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Revue générale des maladies de surcharge lysosomale

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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Les cellules réticulo-endothélial (p. ex., dans la rate) étant riches en lysosomes, les tissus réticulo-endothéliaux sont atteints par un certain nombre de troubles du stockage lysosomal, et, en général, les tissus les plus riches en ce substrat sont les plus touchés. Ainsi, le cerveau, qui est riche en gangliosides, est particulièrement atteint par les gangliosidoses, alors que les mucopolysaccharidoses touchent plusieurs tissus car les mucopolysaccharides sont présents dans tout le corps.

Mucopolysaccharidoses

Les mucopolysaccharidoses sont des carences héréditaires en enzymes impliquées dans le catabolisme des glycosaminoglycanes. Les glycosaminoglycanes (antérieurement dénommés mucopolysaccharides) sont d'abondants polysaccharides situés à la surface des cellules, dans les matrices et les structures extracellulaires. Les déficits enzymatiques qui inhibent la dégradation des glycosaminoglycanes entraînent l'accumulation de leurs fragments dans les lysosomes et provoquent des modifications osseuses, des tissus mous et du SNC. La transmission est habituellement autosomale récessive (sauf en ce qui concerne les mucopolysaccharidoses de type II).

L'âge de début, les manifestations cliniques et la gravité varient selon le type (voir le Tableau). Les manifestations fréquentes sont des traits du visage grossiers, des retards du développement psychomoteur et une régression, une rétraction articulaire, une organomégalie, des cheveux raides, une insuffisance respiratoire progressive (par obstruction des voies respiratoires et apnée du sommeil), une valvulopathie cardiaque, des modifications squelettiques et une subluxation vertébrale cervicale.

Le diagnostic des mucopolysaccharidoses i est suggéré par l'anamnèse, l'examen clinique, les anomalies osseuses (p. ex., dysostose multiple) trouvées pendant l'étude squelettique et une augmentation des glycosaminoglycanes totaux et fractionnés dans l'urine. Le diagnostic est confirmé par l'analyse enzymatique des cultures de fibroblastes (prénatal) ou des globules blancs périphériques (postnatal). (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.) Des examens complémentaires sont nécessaires afin de surveiller les modifications spécifiques d'organes (p. ex., échocardiographie pour la valvulopathie, audiométrie pour les modifications de l'audition).

Le traitement de la mucopolysaccharidose de type I (maladie de Hurler) est un traitement substitutif enzymatique par l'α-l-iduronidase, qui freine efficacement la progression et traite toutes les complications hors SNC de la maladie. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques a également été utilisée. L'association d'enzymes de substitution et de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques est en cours d'étude. Dans la mucopolysaccharidose de type IV-A (syndrome de Morquio A), le remplacement de l'enzyme par l'élosulfase alfa peut améliorer l'état fonctionnel, dont la mobilité.

Mucopolysaccharidose

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Mucopolysaccharidose (MPS) I-H (syndrome de Hurler; 607014)

Mucopolysaccharidose (MPS) I-S (syndrome de Scheie; 607016)

Mucopolysaccharidose (MPS) I H/S (syndrome de Hurler-Scheie; 607015)

α-l-Iduronidase

IDUA (4p16.3)*

Début: dans l'I-H, 1ère année

Dans l'I-S, > 5 ans

Dans les I-H/S, 3–8 ans

Métabolites urinaires: dermatan sulfate, héparan sulfate

Caractéristiques cliniques: opacification de la cornée, raideurs articulaires, rétractions, dysostoses multiples, faciès grossier, cheveux épais, macroglossie, organomégalie, handicap intellectuel avec régression, valvulopathie, déficience auditive et visuelle, hernie inguinale et ombilicale, apnées du sommeil, hydrocéphalie

Traitement: soins de support, traitement enzymatique substitutif, transplantation de cellules-souches ou de moelle osseuse

Mucopolysaccharidose (MPS) II (syndrome de Hunter; 309900)

Iduronate sulfate sulfatase

IDS (Xq 28)*

Début: 2–4 ans

Métabolites urinaires: dermatan sulfate, héparan sulfate

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais moins sévère et aucune opacification cornéenne

Dans la forme modérée, intelligence normale

Dans les formes sévères, détériorations intellectuelle et physique progressives, décès avant l'âge de 15 ans

Traitement: soins de support, transplantation de cellules-souches ou de moelle

Mucopolysaccharidose (MPS) III (syndrome de Sanfilippo)

Début: 2–6 ans

Métabolites urinaires: héparan sulfate

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais présentant un handicap intellectuel sévère et des manifestations somatiques modérées

Traitement: soins de support

Type III-A (252900)

Héparan-S-sulfate sulfamidase

SGSH (17q25.3)*

Type III-B (252920)

N-acétyl-D-glucosaminidase

NAGLU (17q 21)*

Type III-C (252930)

Acétyl-CoA-glucosaminide N-acétyltransférase

(14)

Type III-D (252940)

N-acétyl-glucosaminine-6-sulfate sulfatase

GNS (12q14)*

Mucopolysaccharidose (MPS) IV (syndrome de Morquio

Début: 1–4 ans

Métabolites urinaires: kératan-sulfate; dans les IV-B, également chondroïtine 6-sulfate

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais avec modifications osseuses sévères dont une hypoplasie de l'odontoïde; l'intelligence peut être normale

Traitement: soins de support

Pour le type IV-A, traitement par remplacement de l'enzyme par l'élosulfase alfa

Type IV-A (253000)

Galactosamine-6-sulfate sulfatase

GALNS (16q24.3)*

Type IV-B (253010)

β-Galactosidase

GLB1 (3p21,33*, voir aussi Gangliosidose à GM1, dans le Tableau Sphingolipidoses)

Mucopolysaccharidose (MPS) VI (syndrome de Maroteaux-Lamy; 253200)

N-Acétyl galactosamine α-4-sulfate sulfatase (arylsulfatase B)

ARSB (5q11-q13)*

Début: variable mais peut être similaire au syndrome de Hurler

Métabolites urinaires: dermatan sulfate

Caractéristiques cliniques: semblables au syndrome de Hurler mais avec une intelligence normale

Traitement: soins de support

Mucopolysaccharidose (MPS) VII (syndrome de Sly; 253220)

β-Glucuronidase

GUSB (7q21.11)*

Début: 1–4 ans

Métabolites urinaires: dermatan sulfate, héparan sulfate, chondroïtine 4-, 6-sulfate

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais plus grande variation dans la gravité

Traitement: soins de support, transplantation de cellules-souches ou de moelle

Mucopolysaccharidose (MPS) IX (déficit en hyaluronidase; 601492)

Déficit en hyaluronidase

HYAL1 (3p21.3-p21.2)*

Début: 6 mois

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: masses bilatérales dans les tissus mous péri-articulaires, traits dysmorphiques, petite taille, intelligence normale

Traitement: non établi

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Sphingolipidoses

Les sphingolipides sont des constituants lipidiques des membranes cellulaires normales; ils s’accumulent dans les lysosomes et entraînent une atteinte neuronale, osseuse et d'autres organes lorsque le déficit enzymatique empêche leur dégradation. Bien que l'incidence soit basse, le taux de porteurs de certaines formes est élevé.

Il existe de nombreux types de sphingolipidoses (voir le Tableau); la sphingolipidose la plus fréquente est

D'autres sphingolipidoses comprennent

Sphingolipidose

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Gangliosidose à GM 1, généralisée

Ganglioside β-galactosidase

GLB 1 (3p 21,33*; allélique à la mucopolysaccharidose (MPS) IVB)

Type I (230500)

Début du type I: 0–6 mois

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: faciès grossier; cornées claires, tache maculaire rouge-cerise, hyperplasie gingivale, organomégalie, dysostose multiple, hypertrichose, angiokératomatose corporelle diffuse, dégénérescence cérébrale; mort au cours de la petite enfance

Traitement: soins de support

Type II (type juvénile; 230600)

Début du type II: 6–12 mois

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: troubles de la marche, spasticité, dystonie, perte des acquisitions psychomotrices, viscéromégalie et anomalies osseuses légères

Traitement: soins de support

Type III (type adulte; 230650)

Début du type III: 3–50 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: angiokératomatose corporelle diffuse, dysplasie spondyloépiphysaire, dysarthrie, dysfonctionnement cérébelleux; pas de tache rouge maculaire ni de viscéromégalie

Traitement: soins de support

Gangliosidose à GM2

Début: dans les types I et II, 5–6 mois

Dans le type III, 2–6 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: faciès de " poupée "; tache rouge-cerise sur la macula rétinienne; cécité précoce; réflexe de sursaut exagéré; hypotonie initiale suivie par une hypertonie; retard psychomoteur suivi par une régression, des convulsions, altération de la transpiration; décès avant 5 ans

Dans le type I, fréquence plus élevée chez les juifs Ashkénazes

Traitement: soins de support

Type I (maladie de Tay-Sachs; 272800)

β-Hexosaminidase A

HEXA (15q 23-q 24)*

Type II (maladie de Sandhoff; 268800)

β-Hexosaminidases A et B

HEXB (5q13)*

Type III (type juvénile)

β-Hexosaminidase A

Carence en protéine activatrice GM2 (maladie de Tay-Sachs variante AB, GM2A; 272750)

Protéine activatrice GM2

GM2A (5q31.3-q33.1)*

Traitement: soins de support, greffe de cellules-souches de moelle osseuse de même que pour GM 2 types I et II

Maladie de Niemann-Pick (voir aussi les maladies de Niemann-Pick de type C et D, dans le Tableau Autres lipidoses)

Sphingomyélinase

SMPD1 (11p15.4-p15.1)*

Type A (257200)

Début:< 6 mois

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, tache rouge-cerise sur la macula, infections respiratoires fréquentes, hépatosplénomégalie, vomissements, constipation, ostéoporose, lymphadénopathies, hypotonie suivie par spasticité, histiocytes bleu marine sur les biopsies de tissus, grandes cellules spumeuses vacuolisées de la moelle osseuse (cellules NP), décès avant l'âge de 3 ans

Traitement: soins de support, transplantation de cellules-souches ou de moelle

Type B (607616)

Début: variable

Caractéristiques cliniques: symptômes beaucoup moins sévères, absence d'atteinte neurologique survie à l'âge adulte

Fréquence plus élevée chez les juifs Ashkénazes

Traitement: soins de support, transplantation de cellules-souches ou de moelle

Glucosylcéramide β-glucosidase

GBA (1q21)*

Type I (forme adulte ou chronique; 230800)

Début: enfance ou adolescence

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: hépatosplénomégalie, lésions ostéolytiques avec douleurs osseuses, nécrose avasculaire de la tête fémorale, compressions vertébrales, thrombopénie, anémie

Fréquence plus élevée chez les juifs Ashkénazes

Traitement: soins de support

Splénectomie

Remplacement enzymatique (eliglustat)

Greffe de moelle ou de cellules-souches hématopoïétiques

Type II (forme infantile; 230900)

Début: nourrisson

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: hydrops infantile, hépatosplénomégalie, dysphagie, lésions osseuses, hypertonie, paralysie pseudobulbaire, spasme laryngé, ichtyose, retard de développement, hypersplénisme, décès avant l'âge de 2 ans

Traitement: soins de support

Type III (forme juvénile, type Norrbottnien; 231000)

Début: 4–8 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: similaire au type II, mais moins grave, survie possible à l'âge adulte

Traitement: soins de support

Maladie de Farber (lipogranulomatose; 228000)

Céramidase

ASAH (8p22-p21.3)*

Début: premières semaines de vie

Métabolites urinaires: céramide

Caractéristiques cliniques: lipogranulomatose, nodules péri-articulaires sous-cutanés, irritabilité, cri rauque, retard de croissance et psychomoteur, insuffisance respiratoire, histiocytose dans de nombreux tissus, néphropathie, hépatosplénomégalie, tache maculaire rouge-cerise

Variantes moins graves parfois subdivisées en 7 sous-types en fonction de la gravité

Traitement: soins de support

Maladie de Fabry (301500)

Trihexosylcéramide α-galactosidase

GLA (Xq 22)*

Début: enfance ou adolescence

Métabolites urinaires: globosylceramide

Caractéristiques cliniques: crises douloureuses touchant les extrémités et l'abdomen déclenchées par le stress, la fatigue ou l'exercice; angiokératomes; retard de croissance et pubertaire; dystrophie cornéenne; insuffisance rénale; cardiomyopathie; infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, HTA; lymphœdème; maladie pulmonaire obstructive; accidents vasculaires cérébraux; convulsions; mort

Généralement, seuls les sujets de sexe masculin sont affectés, mais parfois aussi les femmes

Traitement: soins de support, enzymothérapie substitutive

  • Forme infantile tardive

  • Forme juvénile

  • Forme adulte

  • Forme pseudo-déficitaire

Arylsulfatase A

ARSA (22q13.31)*

Début: dans la forme infantile tardive, 1–2 ans

Dans la forme juvénile, 4 ans à la puberté

Dans la forme adulte, tout âge après la puberté

métabolites urinaires:sulfatides

Caractéristiques cliniques: atrophie optique, dysfonctionnement de la vésicule biliaire, incontinence urinaire, hypotonie, troubles de la marche, hyporéflectivité suivie d'une hyperréflectivité, paralysies bulbaires, ataxie, chorée, démyélinisation et régression du développement, augmentation de la protéinorachie

Dans la forme adulte, également symptômes de type schizophrénique, de pseudodéficience, caractérisés par une baisse modérée de l'activité enzymatique sans atteinte neurologique

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

Mucosulfatidose (déficits multiple en sulfatases; 272200)

Facteur modificateur de sulfatase-1

SUMF 1 (3p26)*

Début: nourrisson

Métabolites urinaires: sulfatides, mucopolysaccharides

Caractéristiques cliniques: similaire à la forme infantile tardive de la leucodystrophie métachromatique, plus ichtyose et dysostose multiple

Traitement: soins de support

  • Forme infantile

  • Forme infantile tardive

  • Forme juvénile

  • Forme adulte

Galactosylcéramide β-galactosidase

GALC (14q31)*

Début: dans la forme infantile, 3–6 mois

Dans les formes infantiles et juvéniles, 15 mois–17 ans

Dans la forme adulte, variable

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, retard de développement suivi de régression, surdité, cécité, vomissements, hyperirritabilité, hypersensibilité aux stimuli, hyperréflectivité ostéotendineuse et spasticité; convulsions; atrophie et démyélinisation cérébrale diffuse; protéinorachie élevée; neuropathie périphérique; fièvre épisodique

Dans la forme adulte, fonctionnement mental généralement préservé

Traitement: soins de support, greffe de moelle ou transplantation de cellules-souches

Déficit en protéine activatrice des sphingolipides

Début: de la petite enfance à l'enfance

métabolites urinaires:sulfatides

Caractéristiques cliniques: dans les carences en saposine B, caractéristiques similaires à celles de la leucodystrophie métachromatique

Dans le déficit en saposine C, caractéristiques similaires à celles de la maladie de Gaucher de type III

Dans l'insuffisance en prosaposine, caractéristiques des déficits en saposines B et C

Traitement: soins de support; envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle osseuse; pour les manifestations type maladie de Gaucher, envisager une enzymothérapie substitutive

Déficit en prosaposine (176801)

Prosaposine

PSAP (10q22.1)*

Déficit en saposine B (déficit en activateur de sulfatide)

Saposine B

PSAP (10q22.1)*

Déficit en saposine C (déficit en activateur de Gaucher)

Saposine C

PSAP (10q22.1)*

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

MPS = mucopolysaccharidose; OMIM = Hérédité mendélienne chez l'Homme, en ligne (voir OMIM database).

Mucolipidoses et autres troubles lysosomaux

Outre les mucolipidoses, il existe beaucoup d'autres maladies lysosomales, dont

Mucolipidose (ML)

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

ML I

Voir sialidose de type I dans le Tableau Oligosaccharidoses et pathologies associées

ML II (I cell disease; 252500)

N-acétylglucosaminyl-1-phosphotransférase sous-unité catalytique

GNPTA (4q21-q 23)

Début: 1ère année

Métabolites urinaires: pas de mucopolysaccharides

Caractéristiques cliniques: similaire au syndrome de Hurler mais plus sévères; présence d'inclusions denses dans les fibroblastes (I-cellules)

Traitement: soins de support

ML III (polydystrophie pseudo-Hurler)

N-acétylglucosaminyl-1-phosphotransférase

Début: 2–4 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: similaire à la mucopolysaccharidose II mais début plus tardif et survie possible jusqu'à l'âge adulte

Traitement: soins de support

Type III-A (252600)

Sous-unité catalytique

GNPTA (4q21-q 23)*

Type III-C (252605)

Sous-unité de reconnaissance du substrat

GNPTAG (16p)*

ML IV

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Autres lipidoses

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Maladie de Niemann-Pick (voir aussi maladie de Niemann-Pick, type A et B dans le Tableau Sphingolipidoses)

Début: très variable (petite enfance ou plus tard, adolescence, âge adulte)

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: paralysie du regard vertical, hépatosplénomégalie, ictère néonatal, dysphagie, hypotonie suivie de spasticité, convulsions, ataxie cérébelleuse, dysarthrie, retard psychomoteur et détérioration, psychose et problème comportementaux, ascite fœtale, cellules spumeuses et histiocytes bleu de mer comme dans les maladies de Niemann-Pick A et B

Début plus précoce associé à une progression plus rapide et à une durée de vie plus courte

Traitement: soins de support

Type C1/Type D (257220)

Protéine NPC1

NPC1 (18q11-q 12)*

Type C2 (607625)

Protéine sécrétoire épididymaire 1 (HE1; protéine NPC2)

NPC2 (14q24.3)*

Déficit en lipase acide lysosomale (278000)

Lipase acide lysosomale

LIPA (10q24-q 25)*

Début: dans la maladie de Wolman, au cours de la première année

Dans la maladie de surcharge en esters du cholestérol, variable

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: retard de croissance; vomissements; diarrhée; stéatorrhée; hépatosplénomégalie; fibrose hépatique; hypertension artérielle pulmonaire; calcifications des surrénales; modifications xanthomateuses dans le foie, les glandes surrénales, les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse, l'intestin grêle, les poumons et le thymus; hypercholestérolémie et lipides plasmatiques normaux à élevés; cellules spumeuses dans la moelle osseuse

Dans la maladie de Wolman, mort au cours de la petite enfance

Dans la maladie de surcharge en esters du cholestérol, athérosclérose prématurée

Traitement: remplacement enzymatique par la sébélipase, une nouvelle forme recombinante de la lipase acide lysosomale humaine

Dans la maladie de surcharge en esters du cholestérol, statines également, plus un régime alimentaire pauvre en cholestérol sont utiles

Xanthomatose cérébrotendineuse (lipidose au cholestanol; 213700)

Stérol 27-hydroxylase

CYP 27 A (2q33-qter)*

Début: adolescence

Métabolites urinaires: alcools biliaires 7-α-hydroxylés élevés

Caractéristiques cliniques: cataracte juvénile, xanthomes tendineux et cutanés, xanthélasma, fractures, athérosclérose, démence, parésie de la moelle épinière, ataxie cérébelleuse, handicap développemental, paralysie pseudobulbaire, leucodystrophie, neuropathie périphérique

Traitement: acide chénodésoxycholique, statines

Lipofuscinose céroïde neuronale

Début: dans la forme infantile, 6–12 mois

Dans la forme infantile tardive, 2–4 ans

Dans les formes juvéniles (comprenant CLN9), 4–10 ans

Dans la forme adulte, 20–39 ans

Dans les formes variantes infantiles, 4–7 ans

Dans la forme épileptique progressive, 5–10 ans

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: dans les formes infantile et infantile tardive, retard de développement, microcéphalie, atrophie optique et cérébrale, dégénérescence rétinienne, cécité, rétractions en flexion, hypotonie, ataxie, myoclonies, convulsions, perte de la parole, hyperexcitabilité, autofluorescence dans les neurones, dépôts granulaires osmiophiles dans les cellules, augmentation de l'acide arachidonique sérique, acide linoléique diminué

Dans les formes juvéniles et adultes, caractéristiques des formes ci-dessus plus des signes extrapyramidaux, perte progressive de la marche, difficultés scolaires et de comportement

Traitement: soins de support

Forme infantile (CLN1, maladie de Santavuori-Haltia; 256730)

Palmitoyl-protéine thioestérase-1

PPT 1 (1 p 32)*

Forme infantile tardive (CLN2, maladie de Jansky-Bielschowsky; 204500)

Peptidase lysosomale pepstatine-insensible

CLN2 (11p15.5)*

Forme juvénile (CLN3, maladie de Batten, maladie de Vogt-Spielmeyer; 204200)

Protéine lysosomale transmembranaire CLN3

CLN3 (16p12.1)*

Forme adulte (CLN4, maladie de Kufs; 204300)

Palmitoyl-protéine thioestérase-1

PPT 1 (1 p 32)*

Variante de la forme infantile tardive, type finlandais (CLN5; 256731)

Protéine lysosomale transmembranaire CLN5

CLN5 (13q21-q 32)*

Forme infantile tardive (CLN6; 601780)

Protéine transmembranaire CLN6

CLN6 (15q21-q 23)*

Épilepsie progressive avec handicap intellectuel (600143)

Protéine transmembranaire CLN8

CLN8 (8 pter-p 22)*

CLN9 (609055)

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Oligosaccharidoses et pathologies associées

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Sialidose (256550)

Neuraminidase 1 (sialidase)

NEU1 (6p21.3)*

Type I (syndrome tache maculaire rouge cerise-myoclonus, forme modérée)

Début: 8–25 ans

Métabolites urinaires: augmentation des sialyloligosaccharides

Caractéristiques cliniques: tache maculaire rouge cerise, perte de vision insidieuse, cataracte, progressive myoclonie et ataxie, intelligence normale, réflexe tendineux augmenté

Traitement: soins de support

Type II (congénitale, infantile, juvénile et enfance formes)

Début: dans la forme congénitale, in utero

En forme infantile, naissance à 12 mois

Dans les formes juvéniles et la première enfance, 2–20 ans

Métabolites urinaires: augmentation des sialyloligosaccharides

Caractéristiques cliniques: l'ensemble des caractéristiques du type I, plus faciès grossier, hypotonie, hépatomégalie, ascite, hernie inguinale, retard de croissance, atrophie musculaire, laryngomalacie, dysostose multiple

Traitement: soins de support

Galactosialidose (syndrome de Goldberg, déficit combiné en neuraminidase et β-galactosidase; 256540)

  • Forme néonatale

  • Forme infantile tardive

  • Forme juvénile/adulte

Protéine protectrice/cathepsine A (PPCA)

PPGB (20q13.1)*

Début: dans la forme néonatale, de la naissance à 3 mois

Dans la forme infantile tardive, 1ers mois

Dans la forme juvénile/adulte, adolescence mais avec grande variabilité

Métabolites urinaires: sialyloligosaccharides élevés mais pas d'acide sialique libre

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, opacités cornéennes, tache maculaire rouge cerise, handicap intellectuel, convulsions, dysostose multiple, perte auditive, hémangiomes, valvulopathie

Traitement: soins de support

Sialolipidose (phospholipidose; mucolipidose IV, maladie de Berman; 252650)

MCOLN1 (19p13.3-p13.2)*

Début: 1ère année

Métabolites urinaires: pas de mucopolysaccharides

Caractéristiques cliniques: formes graves (maladie de Berman) et formes légères

Retard de développement, opacités cornéennes, déficience visuelle, strabisme, hypotonie, réflexes ostéotendineux augmentés; pas d'anomalie rx du squelette, macrocéphalie ou organomégalie

Traitement: soins de support

Mannosidose

Début: dans le type I, 3–12 mois

Dans le type II, 1–4 ans

Métabolites urinaires: oligosaccharides riches en mannose

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, macrocéphalie, macroglossie, cataracte, hypertrophie gingivale, hépatosplénomégalie modérée, dysostose multiple, hypotonie, perte auditive, fémur incurvé, pancytopénie, infections récidivantes des voies respiratoires, déficit immunitaire et auto-immunité, handicaps développementaux

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

α-Mannosidose (248500), type I (sévère) ou II (modérée)

α-D-mannosidase

MAN2B1 (19cen-q 12)*

β-Mannosidose (248510)

β-D-mannosidase

MANBA (4q 22-q 25)*

Début: 1–6 ans

Métabolites urinaires: disaccharides, mannosyl-(1-4)-N-acétylglucosamine, héparan-sulfate

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, surdité, retard de la parole, hyperactivité, angiokératome génital, tortuosités des vaisseaux conjonctivaux

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

Fucosidose (230000)

  • Type I (forme infantile sévère)

  • Type II (forme modérée)

α-L-fucosidase

FUCA1 (1p34)*

Début: dans le type I, 3–18 mois

Dans le type II, 1–2 ans

Métabolites urinaires: oligosaccharides

Caractéristiques cliniques: petite taille, retard de croissance, faciès grossier, macroglossie, cardiomégalie, infections respiratoires récidivantes, dysostose multiple, hernies, hépatosplénomégalie, angiokératome, anhidrose et concentration de chlore élevée dans la sueur, retard de développement, hypotonie puis hypertonie, atrophie cérébrale, convulsions, tétraplégie spastique, lymphocytes vacuolisés

La plupart des patients proviennent d'Italie ou du Sud-Ouest des États-Unis

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

Aspartylglucosaminurie (208400)

N-Aspartylglucosaminidase

AGA (4q 32-q 33)*

Début: 2–6 ans

Métabolites urinaires: aspartylglucosamine

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, microcéphalie, cataracte, faciès grossier, macroglossie, insuffisance mitrale, hépatomégalie, diarrhée, hernies, infections respiratoires récidivantes, macro-orchidie, dysostose multiple modérée, angiokératome corporel diffus, acné, handicaps développementaux, hypotonie, spasticité, atrophie cérébrale, convulsions, retard de langage, voix enrouée

Fréquence plus forte dans les populations finlandaises

Traitement: soins de support, envisager une greffe de cellules-souches ou de moelle

Syndrome de Winchester (277950)

Métalloprotéinase-2

MMP2 (16q13)*

Début: début dans les premiers mois

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: petite taille, faciès grossier, opacités cornéennes, hyperplasie gingivale, rétraction articulaire, ostéoporose, cyphoscoliose, compressions vertébrales, ostéolyse carpotarsienne, ankylose des petites articulations du pied, épaississement cutané diffus, hyperpigmentation, hypertrichose

Traitement: soins de support

maladie de Schindler

N-acétyl-galactosaminidase

α-NAGA (22q13)*

Type I (forme infantile sévère; 609241)

Début: 8–15 mois

Métabolites urinaires: oligosaccharides et sialopeptides O-liés

Caractéristiques cliniques: cécité corticale, atrophie optique, nystagmus, strabisme, ostéopénie, rétraction articulaire, amyotrophie, retard de développement et régression, myoclonies, convulsions, spasticité, hyperréflectivité, attitude de décortication, dystrophie neuroaxonale

Traitement: soins de support

Type II (maladie de Kanzaki, forme débutant à l'âge adulte; 609242)

Début: âge adulte

Métabolites urinaires: oligosaccharides et sialopeptides O-liés

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, surdité, tortuosités vasculaires conjonctivales et rétiniennes, angiokératome corporel diffus, télangiectasies, lymphœdème, léger déficit intellectuel, neuropathie périphérique axonale

Traitement: soins de support

Type III (forme intermédiaire; 609241)

Début: enfance

Métabolites urinaires: oligosaccharides et sialopeptides O-liés

Caractéristiques cliniques: intermédiaire entre les types I et II; variables et allant de convulsions et d'un retard psychomoteur modéré à des traits autistiques modérés avec retard de parole et de langage de gravité variable

Traitement: soins de support

Les maladies congénitales de la N-glycosylation, type I (défauts de glycosylation pré-Golgi)

Début: principalement la petite enfance ou l'enfance

Caractéristiques cliniques (certaines ou la plupart des suivantes): retard de croissance, front proéminent avec grandes oreilles, palais ogival ou fente palatine, strabisme, rétinite pigmentaire, épanchement péricardique, cardiomyopathie, hépatomégalie, vomissements, diarrhée, fibrose hépatique, insuffisance ovarienne primaire, kystes rénaux, néphrose, tubulopathie proximale, cyphose, rétraction articulaire, coussinets adipeux ectopiques, peau d'orange, faiblesse musculaire, hypotonie, épisodes de type accident vasculaire cérébral, convulsions, hypoplasie olivopontique, neuropathie périphérique, hypothyroïdie, hyperinsulinisme, déficit en facteur XI, déficit en antithrombine III, thrombocytose, IgA et IgG diminuées, défaut d'adhérence leucocytaire (dans le type IIc), hypoalbuminémie, hypocholestérolémie, bandes de disialotransferrine et d'asialotransferrine augmentées à l'étude en focalisation électrique de la transferrine sérique

Traitement: soins de support

CDG Ia (formes exclusivement neurologiques et formes neurologiques et polyviscérales; 212065)

Phosphomannomutase-2

PMM2 (16p13.3-p13.2)*

CDG Ib (602579)

Mannose (Man) phosphate (P) isomérase

MPI (15q22-qter)*

CDG Ic (603147)

Dolicho-P-GIC:MAN9GlcNAc 2-PP-dolichol glucosyltransférase

ALG6 (1p22.3)*

CDG Id (601110)

Dolicho-P-MAN:Man5GlcNAc 2-PP-dolichol mannosyltransférase

ALG3 (3q27)*

CDG Ie (608799)

Dolichol-P-mannose synthétase

DPM1 (20q13.31)*

CDG If (609180)

Protéine impliquée dans l'utilisation du mannose-P-dolichol

MPUD1 (17p13.1-p12)*

CDG Ig (607143)

Dolichyl-P-mannose:Man-7-GlcNAc-2-PP-dolichyl-α-6-mannosyltransférase

ALG 12 (22)*

CDG Ih (608104)

Dolichyl-P-glucose:Glc-1-Man-9-GlcNAc-2-PP-dolichyl-α-3-glucosyltransférase

ALG8 (11pter-p15.5)*

CDG Ii (607906)

α-1,3-Mannosyltransférase

ALG2 (9q22)*

CDG Ij (608093)

UDP-GlcNAc:dolichyl-P NAcGlc phosphotransférase

DPAGT1 (11q23.3)*

CDG Ik (608540)

β-1,4-mannosyltransférase

ALG1 (16p13.3)*

CDG Il (608776)

α-1,2-Mannosyltransférase

ALG9 (11q23)*

Troubles congénitaux de la N-glycosylation, type II (défaut du Golgi)

Mêmes que pour le type I, si ce n'est que l'isoélectrofocalisation de la transferrine sérique montre une augmentation de la monosialotransferrine, de la disialotransferrine, de la trisialotransferrine et des bandes d'asialotransferrine

Dans le type IIb, aspect normal

CDG IIa (212066)

Mannosyl-α-1,6-glycoprotéine-β-1,2-N-acétylglucosminyltransférase

MGAT2 (14q21)*

CDG IIb (606056)

Glucosidase I

GCS1 (1p 13-p12)*

CDG IIc (syndrome de Rambam-Hasharon; 266265

Transporteur du GDP-fucose-1

FUCT1 (11p11.2)*

CDG IId (607091)

β-1,4-galactosyltransférase

B 4GALT 1 (9 p 13)*

CDG IIe (608779)

Complexe d'oligomérique de Golgi 7

COG 7 (16p)*

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Maladies du transport lysosomal

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Sialurie

Trouble infantile de stockage de l'acide sialique (269920)

Cotransporteur du phosphate de Na

SLC17A5 (6q14-q 15)*

Début: à la naissance

Métabolites urinaires: augmentation de l'acide sialique libre

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, traits grossiers du visage, dysostose multiple, nystagmus, ptose, hypertrophie gingivale, cardiomégalie, insuffisance cardiaque, hépatosplénomégalie, néphrose, mort vers l'âge de 1 an

Traitement: soins de support

Type finlandais (maladie de Salla; 604369)

Cotransporteur du phosphate de Na

SLC17A5 (6q14-q 15)*

Début: 6–9 mois

Métabolites urinaires: augmentation de l'acide sialique libre

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, anomalie du développement, ataxie, hypotonie, hypotonie, spasticité, dyspraxie, dysarthrie, convulsions, problèmes de démarche, athétose; fréquence plus élevée en Finlande

Traitement: soins de support

Type français (269921)

UDP-N-acétylglucosamine-2-épimérase/N-acétylmannosamine kinase

GNE (9p 12-p11)*

Début: de la petite enfance à l'enfance

Métabolites urinaires: augmentation de l'acide sialique libre

Caractéristiques cliniques: faciès grossier avec croissance normale, retard de croissance, apnée du sommeil, mamelons hypoplasiques, hépatosplénomégalie, hernies inguinales, hirsutisme généralisé, convulsions

Traitement: soins de support

Lipofuscinose céroïde neuronale (CLN3, CLN5, CLN6, CLN8)

Pour plus d'informations, consultez la section Tableau Autres Lipidoses

Cystinose

Cystinosine (transporteur lysosomal de la cystine)

CTNS (17p13)*

Forme néphropathique infantile (219800)

Début: 1ère année

Métabolites urinaires: syndrome rénal de Fanconi

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, bosses frontales, photophobie, rétinopathie périphérique avec acuité diminuée, cristaux et érosion cornéenne, rachitisme, hépatosplénomégalie, insuffisance pancréatique, calculs rénaux, insuffisance rénale, syndrome rénal de Fanconi, diminution de la transpiration, myopathie, dysphagie, atrophie cérébrale, intelligence normale mais détérioration neurologique chez les survivants à long terme

Accumulation de cystine dans tout le système réticulo-endothélial, les globules blancs et la cornée

Traitement: traitement substitutif du syndrome de Fanconi, transplantation rénale pour défaut, cystéamine po ou en collyres, hormone de croissance

Forme juvénile à début tardif (219900)

Début: 12–15 ans

Métabolites urinaires: syndrome rénal de Fanconi

Caractéristiques cliniques: semblable à la forme infantile, mais plus bénigne

Traitement: similaire à celui de la forme infantile

Forme non néphropathique de l'adulte (219750)

Début: début de l'adolescence à l'âge adulte

Métabolites urinaires: syndrome rénal de Fanconi

Caractéristiques cliniques: semblables à la forme infantile, mais pas de troubles rénaux

Traitement: cystéamine po ou en collyre, hormone de croissance

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Autres troubles lysosomaux

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Pycnodysostose (265800)

Catepsine K

CTSK (1q 21)*

Début: petite enfance

Métabolites urinaires: aucun

Caractéristiques cliniques: petite taille, proéminence frontale et occipitale, fermeture retardée des fontanelles antérieures, micrognathie, palatine étroite, éruption retardée et la persistance des dents de lait, hypodontie, aplasie ou une hypoplasie des clavicules, ostéosclérose, risque de fracture, scoliose, spondylolyse, brachydactylie, ongles rainurés

Traitement: soins de support, l'hormone de croissance peut aider

Maladie de surcharge en glutamyl-ribose-5-phosphate (305920)

Hydrolase des protéines ADP-ribose

Début: 1ère année

Métabolites urinaires: protéinurie

Caractéristiques cliniques: faciès grossier, hypotonie, atrophie musculaire et l'atrophie, perte de parole et vision, convulsions, détérioration neurologique, atrophie optique, néphrose, HTA, insuffisance rénale, anomalie de développement

Traitement: soins de support

Maladies de surcharge glycogénique (glycogénose) de type 2 (maladie de Pompe)

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

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