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Pathologies du métabolisme des acides gras et du glycérol

Par Chin-To Fong, MD, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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Les acides gras représentent la source d'énergie privilégiée du cœur et une importante source d'énergie pour le muscle squelettique au cours des exercices prolongés. De plus, pendant le jeûne, l'essentiel des besoins énergétiques doit être couvert par le métabolisme des lipides. Utiliser les graisses comme source d'énergie implique un catabolisme du tissu adipeux en acides gras libres et en glycérol. L'acide gras libre est métabolisé dans le foie et les tissus périphériques par la β-oxydation en acétyl CoA; le glycérol est utilisé par le foie pour la synthèse de triglycérides ou pour la néoglucogénèse. Les déficits primitifs en carnitine sont Déficit en carnitine mais la carence secondaire en carnitine est une caractéristique biochimique de nombreuses acidémies organiques et de déficits de l'oxydation des acides gras. Pour une liste plus complète des maladies du métabolisme des acides gras et du glycérol, v. le Tableau des Maladies du métabolisme des acides gras, acides gras à très longue chaîne et du glycérol.

Troubles du métabolisme des acides gras, des acides gras à très longue chaîne et du glycérol

Maladie (Numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Maladies du transport des acides gras et de l'oxydation mitochondriale

Déficit systémique primitif en carnitine (212140)

Membrane plasmatique et transport de la carnitine OCTN 2

SLC22A5 (5 q 31.1)*

Profil biochimique: élimination urinaire élevée de carnitine en dépit de taux plasmatiques de carnitine très faibles, absence d'acidurie dicarboxylique significative

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique, intolérance au jeûne avec hypotonie, dépression du SNC, apnée, convulsions, cardiomyopathie dilatée, retard de développement

Traitement: L-Carnitine

Déficit du transport des acides gras à longue chaîne (603376)

Profil biochimique: carnitine libre basse ou normale; pendant les épisodes aigus, esters d'acylcarnitine C8–C18 plasmatiques élevés

Caractéristiques cliniques: épisodes d'insuffisance hépatique aiguë, hyperammoniémie, encéphalopathie

Traitement: transplantation hépatique

Carnitine palmitoyl transférase I (déficit en CPT-I) (255120)

CPT-I

CPT1A (11 q 13)*

Profil biochimique: carnitine plasmatique totale et libre normale à élevée; aucune acidurie dicarboxylique

Caractéristiques cliniques: intolérance au jeûne, hypoglycémie hypocétosique, hépatomégalie, convulsions, coma, créatine kinase élevée

Traitement: éviter le jeûne; prises alimentaires fréquentes; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose; remplacement des acides gras à longue chaîne par des triglycérides à chaîne moyenne

Déficit en carnitine/acylcarnitine translocase (212138)

Carnitine/acylcarnitine translocase

SLC25A20 (3 p 21.31)*

Profil biochimique: carnitine plasmatique totale basse, dont la plupart est conjuguée avec des acides gras à longue chaîne; ester C16 de carnitine élevé

Caractéristiques cliniques: dans la forme néonatale, intolérance au jeûne avec coma hypoglycémique, vomissements, faiblesse, cardiomyopathie, trouble du rythme, hyperammoniémie modérée

Dans la forme modérée, hypoglycémie récidivante, sans atteinte cardiaque

Traitement: éviter le jeûne; repas fréquents; si son niveau plasmatique est bas, carnitine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Déficit en carnitine palmitoyl transférase II (CPT-II) (255100, 600649, 608836)

CPT-II

CPTII (1p 32)*

Profil biochimique: ester C16 de carnitine élevé

Dans sa forme musculaire classique, la carnitine est habituellement normale

Dans la forme sévère, carnitine plasmatique totale basse avec la plupart conjuguée à des acides gras à longue chaîne

Caractéristiques cliniques: dans sa forme musculaire classique, présentation à l'âge adulte avec crises de myoglobinurie et faiblesse musculaire après exercice prolongé, jeûne, maladie intercurrente ou stress

Dans la forme sévère, la maladie débute en période néonatale ou chez le nourrisson, par une hypoglycémie hypocétosique, une cardiomyopathie, des troubles du rythme, une hépatomégalie, un coma ou des convulsions

Traitement: éviter le jeûne; repas fréquents; si son niveau plasmatique est bas, carnitine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Déficit en acyl CoA déshydrogénase des acides gras à très longue chaîne (VLCAD [very long-chain acyl-CoA dehydrogénase]) (201475)

VLCAD (very long-chain acyl-CoA dehydrogenase)

ACADVL (acyl-CoA dehydrogenase, very long chain) (17p 12-p 11.1)*

Profil biochimique: augmentation des esters d'acylcarnitine C14–C18 saturés et insaturés, et des acides dicarboxyliques C6– C14 urinaires

Caractéristiques cliniques: dans le type VLCAD-C, troubles du rythme, cardiomyopathie hypertrophique, mort subite

Dans le type VLCAD-H, hypoglycémie hypocétosique récidivante, encéphalopathie, acidose modérée, hépatomégalie modérée, hyperammoniémie, enzymes hépatiques élevées

Traitement: éviter le jeûne; régime riche en glucides; carnitine; triglycérides à chaîne moyenne; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne longue (LCHAD) (600890)

LCHAD

HADHA (2p 23)*

Profil biochimique: augmentation des esters d'acylcarnitine C16–C18 saturés et insaturés, acides C6–C14 3-hydroxycarboxyliques urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique induite par le jeûne, rhabdomyolyse induite par l'exercice, cardiomyopathie, cholestase hépatique, rétinopathie, syndrome maternel HELLP

Traitement: éviter le jeûne; régime riche en glucides; carnitine; triglycérides à chaîne moyenne; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Pour la rétinopathie, l'acide docosahexanoïque peut-être utile

Déficit en protéine trifonctionnelle mitochondriale (TFP, mitochondrial trifunctional protein) (609015)

mitochondrial trifunctional protein, TFP

Profil biochimique: similaire à la carence en LCHAD

Caractéristiques cliniques: insuffisance hépatique, cardiomyopathie, hypoglycémie à jeun, myopathie, mort subite

Traitement: similaire à celui du déficit en LCHAD

Sous-unité α

HADHA (2p 23)*

Sous-unité β

HADHB (2p 23)*

Déficit en déshydrogénase des acyl-CoA à chaîne moyenne (MCAD) (201450)

MCAD

ACADM (1p 31)*

Profil biochimique: esters d'acylcarnitine en C8–C10 saturés et insaturés urinaires élevés; acides dicarboxyliques C6–C10, suberylglycine et hexanoylglycine urinaires élevés; carnitine libre basse

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique épisodiques après jeûne, vomissements, hépatomégalie, léthargie, coma, acidose, syndrome de mort subite du nourrisson, syndrome type Reye

Traitement: évitement du jeûne; repas fréquents, y compris une collation au coucher; régime riche en glucides; carnitine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Déficit en Acyl-CoA déhydrogénase des acides gras à chaîne courte (SCAD) (201470)

SCAD

ACADS (12q 22-qter)*

Profil biochimique: dans la forme néonatale, acidurie éthylmalonique intermittente

Dans la forme chronique, carnitine musculaire basse

Caractéristiques cliniques: dans la forme néonatale, acidose néonatale, vomissements, retard de croissance et de développement

Dans la forme chronique, myopathie progressive

Traitement: éviter le jeûne

Acidémie glutarique de type II (231680)

Flavoprotéine de transfert d'électrons (Electron transfer flavoprotein, ETF)

Profil biochimique: acides éthylmalonique, glutarique, 2-hydroxyglutarique, 3-hydroxy-isovalérique, acides dicarboxyliques C6–C10 et isovalérylglycine urinaires élevés; glutarylcarnitine, isovalérylcarnitine et acylcarnitine esters à chaîne droite des acides gras en C4, C8, C10, C10:1 et C12 élevés; carnitine sérique basse; augmentation du taux sérique de sarcosine

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique de jeûne, acidose, mort subite, anomalies du SNC, myopathie, et parfois atteinte hépatique et cardiaque

Traitement: évitement, du jeûne; prises alimentaires fréquentes; carnitine; riboflavine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Sous-unité α

ETFA (15q 23-q 25)*

Sous-unité β

ETFB (19 q 13.3)*

ETF: ubiquinone oxydo-réductase (ETF: QO)

ETFDH (4q 32-qter)*

Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte (SCHAD) (601609)

SCHAD

HADHSC (4q 22-q 26)

Profil biochimique: acidurie C8–C14 3-hydroxydicarboxylique cétosique

Caractéristiques cliniques: myoglobinurie récidivante, cétonurie, hypoglycémie, encéphalopathie, cardiomyopathie

Traitement: éviter le jeûne

Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne/courte (S/MCHAD)

S/MCHAD

Profil biochimique: augmentation importante des MCHAD et des acylcarnitines

Caractéristiques cliniques: insuffisance hépatique, encéphalopathie

Traitement: éviter le jeûne

Déficit en thiolase des 3-kétoacyl-CoA à chaîne moyenne (MCKAT) (602199)

MCKAT

Profil biochimique: acidurie lactique, cétose, acidurie dicarboxylique en C4–C12 élevée (en particulier C10 et C12)

Caractéristiques cliniques: intolérance au jeûne, vomissements, déshydratation, acidose métabolique, dysfonction hépatique, rhabdomyolyse

Traitement: éviter le jeûne

Déficit en 2,4-diénoyl-CoA réductase (222745)

2,4-diénoyl-CoA réductase

DECR 1 (8 q 21.3)*

Profil biochimique: hyperlysinémie, carnitine plasmatique basse, 2-trans, 4-cis décadiénoylcarnitine dans le plasma et l'urine

Caractéristiques cliniques: hypotonie néonatale, acidose respiratoire

Traitement: non établi

Troubles de la biogenèse des peroxysomes et du métabolisme des acides gras à très longue chaîne

Syndrome hépatocérébrorénal (syndrome de Zellweger; 214100)

Péroxine 1

PEX1 (7q21-q22)*

Profil biochimique: déficits en dihydroxyacétone phosphate acyltransférase et en plasmalogène; acides gras à très longue chaîne, acide phytanique, pipecolate, fer et capacité totale de fixation du fer élevés

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, fontanelles larges, macrocéphalie, turribrachycéphalie, dysmorphie faciale, cataracte, nystagmus, cardiopathie congénitale, hépatomégalie, dysgénésie biliaire, hypospadias, kystes rénaux, hypotonie, malformation cérébrale

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Les éthers lipidiques, un régime pauvre en acide phytanique et l'acide docosahexanoïque peuvent être utiles

Péroxine-2

PEX 2 (8q 21.1)*

Péroxine-3

PEX3 (6q23-q24)*

Péroxine-5

PEX 5 (12p 13.3)*

Péroxine-6

PEX 6 (6p 21.1)*

Péroxine-12

PEX12 (17)*

Péroxine-14

PEX 14 (1p 36.2)*

Péroxine-26

PEX 26 (22q 11.21)*

Adrénoleucodystrophie néonatale (202370)

Péroxine-1

PEX1 (7q21-q22)*

Profil biochimique: acides gras à très longue chaîne élevés

Caractéristiques cliniques: dolichocéphalie, faciès dysmorphique, cataracte, hyperpigmentation, convulsions, retard de développement, insuffisance surrénalienne

Traitement: similaire à celui du syndrome de Zellweger

Péroxine-5

PEX 5 (12p 13.3)*

Péroxine-10

PEX10 (1)*

Péroxine-13

PEX13 (2p15)*

Péroxine-26

PEX 26 (22q 11.21)*

Maladie de Refsum infantile (266510)

Péroxine-1

PEX1 (7q21-q22)*

Profil biochimique: acide phytanique, cholestérol, acides gras à très longue chaîne, acide dihydroxycholestanoïque, acide trihydroxycholestanoïque et acide pipécolique plasmatiques élevés

Caractéristiques cliniques: croissance et développement retardés, neuropathie périphérique, hypotonie, surdité, dysmorphie faciale, rétinopathie, ostéoporose, stéatorrhée, saignements épisodiques, hépatomégalie

Traitement: similaire à celui du syndrome de Zellweger

Péroxine-2

PEX 2 (8q 21.1)*

Péroxine-26

PEX 26 (22q 11.21)*

Chondrodysplasie rhizomélique ponctuée

Profil biochimique: dans le type 1, déficit en plasmalogène, un taux plasmatique élevé d'acide phytanique et de 3-oxoacyl CoA thiolase non transformé, un déficit en acyl-CoA dihydroxyacétonephosphate acyltransférase

Dans le type 2, plasmalogène, acide phytanique, alkyl dihydroxyacétonéphosphate synthétase et thiolase peroxysomale, normaux; déficit en dihydroacétonephosphate acyltransférase

Dans le type 3, peroxysomes anormaux, déficit en alkyl dihydroxyacétonéphosphate synthétase

Caractéristiques cliniques: nanisme avec raccourcissement rhizomélique des membres, calcifications épiphysaires ponctuées et évasement métaphysaire; retards de croissance et de développement sévères; microcéphalie; hypoplasie médiofaciale; micrognathie; surdité neurosensorielle; cataracte; fente palatine; ichtyose; difficultés respiratoires; cyphoscoliose; fentes vertébrales; spasticité; atrophie corticale; convulsions; mort avant 2 ans

Traitement: similaire à celui du syndrome de Zellweger

Type 1 (215100)

Péroxine-7

PEX7 (6q22-q24)*

Type 2 (222765)

Dihydroxyacétonephosphate acyltransférase

GNPAT (1)*

Type 3 (600121)

Alkyldihydroxyacétonephosphate synthétase

AGPS (2q 31)*

Hyperpipécolicacidémie (239400)

Pipécolate oxydase

Profil biochimique: pipécolate plasmatique élevé, légère hyperamino-acidurie généralisée

Caractéristiques cliniques: hépatomégalie, démyélinisation, dégénérescence du SNC, handicap intellectuel sévère et retard de développement, rétinopathie

Traitement: réduction des apports des acides gras à très longue chaîne

Adrénoleucodystrophie liée à l'X (300100)

ATP-binding cassette transporter 1

ABCD1 (Xq 28)*

Profil biochimique: acides gras élevés, déficit en lignocéryl-CoA ligase peroxysomale

Caractéristiques cliniques: hyperpigmentation, cécité, perte d'audition cognitive, paraplégie spastique, impotence, troubles sphinctériens, ataxie, dysarthrie, insuffisance surrénalienne, hypogonadisme, atrophie pontique et cérébelleuse

Traitement: hormonothérapie surrénalienne substitutive, greffe de moelle osseuse

mélange de trioléate de glycérol et de glycérol triérucate 4:1 (huile de Lorenzo) manifestement sans bénéfice clinique

Déficit en acyl-CoA oxydase 1 (adrénoleucodystrophie pseudonéonatale; 264470)

Acyl-CoA oxydase péroxysomale des acyl-CoA à chaîne droite

ACOX (17q 25)*

Profil biochimique: acides gras à très longue chaîne plasmatiques élevés; phytanate, pipécolate, acides dihydroxycholestanoïque et trihydroxycholestanoïque peroxysomaux normaux

Caractéristiques cliniques: hypotonie néonatale, retard de développement, surdité neurosensorielle, rétinopathie, pas de dysmorphie, leucodystrophie à l'âge de 2 à 3 ans

Traitement: non établi

Carence en protéine D-bi fonctionnelle (261515)

Enzyme D-bi fonctionnelle

HSD 17 B 4 (5q 2)*

Profil biochimique: concentration sérique élevée d'acides gras à très longue chaîne du pipécolate, de l'acide trihydroxycholestanoïque dans le liquide d'aspiration duodénale, déficit de la 3-oxoacyl-CoA thiolase peroxysomale

Caractéristiques cliniques: hypotonie, réflexe de sursaut exagéré, diplégie faciale, convulsions, cri aigu et faible, retard de développement, faciès myopathique, palais ogival, membres en abduction, maladie des ventricules cardiaques

Traitement: non établi

Déficit en 2-méthylacyl-CoA racémase

2-Méthylacyl-CoA racémase

AMACR (5p 13.2-q 11.1)*

Profil biochimique: acide pristanique plasmatique élevé

Caractéristiques cliniques: neuropathie sensorimotrice débutant à l'âge adulte, rétinopathie

Traitement: non établi

Oxalurie primaire

Profil biochimique: excrétion urinaire d'oxalate élevée, acidurie glycolique

Caractéristiques cliniques: lithiase urinaire d'oxalate de Ca, néphrocalcinose, insuffisance rénale, bloc cardiaque, insuffisance vasculaire périphérique, occlusion artérielle, claudication intermittente, neuropathie optique, fractures, mort pendant l'enfance ou au début de l'âge adulte

Type 2 moins sévère que le type 1

Traitement: transplantation hépatorénale

Hyperoxalurie type 1 (259900)

Alanine-glyoxylate aminotransférase peroxysomale

AGXT (2q 36-q 37)*

Hyperoxalurie type 2 (260000)

D-glycérate déshydrogénase glyoxylate réductase

GRHPR (9CEN)*

Maladie de Refsum (266500)

Phytanyl-CoA hydroxylase

PAHX (10pter-p 11.2)*

Profil biochimique: acide phytanique plasmatique et tissulaire élevés

Caractéristiques cliniques: rétinite pigmentaire, ataxie, ptôsis, myosis, neuropathie périphérique, anosmie, insuffisance cardiaque, surdité, ichtyose, 4e métacarpien court

Traitement: régime pauvre en acide phytanique, plasmaphérèses

Péorxine-7

PEX7 (6q22-q24)*

Acidurie glutarique de type 3 (231690)

Glutaryl CoA oxydase peroxysomale

Profil biochimique: acidurie glutarique exacerbée par une charge en lysine

Caractéristiques cliniques: hypotrophie (retard de croissance), vomissements post-prandiaux

Traitement: non établi

Acidurie mévalonique

V. le Tableau 1 sec 19 ch 296

Acatalasémie (115500)

Catalase

CAT (11p 13)*

Profil biochimique: incapacité des tissus à faire mousser le peroxyde d'hydrogène (eau oxygénée)

Caractéristiques cliniques: lésions buccales ulcéreuses chez les patients japonais mais non chez les patients suisses

Traitement: symptomatique

Troubles du métabolisme du glycérol

Déficit en glycérol kinase (307030)

Glycérol kinase

GK (Xp 21,3-p 21.2)*

(forme complexe: délétion des gènes GK et des gènes contigus y compris ceux de l'hypoplasie congénitale des surrénales et/ou de la dystrophie musculaire de Duchenne

Formes juvénile et adulte: mutation isolée du gène GK)

Profil biochimique: hyperglycérolémie

Caractéristiques cliniques: dans la forme complexe, symptômes de la forme juvénile, en plus de ceux dus au gène spécifique ou aux gènes délétés

Dans la forme juvénile, vomissements épisodiques, acidose, hypotonie, dépression du SNC, syndrome type Reye

Dans la forme adulte, pseudo-hypertriglycéridémie

Traitement: régime pauvre en graisses et éviction des jeûnes prolongés

Syndrome d'intolérance au glycérol

Profil biochimique: hypoglycémie, cétonurie, cas avec activité réduite de la fructose-1,6-diphosphatase et sensibilité accrue de cette enzyme à l'inhibition par le glycérol-3-phosphate

Caractéristiques cliniques: antécédent de prématurité; après une exposition au glycérol, hypoglycémie, léthargie, transpiration, convulsions, coma

Traitement: régime pauvre en graisses

Troubles du métabolisme des cétones

Déficit en 3-Hydroxy-3 méthylglutaryl-CoA synthétase (605911)

3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA synthétase

HMGCS2 (600234)

Profil biochimique: v. plus loin

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie non cétosique épisodique

Traitement: éviter le jeûne

Déficit en 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA lyase

V. le Tableau 2 sec 19 ch 296

Déficit en succinyl-CoA 3-oxoacide-CoA transférase (245050)

Déficit en succinyl-CoA 3-oxoacide-CoA transférase

OXCT (5 p 13)*

Profil biochimique: cétonurie

Caractéristiques cliniques: acidocétose épisodique sévère, vomissements, hyperventilation

Traitement: glucose pendant l'épisode aigu, plus utilisation judicieuse du bicarbonate, régime riche en glucides avec une certaine restriction des protéines et des lipides

Déficit en acétoacétyl-CoA thiolase mitochondriale (607809)

V. le Tableau 1 sec 19 ch 296

Déficit en acétoacétyl-CoA thiolase cytoplasmique (100678)

Acétoacétyl-CoA thiolase cytoplasmique

ACAT 2 (6 q 25.3-q 26)

Profil biochimique: non spécifique

Caractéristiques cliniques: handicap intellectuel, hypotonie

Traitement: non établi

Autres troubles du métabolisme des lipides

Syndrome de Sjögren-Larsson (270200)

Déshydrogénase des aldéhydes gras

ALDH3 A 2 (17 p 11.2)*

Profil biochimique: pas d'anomalie plasmatique ni urinaire décelable

Caractéristiques cliniques: ichtyose, handicap intellectuel, diplégie ou tétraplégie spastiques, rétinopathie, convulsions

Traitement: symptomatique; kératolytiques topiques ou rétinoïdes systémiques, régime restrictif en acides gras à longue chaîne, avec augmentation des triglycérides à chaîne moyenne

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

HELLP = hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count; OMIM = online mendelian inheritance in man (v. database http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

Troubles du cycle de la β -oxydation

Dans ces processus, il existe de nombreuses anomalies héréditaires, qui se manifestent habituellement pendant le jeûne par une hypoglycémie et une acidose; certaines provoquent des cardiomyopathies et une déficience musculaire.

L'acétyl CoA est fabriqué à partir des acides gras par des cycles répétés de β-oxydation. Une série de 4 enzymes (une acyl déshydrogénase, une hydratase, une hydroxyacyl déshydrogénase et une lyase) spécifiques pour les différentes longueurs de chaîne (très longue chaîne, chaîne longue, chaîne moyenne et chaîne courte) sont nécessaires pour cataboliser complètement un acide gras à longue chaîne. L'hérédité de toutes ces anomalies de l'oxydation des acides gras est autosomique récessive.

Déficit en acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD)

Ce déficit est l'anomalie la plus fréquente du cycle de la β-oxydation et a été incorporé dans les tests néonatals évolués dans de nombreux États des USA.

Les manifestations cliniques débutent, habituellement, après l'âge de 2 ou 3 mois et habituellement à la suite d'un jeûne (aussi court que 12 h). Les patients ont des vomissements et une léthargie qui peut s'aggraver rapidement avec convulsions, coma et parfois le décès (qui peut également se présenter comme une mort subite du nourrisson). Pendant les crises, le patient a une hypoglycémie, une hyperammoniémie, avec une cétonémie et une cétonurie étonnamment basses. Une acidose métabolique est souvent présente mais peut être tardive.

Le diagnostic repose sur la détection d’acides gras à chaîne moyenne conjugués à la carnitine dans le plasma ou l’urine ou à la glycine dans l’urine ou en détectant le déficit enzymatique dans les fibroblastes en culture; cependant, les tests ADN peuvent confirmer la plupart des cas.

Le traitement des accès aigus repose sur du glucosé à 10% IV à 1,5 fois la vitesse d’entretien des liquides ( Déshydratation chez l'enfant : Besoins d'entretien); certains préconisent aussi une supplémentation en carnitine pendant les épisodes aigus. La prévention consiste à suivre un régime alimentaire à faible teneur en graisses, forte teneur en glucides et à éviter les jeûnes prolongés. Le traitement par de la fécule de maïs est souvent utilisé afin de couvrir le jeûne de la nuit.

Déficit en hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à longue chaîne

Il s’agit de la 2e anomalie par ordre de fréquence de l’oxydation des acides gras. Il partage de nombreuses caractéristiques avec le déficit en MCADD, mais les patients peuvent aussi avoir une cardiomyopathie; une rhabdomyolyse, une élévation massive de la créatine kinase et une myoglobinurie lors des exercices musculaires; une neuropathie périphérique; et une fonction hépatique anormale. Les mères ayant un fœtus atteint de déficit en hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à longue chaîne font souvent un syndrome HELLP (hémolyse, élévation des enzymes hépatiques, thrombopénie, Pré-éclampsie et éclampsie : Diagnostic) au cours de la grossesse.

Le diagnostic repose sur la présence d'un excès d'hydroxy-acides à longue chaîne à l'analyse des acides organiques et sur la présence de leurs conjugués à la carnitine sur le profil des acylcarnitines ou de conjugués à la glycine sur le profil des acylglycines. Le déficit en hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à longue chaîne peut être confirmé par une étude enzymatique sur culture de fibroblastes.

Le traitement pendant les poussées aiguës comporte l'hydratation, de fortes doses de glucose, le repos au lit, l'alcalinisation des urines et la supplémentation en carnitine. Le traitement à long terme comporte un régime alimentaire à forte teneur en glucides et une supplémentation en triglycérides à chaîne moyenne. Il faut également éviter le jeûne et les efforts intenses.

Déficit des acyl-CoA déshydrogénases des acides gras à très longue chaîne (VLCADD [very long-chain acyl-coA dehydrogenase deficiency])

Ce déficit est similaire au déficit en hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à longue chaîne mais est souvent associé à une cardiomyopathie importante.

Acidémie glutarique de type II

Une anomalie dans le transfert d’électrons du coenzyme des acyl déshydrogénases des acides gras à la chaîne de transport des électrons affecte les réactions impliquant les acides gras de toutes longueurs de chaîne (déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénases); l’oxydation de plusieurs acides aminés est également affectée.

Les manifestations cliniques comprennent ainsi une hypoglycémie de jeûne, une acidose métabolique sévère et une hyperammoniémie.

Le diagnostic repose sur l'augmentation des acides éthylmalonique, glutarique, 2 et 3-hydroxyglutariques, une augmentation d'autres acides dicarboxyliques à l'analyse des acides organiques, une augmentation des glutaryl et isovaléryl carnitines et d'autres acylcarnitines à l'étude du profil des acylcarnitines par spectrométrie de masse en tandem. Les déficits enzymatiques sur culture de fibroblastes peuvent confirmer le diagnostic.

Le traitement est semblable à celui utilisé pour le MCADD, si ce n'est que la riboflavine peut s'avérer efficace chez certains patients.

Troubles du métabolisme du glycérol

Le glycérol est transformé en glycérol-3-phosphate par une enzyme hépatique, la glycérol kinase; son déficit entraîne des vomissements épisodiques, avec léthargie et hypotonie.

Le déficit en glycérol kinase est lié à l’X; beaucoup de patients atteints de ce déficit ont aussi une délétion chromosomique qui s’étend au-delà du gène de la glycérol kinase à des gènes contigus, qui contiennent les gènes de l'hypoplasie congénitale des surrénales et de la dystrophie musculaire de Duchenne. Ainsi, les patients atteints de déficit en glycérol kinase peuvent également avoir une ou plusieurs de ces maladies.

Les symptômes débutent à tout âge et sont habituellement accompagnés d'une acidose, d'une hypoglycémie et d'un taux de glycérol plasmatique et urinaire élevé.

Le diagnostic repose sur des taux sériques et urinaires de glycérol élevés et est confirmé par l'analyse de l'ADN.

Le traitement comprend un régime pauvre en graisses mais le traitement substitutif par glucocorticoïdes est crucial en cas d'hypoplasie surrénalienne.

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