbenzoyl)-1,3-cyclo-hexanedione (NTBC) est efficace dans les épisodes aigus et ralentit la progression.

Un régime alimentaire pauvre en phénylalanine et en tyrosine est recommandé. La transplantation hépatique est efficace.

Tyrosinémie de type II

C'est une maladie autosomique récessive rare provoquée par un déficit en tyrosine transaminase.

L'accumulation de tyrosine entraîne des ulcères cornéens et cutanés. Une élévation secondaire de phénylalanine, bien que modérée, peut entraîner des anomalies neuropsychiatriques si elle n'est pas traitée.

Le diagnostic repose sur l'élévation de la tyrosine dans le plasma, l'absence de succinylacétone dans le plasma ou les urines et la mesure de la diminution de l'activité de l'enzyme mesurée dans une biopsie hépatique.

Cette maladie est facilement traitée au moyen d'une restriction alimentaire, légère à modérée, en phénylalanine et en tyrosine.

Alcaptonurie

Ce trouble autosomique récessif rare est provoqué par un déficit en homogentisate oxydase; les produits de l’oxydation de l’acide homogentisique s'accumulent dans la peau, entraînant son noircissement et forment des cristaux qui précipitent dans les articulations.

Cette maladie est habituellement diagnostiquée chez l'adulte et entraîne une pigmentation noire de la peau (ochronose) et des arthrites. L'urine vire au noir après une exposition à l'air du fait de l'oxydation de l'acide homogentisique. Le diagnostic repose sur la découverte d'une excrétion urinaire élevée d'acide homogentisique (> 4 à 8 g/24 h).

Il n'y a pas de traitement efficace, mais l'acide ascorbique 1 g po 1 fois/j peut diminuer le dépôt de pigment par augmentation de l'excrétion rénale d'acide homogentisique.

Albinisme oculocutané

La carence en tyrosinase entraîne l'absence de pigmentation de la peau et de la rétine, entraînant un risque fortement accru de cancer de la peau et une importante baisse de la vision. Un nystagmus est souvent présent et une photophobie est habituelle ( Albinisme).

Troubles du métabolisme des acides aminés ramifiés

La valine, la leucine, l’isoleucine sont des acides aminés à chaîne ramifiée; le déficit en enzymes impliquées dans leur métabolisme entraîne l’accumulation d'acides organiques avec une acidose métabolique sévère.

Maladie des urines à odeur de sirop d'érable (leucinose)

Ce groupe de troubles autosomiques récessifs provoqués par une carence en une ou plusieurs sous-unités d’une déshydrogénase active dans la 2e étape du catabolisme des acides aminés ramifiés. Bien que très rare, l'incidence est significative (peut-être 1/200 naissance) dans les populations Amish et Mennonite.

Les manifestations cliniques comprennent une odeur des liquides corporels qui ressemble à celle du sirop d'érable (particulièrement forte pour le cérumen) et des manifestations sévères au cours des premiers jours de la vie, commençant par des vomissements et une léthargie et évoluant vers des convulsions, un coma et la mort si la maladie n'est pas traitée. Les patients qui présentent des formes plus modérées de la maladie peuvent n'avoir des symptômes qu'en période d'agression (p. ex., infections, chirurgie).

Les signes biochimiques sont une cétonémie sévère et une acidose. Le diagnostic repose sur la découverte de taux d'acides aminés ramifiés plasmatiques élevés (en particulier la leucine).

Le traitement par dialyse péritonéale ou hémodialyse peut être nécessaire, associé à l'hydratation IV et à la nutrition (dont de fortes doses de glucose). La prise en charge à long terme est un régime pauvre en acides aminés ramifiés; cependant, de petites quantités sont nécessaires pour un fonctionnement métabolique normal. La thiamine est un cofacteur pour la décarboxylation et certains patients répondent favorablement à la thiamine à haute dose (jusqu'à 200 mg po 1 fois/j). La transplantation hépatique est curative.

Acidose isovalérique

La 3e étape du métabolisme de la leucine est la conversion de l'isovaléryl-CoA en 3-méthylcrotonyl-CoA, une étape de déshydrogénation. Un déficit de cette déshydrogénase induit une acidémie isovalérique, également appelée syndrome des " pieds en sueur ", du fait de l’accumulation d'acide isovalérique qui émet une odeur semblable à celle de la sueur.

Les manifestations cliniques de la forme aiguë se produisent dans les premiers jours de la vie avec une prise alimentaire insuffisante, des vomissements et une détresse respiratoire puisque les nourrissons développent une profonde acidose métabolique à trou anionique élevé, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Un blocage de la moelle osseuse survient fréquemment. Une forme chronique et intermittente de la maladie peut ne se manifester qu'après plusieurs mois ou années.

Le diagnostic est établi par la détection de taux élevés d'acide isovalérique et de ses métabolites dans le sang ou l'urine.

Le traitement en phase aiguë repose sur l'hydratation IV et la nutrition (dont de fortes doses de glucose) et de mesures visant à favoriser l'élimination rénale de l'acide isovalérique par conjugaison avec la glycine. Si ces mesures sont insuffisantes, l'exsanguinotransfusion et la dialyse péritonéale peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme consiste à restreindre l'apport alimentaire en leucine et à poursuivre la prise de suppléments de glycine et de carnitine. Le pronostic est excellent sous traitement.

Acidémie propionique

Un déficit en propionyl-CoA carboxylase, l'enzyme responsable du métabolisme de l'acide propionique en méthylmalonate, entraîne une accumulation d'acide propionique.

La maladie débute dans les premiers jours ou les premières semaines de la vie avec une prise alimentaire insuffisante, des vomissements et une détresse respiratoire due à une profonde acidose métabolique à trou anionique augmenté, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Des convulsions peuvent survenir et une aplasie médullaire est fréquente. Les stress physiologiques peuvent déclencher des crises récidivantes. Les survivants peuvent avoir des néphropathies tubulaires, un handicap intellectuel et des anomalies neurologiques. L'acidémie propionique peut également être considérée comme faisant partie du déficit multiple en carboxylase, du déficit en biotine ou du déficit en biotinidase.

Le diagnostic est suggéré par des taux élevés des métabolites de l'acide propionique, y compris le méthylcitrate, le tiglate et leurs conjugués avec la glycine dans le sang et l'urine et est confirmé en mesurant l'activité de la propionyl-CoA carboxylase dans les globules blancs ou les cultures de fibroblastes.

Le traitement en phase aiguë repose sur l’hydratation IV (avec de fortes doses de glucose) et la nutrition; la carnitine peut être utile. Si ces mesures sont insuffisantes, la dialyse péritonéale ou l'hémodialyse peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme consiste à restreindre l'apport alimentaire d'acides aminés précurseurs et d'acides gras à chaîne longue et éventuellement la poursuite de la prise de compléments de carnitine. Quelques patients répondent à de fortes doses de biotine, car c'est un cofacteur de la propionyl-CoA et d'autres carboxylases.

Acidémie méthylmalonique

Cette affection est due à un déficit en méthylmalonyl-CoA mutase, qui transforme le méthylmalonyl-CoA (un produit de la carboxylation du propionyl-CoA) en succinyl-CoA. L'adénosylcobalamine, un métabolite de la vitamine B12, est un cofacteur; son déficit peut aussi entraîner une acidémie méthylmalonique (et aussi une anémie mégaloblastique et une homocystinurie). L'acide méthylmalonique s'accumule. L'âge de début, les manifestations cliniques et le traitement sont semblables à ceux de l'acidémie propionique, si ce n'est que la cobalamine et non la biotine, peut être utile chez certains patients.

Troubles du métabolisme de la méthionine

De nombreux troubles du métabolisme de la méthionine induisent une accumulation d'homocystéine (et de son dimère, l'homocystéine) avec des effets indésirables tels que la tendance à la thrombose, la luxation du cristallin, des anomalies du squelette et du SNC.

L’homocystéine est un intermédiaire du métabolisme de la méthionine; elle est soit reméthylée afin de régénérer la méthionine, soit associée à de la sérine dans une série de réactions de transsulfuration formant de la cystathionine puis de la cystéïne. La cystéine est ensuite métabolisée en sulfite, taurine et glutathion. Différentes anomalies de la reméthylation ou de la transsulfuration peuvent entraîner une accumulation d'homocystéine, provoquant une maladie.

La première étape du métabolisme de la méthionine est sa conversion en adénosylméthionine; cette conversion nécessite l’enzyme méthionine adénosyltransférase. Un déficit de cette enzyme entraîne une élévation de la méthionine, qui n'est pas cliniquement importante si ce n'est qu'elle provoque des faux-positifs au dépistage néonatal de l'homocystinurie.

Homocystinurie classique

Cette maladie autosomique récessive est provoquée par un déficit en cystathionine β-synthétase, qui catalyse la formation de cystathionine à partir de la sérine et de l'homocystéine. L'homocystéine s'accumule et se dimérise, formant ainsi un disulfite, l'homocystéine, qui est excrété dans les urines. La reméthylation étant intacte, une partie de l'homocystéine en excès est transformée en méthionine, qui s'accumule dans le sang. L’excès d’homocystéine prédispose à la thrombose et a des effets indésirables sur le tissu conjonctif (impliquant peut-être la fibrilline), en particulier au niveau des yeux et du squelette; des effets neurologiques néfastes peuvent être dus à une thrombose ou à un effet direct.

Des thromboses artérielles et veineuses peuvent être observées à tout âge. Beaucoup de malades développent une ectopie du cristallin (subluxation du cristallin), un handicap intellectuel et une ostéoporose. Les patients peuvent avoir une morphologie marfanoïde même s'ils ne sont habituellement pas grands.

Le diagnostic repose sur le dépistage néonatal en cas de taux sériques de méthionine élevés; il est confirmé par des taux plasmatiques élevés d'homocystéine totale. Un dosage enzymatique sur fibroblastes cutanés peut également être effectué.

Le traitement consiste en un régime alimentaire pauvre en méthionine, associé à une forte dose de pyridoxine (un cofacteur de la cystathionine synthétase) 100 à 500 mg po 1 fois/j. Du fait qu'environ la moitié des patients répond à la pyridoxine à forte dose, certains médecins ne restreignent pas l'apport de méthionine chez ces patients. La bétaïne (triméthylglycine), qui augmente la reméthylation, permet également de diminuer l’homocystéine; la dose est de 100 à 125 mg/kg po bid. On administre également des folates 500 à 1000 μg 1 fois/j. Grâce à un traitement commencé précocement, le devenir intellectuel est normal ou proche de la normale.

Autres formes d'homocystinurie

Différents déficits du processus de reméthylation peuvent entraîner une homocystinurie. Ces défauts comprennent les déficits en méthionine synthétase (MS) et MS réductase (MSR), de la distribution de la méthylcobalamine et de l'adénosylcobalamine et le déficit en méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR, qui est nécessaire pour production de la 5-méthyltétrahydrofolate nécessaire à la réaction MS). Du fait de l'absence d'augmentation de la méthionine dans ces formes d'homocystinurie, elles ne sont pas détectées par le dépistage néonatal.

Les manifestations cliniques sont semblables aux autres formes d'homocystinurie. En outre, les déficits en MS et en MSR sont accompagnés de déficits neurologiques et d'anémie mégaloblastique. Les manifestations cliniques du déficit en MTHFR sont variables, incluant handicap intellectuel, psychose, faiblesse musculaire, ataxie et spasticité.

Le diagnostic de déficit en MS et MSR est suggéré par l'homocystinurie et l'anémie mégaloblastique et confirmé par les analyses de l'ADN. Les patients atteints de déficits en cobalamine ont une anémie mégaloblastique et une acidémie méthylmalonique. Le déficit en MTHFR est diagnostiqué par analyse de l'ADN.

Le traitement consiste en l'injection d'hydroxocobalamine 1 mg IM 1 fois/j (chez les patients atteints de déficit en MS, MSR et cobalamine) et en une supplémentation en folates similaire à celle de l'homocystinurie caractéristique.

Cystathioninurie

Cette affection est due à un déficit en cystathionase, qui transforme la cystathionine en cystéïne. L'accumulation de cystathionine induit une augmentation de son excrétion urinaire mais aucun symptôme clinique.

Déficit en sulfite oxydase

La sulfite oxydase transforme le sulfite en sulfate dans la dernière étape de la dégradation de la cystéïne et de la méthionine; il nécessite un cofacteur à molybdène. Le déficit de l’enzyme ou de son cofacteur cause la même maladie; dans les deux cas la transmission est autosomale récessive.

Dans sa forme la plus grave, les manifestations cliniques apparaissent chez le nouveau-né et comprennent des convulsions, une hypotonie et des myoclonies, évoluant vers une mort précoce. Les patients atteints de formes moins sévères peuvent présenter un tableau d'infirmité motrice cérébrale ( Infirmité motrice cérébrale) et avoir des mouvements choréïformes.

Le diagnostic est suggéré par un taux élevé de sulfite dans les urines et confirmé par l'étude de l'activité enzymatique dans les fibroblastes et des taux de cofacteurs dans les biopsies hépatiques. Le traitement est un traitement de support.

Troubles du cycle de l'urée

Les troubles du cycle de l'urée se manifestent par une hyperammoniémie en situation de catabolisme ou de charge en protéines.

Les maladies du cycle de l'urée primaires comprennent le déficit en carbamyl-phosphate synthétase (CPS), le déficit en ornithine transcarbamylase (OTC), le déficit en argininosuccinate synthétase (citrullinémie), le déficit en argininosuccinate lyase (acidurie argininosuccinique), et le déficit en arginase (argininémie). En outre, des déficits en N-acétylglutamate synthétase (NAGS) ont été rapportés. Plus le déficit enzymatique est " proximal " sur le cycle et plus l’hyperammoniémie est sévère; ainsi, la gravité de la maladie est, dans l’ordre décroissant, déficit en NAGS, déficit en CPS, déficit en OTC, citrullinémie, acidurie argininosuccinique et argininémie.

L'hérédité pour toutes les maladies du cycle de l'urée est autosomique récessive, sauf le déficit en OTC, qui est lié à l'X.

Symptomatologie

Les manifestations cliniques vont de formes modérées (p. ex., retard de croissance, handicap intellectuel et hyperammoniémie intermittente) à des formes sévères (p. ex., détérioration mentale, coma et décès). Les manifestations du déficit en OTC dans le sexe féminin vont d'un retard de croissance, un retard de développement, des anomalies psychiatriques et des hyperammoniémies intermittentes (en particulier post-partum) à un phénotype semblable à celui des garçons atteints.

Diagnostic

  • Profils d'acides aminés sériques

Le diagnostic repose sur le profil des acides aminés. Par exemple, une ornithine élevée indique un déficit en CPS ou un déficit en OTC, alors qu'une citrulline élevée indique une citrullinémie. Le dosage de l'acide orotique permet de distinguer le déficit en CPS du déficit en OTC, car l'accumulation de carbamyl phosphate en cas de déficit en OTC induit son métabolisme alternatif vers l'acide orotique.

Traitement

  • Restriction des apports alimentaires en protéines

  • Supplémentation en arginine ou en citrulline

  • Parfois, transplantation hépatique

Le traitement consiste en une restriction des apports alimentaires en protéines qui doit cependant apporter les acides aminés nécessaires à la croissance, au développement et à un turnover protéique normal. L'arginine devient un élément capital du traitement. Elle assure un apport suffisant en intermédiaires du cycle de l'urée pour favoriser l'incorporation de plus d'azote dans ces intermédiaires, dont chacun est facilement excrété. L'arginine est également un stimulant de la synthèse d'acétylglutamate. Des études récentes suggèrent que la citrulline orale est plus efficace que l'arginine en cas de déficit en OTC. Le traitement complémentaire comprend le benzoate de Na, le phénylbutyrate ou le phénylacétate, qui en conjuguant la glycine (benzoate de Na) et la glutamine (phénylbutyrate et phénylacétate) constitue un " évacuateur d’azote."

Malgré ces progrès thérapeutiques, beaucoup de maladies du cycle de l'urée restent difficiles à traiter et la transplantation hépatique est finalement nécessaire pour de nombreux patients. Le moment de la transplantation hépatique est capital. De façon idéale, le nourrisson doit atteindre un âge où la transplantation est moins risquée (> 1 an), mais il est important de ne pas attendre trop longtemps en prenant le risque d'une crise interc d'hyperammoniémie (souvent associée à la maladie) pouvant causer un dégât irréparable au SNC.

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