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Pathologies liées au métabolisme des purines et des pyrimidines

Par Chin-To Fong, MD, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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Les purines sont des composants clés des systèmes énergétiques cellulaires (p. ex., ATP, NAD), de la signalisation (p. ex., GTP, AMPc, GMPc), et, avec les pyrimidines, de la production de l'ARN et de l'ADN. Les purines et les pyrimidines peuvent être synthétisées de novo ou recyclées à partir du catabolisme normal. Le produit final du catabolisme complet des purines est l’acide urique; le catabolisme des pyrimidines produit des intermédiaires du cycle de l'acide citrique. Pour une liste plus complète des troubles du métabolisme des purines et pyrimidines, v. le Tableau des troubles du métabolisme des purines et pyrimidines.

Troubles du métabolisme des purines et des pyrimidines

Maladie (Numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Troubles du métabolisme des pyrimidines

Acidurie orotique héréditaire

Profil biochimique: orotate urinaire élevé

Caractéristiques cliniques: anémie mégaloblastique, infections récurrentes, déficits immunitaires cellulaires, anomalie du développement

Traitement: uridine, acide uridylique et cytidylique

Type I (258900)

UMP synthétase (orotidine-5-pyrophosphorylase et décarboxylase)

UMPS (3q 13)*

Type II (258920)

Orotidine-5-décarboxylase

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (274270)

  • Forme d'erreur congénitale

  • Formulaire de pharmacogénétique

Dihydropyrimidine déshydrogénase

DPYD (1p 22)*

Profil biochimique: uracile urinaire élevé, thymine et 5-hydroxyméthyluracile

Caractéristiques cliniques: dans la forme innée, retard de croissance et de développement, convulsions, spasticité, microcéphalie

Dans la forme pharmacogénétique, effets indésirables du 5-fluorouracile, dont la myélosuppression, la neurotoxicité, des symptômes gastro-intestinaux et cutanés et la mort

Traitement: aucun traitement spécifique, sauf le retrait du médicament en cause

Dihydropyrimidinurie (222748)

Dihydropyrimidinase

DPYS (8q 22)*

Profil biochimique: dihydrouracile et dihydrothymine urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: variables; problèmes alimentaires, convulsions, léthargie, somnolence, acidose métabolique

Parfois, bénignes

Traitement: non établi

Déficit en β-uréido propionase (210100)

β-Uréido-propionase (β-alanine synthétase)

UPB1 (22 q 11.2)

Profil biochimique: uréidopropionate et uréidobutyrate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: microcéphalie, retard de développement, dystonie, scoliose

Traitement: non établi

Déficit en pyrimidine 5 nucléotidase (266120)

5-Monophosphate hydrolase

NT5C3 (7p 15-p 14)*

Profil biochimique: aucun profil spécifique

Caractéristiques cliniques: anémie hémolytique, granulations basophiles

Traitement: soins de support

Déficit induit par l'activation de la cytidine désaminase (syndrome hyper-IgM type II; 605257)

Cytidine désaminase induite par l'activation

AICDA (12p 13)*

Profil biochimique: IgM élevée, faible à absente IgG et IgA

Caractéristiques cliniques: infections bactériennes récurrentes, commutation défectueuse des classes d'Ig

Traitement: contrôle des infections

Troubles du métabolisme de la purine

L'arthropathie par dépôt de pyrophosphate de Ca (chondrocalcinose-2; 118600)

Augmentation de la pyrophosphohydrolase nucléoside triphosphate

ANKH (5 p 15,2-p 14.1)*

Profil biochimique: cristaux de pyrophosphate de Ca dihydraté dans les articulations

Caractéristiques cliniques: épisodes récurrents d'arthrite monoarticulaire ou polyarticulaire

Traitement: aucun traitement évident

Syndrome de Lesch-Nyhan (300322)

  • Forme classique

  • Forme variante

Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase

HPRT (Xq 26-q 27.2)*

Profil biochimique: hyperuricémie, hyperuricosurie

Caractéristiques cliniques: cristaux sableux orange dans les langes, retard de croissance, néphropathie et arthropathie uratiques, retard moteur, hypotonie, comportements d'automutilation, spasticité, hyperréflexie, signes extrapyramidaux avec choréoathétose, dysarthrie, dysphagie, troubles du développement, anémie mégaloblastique

Dans la forme variante, pas de comportement d'automutilation

Traitement: soins de support, mesures de protection, allopurinol, benzodiazépines, certaines approches expérimentales

Une activité augmentée de la phosphoribosylpyrophosphate synthétase (311850)

Phosphoribosylpyrophosphate synthétase

PRPS1 (Xq 22-q 24)*

Profil biochimique: hyperuricémie

Caractéristiques cliniques: moelle osseuse mégaloblastique, ataxie, hypotonie, hypertonie, retard psychomoteur, polyneuropathie, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, néphropathie et arthropathie uratiques, diabète sucré, calcifications intracérébrales

Traitement: allopurinol, médicaments anti-inflammatoires, colchicine, probénécide, sulfinpyrazone

Déficit en phosphoribosylpyrophosphate synthétase (311850)

Phosphoribosylpyrophosphate synthétase

PRPS1 (Xq 22-q 24)

PRPS2 (Xp 22,3-p 22.2)

Profil biochimique: orotate urinaire augmenté, hypo-uricémie

Caractéristiques cliniques: trouble du développement, convulsions avec hypsarythmie, moelle osseuse mégaloblastique

Traitement: ACTH

Xanthinurie héréditaire

Profil biochimique: xanthinurie, hypo-uricémie, hypo-uricosurie

Caractéristiques cliniques: calculs de xanthine, néphropathie, myopathie

Traitement: apport hydrique élevé; régime alimentaire pauvre en purine

Type I (278300)

Xanthine déshydrogénase

XDH (2p 23-p 22)*

Type II (603592)

Xanthine déshydrogénase et aldéhyde oxydase

Déficit en adénine phosphoribosyl-transférase (102600)

Déficit en adénine phosphoribosyl-transférase

APRT (16 q 24.3)*

Profil biochimique: 2,8-dihydroxyadénine urinaire

Caractéristiques cliniques: lithiase urinaire, néphropathie, cristaux urinaires ronds jaune-brun

Traitement: apport hydrique élevé, alimentation pauvre en purine, évitement des bases alimentaires, transplantation rénale

Type I

Aucune activité enzymatique

Type II

Activité enzymatique résiduelle

Déficit en adénosine désaminase (102700)

Adénosine désaminase

ADA (20 q 13.11)*

Profil biochimique: adénosine et 2-désoxyadénosine sériques élevées

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, modifications squelettiques, récurrentes infections déficit immunitaire combiné sévère, lymphome à lymphocytes B, anémie hémolytique, thrombopénie idiopathique, hépatosplénomégalie, mésangiale la sclérose

Traitement: soins de support; remplacement enzymatique, transplantation de cellules-souches ou de moelle, traitement génique expérimental

Augmentation de l'adénosine désaminase (102730)

Adénosine désaminase

ADA

Profil biochimique: hyperuricémie modérée

Caractéristiques cliniques: anémie hémolytique avec anisopoïkilocytose et stomacytose

Traitement: désoxycoformycine

Déficit en purine nucléoside phosphorylase (164050)

Purine nucléoside phosphorylase

NP (14 q 13.1)*

Profil biochimique: hypo-uricémie; hypo-uricosurie; inosine et guanine élevées; inosine urinaire, 2-désoxy-inosine et 2-déodyguanosine élevés

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, déficits immunitaires cellulaires, récurrentes infections hépatosplénomégalie, vascularite cérébrale, diplégie spastique, tétraparésie, ataxie, tremblements, hypotonie, hypertonie, troubles du développement, anémie hémolytique auto-immunitaire, thrombopénie idiopathique, lymphome, lymphosarcome

Traitement: soins de support; transplantation de cellules-souches

Déficit en myoadénylate déaminase (adénosine monophosphate déaminase I; 102770)

Myoadénylate désaminase

AMPD 1 (1p 21-p 13)*

Profil biochimique: pas de modification spécifique

Caractéristiques cliniques: faiblesse et hypotonie néonatale; faiblesse ou crampes induites par l'effort; après l'exercice, libération diminuée de purine et faible augmentation de l'ammoniac sérique (en relation avec les lactates)

Traitement: ribose ou xylitol

Adénylate thymidine-kinase déficit (103000)

Adénylate thymidine-kinase

AK1 (9 q 34.1)*

Profil biochimique: pas de modification spécifique

Caractéristiques cliniques: anémie hémolytique

Traitement: soins de support

Déficit en adénylosuccinate lyase (103050)

  • Type I (forme grave)

  • Type II (forme légère)

Adénylosuccinate lyase

ADSL (22Q 13.1)*

Profil biochimique: succinyladénosine et ribotides du carboxamide de succinylaminoimidazole élevés dans les liquides corporels

Caractéristiques cliniques: autisme, grave retard psychomoteur, convulsions, retard de croissance, atrophie musculaire

Traitement: soins de support, adénine et ribose

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (v. database http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

Troubles du métabolisme des purines

Syndrome de Lesch-Nyhan

Il s’agit d’une maladie rare de transmission récessive liée à l’X, provoquée par un déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase (HPRT); l’importance du déficit (et par conséquent des manifestations) varie selon la mutation. Le déficit en HPRT induit l'absence de recyclage de l'hypoxanthine et de la guanine. Au lieu de cela, les purines sont dégradées en acide urique. En outre, la diminution de l'inositol monophosphate et du guanosyl monophosphate induit une augmentation de la conversion du 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) en 5-phosphoribosylamine, qui aggrave encore la surproduction d'acide urique. L'hyperuricémie prédispose à la goutte et à ses complications. Les patients présentent également un grand nombre de troubles comportementaux et cognitifs, dont l’étiologie est mal connue; ils ne semblent pas en relation avec l'acide urique.

La maladie se manifeste habituellement entre l’âge de 3 et 12 mois avec l’apparition d’un précipité sableux orange (xanthine) dans l’urine; elle progresse vers une atteinte du SNC avec une déficience intellectuelle, une paralysie cérébrale spastique, des mouvements involontaires, et d’automutilations (en particulier par morsure). Plus tard, l'hyperuricémie chronique entraîne les symptômes de la goutte (p. ex., lithiase urinaire, néphropathie, arthrite et tophis goutteux).

Un diagnostic est évoqué devant l'association de la dystonie, du handicap intellectuel et de l'automutilation. Les taux sériques d'acide urique sont habituellement élevés, mais une confirmation par dosage de l'enzyme HPRT est habituellement effectuée.

Le dysfonctionnement du SNC n’a pas de traitement connu; la gestion est symptomatique. L’automutilation peut nécessiter une contention physique, une extraction dentaire et parfois un traitement médicamenteux; divers médicaments ont été utilisés. L'hyperuricémie est traitée par une alimentation pauvre en purine (p. ex., en évitant les abats, haricots, sardines) et de l'allopurinol, un inhibiteur de la xanthine oxydase (dernière enzyme dans la voie catabolique de la purine). L’allopurinol bloque la transformation de l’hypoxanthine accumulée en acide urique; parce que l’hypoxanthine est très soluble, elle est excrétée.

Déficit en adénine phosphoribosyl-transférase

Il s'agit d'un trouble autosomique récessif qui induit une incapacité à recycler l'adénine pour la synthèse des purines. L'adénine accumulée est oxydée en 2,8-dihyroxyadénine, qui précipite dans les voies urinaires, entraînant des problèmes similaires à ceux de la néphropathie uratique (p. ex., coliques néphrétiques, infections fréquentes et, si diagnostiquée tardivement, insuffisance rénale). Le début peut survenir à tout âge.

Le diagnostic repose sur la découverte de taux élevés de 2,8-dihyroxyadénine, de 8-hyroxyadénine et d’adénine dans l’urine et est confirmé par le dosage enzymatique; le taux d'acide urique sanguin est normal.

Le traitement comprend un régime pauvre en purine, une hyperhydratation et l'évitement de l'alcalinisation de l'urine. L’allopurinol peut empêcher l’oxydation de l’adénine; une transplantation rénale peut être nécessaire lors du stade terminal de la néphropathie.

Troubles de la synthèse des purines

Hyperactivité de la phosphoribosylpyrophosphate synthétase

C'est une maladie récessive liée à l'X qui entraîne une surproduction de purines. L'excès de purines est dégradé, entraînant une hyperuricémie et une goutte, ainsi que des troubles du développement et des troubles neurologiques.

Le diagnostic repose sur des études enzymatiques sur globules rouges et sur culture de fibroblastes issus de biopsie cutanée.

Le traitement comprend l'allopurinol et un régime alimentaire pauvre en purine.

Déficit en adénylosuccinase

Il s'agit d'un trouble autosomique récessif entraînant un handicap intellectuel profond, un autisme et des convulsions.

Le diagnostic repose sur l'identification de taux élevés de succinylaminoïmidazole carboxamide riboside et de succinyladénosine dans le LCR et l'urine.

Il n'y a pas de traitement efficace.

Troubles du catabolisme des purines

Déficit en myoadénylate déaminase (ou déficit en adénosine monophosphate déaminase)

L'enzyme myoadénylate déaminase transforme l'AMP en inosine et en ammoniac. Le déficit peut être asymptomatique ou causer des myalgies ou des crampes induites par l’exercice; l’expression semble être variable, car, malgré la grande fréquence de l’allèle mutant (10 à 14%), la fréquence du phénotype de muscle est très faible chez les patients homozygotes pour l’allèle mutant. Lorsque le patient symptomatique fait un effort physique, il n’accumule pas d’ammoniac ou d’inosine monophosphate comme la personne saine; c'est ainsi que le trouble est diagnostiqué.

Le traitement est une modération de l'effort physique.

Déficit en adénosine désaminase

L'adénosine désaminase transforme l'adénosine et la désoxyadénosine en inosine et en déoxy-inosine, qui sont ensuite dégradées et excrétées. Le déficit enzymatique (de 1 > 60 mutations connues) induit une accumulation d'adénosine, qui est transformée en ses formes ribonucléotide et désoxyribonucléotide (dATP) par les kinases cellulaires. L'augmentation de la dATP induit une inhibition de la ribonucléotide réductase et une sous-production des autres déoxyribonucléotides. Par conséquent, la réplication de l'ADN est compromise. Les cellules immunitaires sont particulièrement sensibles à ce défaut; un déficit en adénosine désaminase provoque une forme de déficit immunitaire combiné sévère ( Déficit immunitaire combiné sévère SCID (Severe Combined ImmunoDeficiency)).

Le diagnostic repose sur la faiblesse de l'activité enzymatique dans les globules rouges et les GB.

Le traitement consiste en une greffe de la moelle osseuse ou de cellules-souches et en un traitement enzymatique substitutif. La thérapie génique est en cours d'évaluation.

Déficit en purine nucléoside phosphorylase

Ce déficit rare de transmission autosomique récessive est caractérisé par un déficit immunitaire avec un dysfonctionnement sévère des lymphocytes T et, souvent, des symptômes neurologiques. Les manifestations sont une lymphopénie, une perte de fonction thymique, des infections à répétition et une hypo-uricémie. Beaucoup de patients ont un retard de développement, une ataxie ou une spasticité.

Le diagnostic repose sur une activité enzymatique faible dans les globules rouges.

Le traitement repose sur la greffe de moelle osseuse ou de cellules-souches.

Déficit en xanthine oxydase

La xanthine oxydase catalyse la production d'acide urique à partir de la xanthine et de l'hypoxanthine. Ce déficit entraîne l'accumulation de la xanthine, qui peut précipiter dans l'urine, provoquant des calculs symptomatiques avec hématurie, coliques néphrétiques et infections urinaires.

Le diagnostic repose sur la faiblesse des taux d'acide urique plasmatique et un taux élevé d'hypoxanthine et de xanthine dans l'urine et le plasma. La mesure de l'activité enzymatique nécessite une biopsie de la muqueuse intestinale ou du foie et est rarement indiquée.

Le traitement consiste en une hydratation importante afin de minimiser la probabilité de la formation de calculs et en la prise d'allopurinol chez certains patients.

Troubles du métabolisme des pyrimidines

Déficit en uridine monophosphate synthétase (acidurie orotique héréditaire)

L'uridine monophosphate est l'enzyme qui catalyse les réactions de l'orotate phospho-ribosyl-transférase et de l'orotidine-5-monophosphate décarboxylase. En cas de déficit, l'acide orotique s'accumule, entraînant des manifestations cliniques d'anémie mégaloblastique, de cristallurie orotique, de néphropathie, de malformation cardiaque, de strabisme et d'infections à répétition.

Le diagnostic repose sur le dosage enzymatique dans différents tissus.

Le traitement repose sur un complément oral en uridine.

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