Introuvable
Emplacements

Trouvez des informations sur des sujets médicaux, des symptômes, des médicaments, des procédures, des nouvelles et bien plus encore, rédigées pour les professionnels de santé.

Troubles du cycle de l'urée

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

Cliquez ici pour
l’éducation des patients

1 iOS Android

Les troubles du cycle de l'urée se manifestent par une hyperammoniémie en situation de catabolisme ou de charge en protéines.

Il existe de nombreux types de troubles du cycle de l'urée et connexes (voir le Tableau), ainsi que beaucoup d'autres troubles du métabolisme des acides aminés et des acides organiques. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique.

Les maladies primaires du cycle de l'urée comprennent le déficit en carbamyl-phosphate synthétase (CPS), le déficit en ornithine transcarbamylase (OTC), le déficit en argininosuccinate synthétase (citrullinémie), le déficit en argininosuccinate lyase (acidurie argininosuccinique), et le déficit en arginase (argininémie). En outre, des déficits en N-acétylglutamate synthétase (NAGS) ont été rapportés. Plus le déficit enzymatique est " proximal " sur le cycle et plus l’hyperammoniémie est sévère; ainsi, la gravité de la maladie est, dans l’ordre décroissant, déficit en NAGS, déficit en CPS, déficit en OTC, citrullinémie, acidurie argininosuccinique et argininémie.

L'hérédité pour toutes les maladies du cycle de l'urée est autosomique récessive, sauf le déficit en OTC, qui est lié à l'X.

Troubles du cycle de l'urée et maladies apparentées

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Déficit en ornithine-transcarbamoylase (OTC) (311250)

OTC

OTC (Xp21.1)*

Profil biochimique: ornithine et glutamine élevées, citrulline et arginine diminuées, orotate urinaire très augmenté

Caractéristiques cliniques: chez les sujets de sexe masculin, vomissements récurrents, irritabilité, léthargie, coma hyperammoniémique, œdème cérébral, spasticité, handicap intellectuel, convulsions, décès

Chez la femme porteuse, des manifestations variables, allant d'un retard de croissance, avec une petite taille, une aversion pour les protéines et une hyperammoniémie du post-partum à des symptômes aussi graves que ceux des sujets de sexe masculin déficitaires

Traitement: hémodialyse en cas de crise émergente hyperammoniémique, benzoate de Na, phénylacétate de Na, phénylbutyrate de Na, régime pauvre en protéines complétés avec un mélange d'acides aminés essentiels, arginine, citrulline, tentatives expérimentales de thérapie génique, transplantation hépatique (qui est curative)

Déficit en N-acétylglutamate synthétase (237310)

N-acétyl-glutamate synthétase

NAGS (17q21.31)

Profil biochimique: similaire au déficit en ornithine transcarbamylase à l'exception d'un orotate urinaire normal ou bas

Caractéristiques cliniques: similaire à ceux du déficit en ornithine transcarbamylase, si ce n'est que les hétérozygotes porteurs sont asymptomatiques

Traitement: similaire à celui du déficit en ornithine transcarbamylase mais supplémentation en N-carbamylglutamate

Déficit en carbamoyle phosphate synthétase (CPS) (237300)

Carbamoyle phosphate synthétase

CPS1 (2q35)*

Profil biochimique: similaire au déficit en ornithine transcarbamylase à l'exception d'un orotate urinaire normal ou bas

Caractéristiques cliniques: similaire à ceux du déficit en ornithine transcarbamylase, si ce n'est que les hétérozygotes porteurs sont asymptomatiques

Traitement: benzoate de Na et arginine

Citrullinémie type I (215700)

Argininosuccinate synthétase

ASS (9q34)*

Profil biochimique: citrulline et glutamine plasmatiques élevées, citrullinurie, acidurie orotique

Caractéristiques cliniques: hyperammoniémie épisodique, retard de croissance, aversion pour les protéines, léthargie, vomissements, coma, convulsions, œdème cérébral, retard de développement

Traitement: similaire à celui du déficit en ornithine transcarbamylase si ce n'est que la supplémentation en citrulline n'est pas recommandée

Transplantation hépatique

Citrullinémie de type II (603814, 603471)

Citrine

SCL25A13 (7q21.3)*

Profil biochimique: citrulline, méthionine, galactose et bilirubine plasmatiques élevés

Caractéristiques cliniques: début néonatal, cholestase résolue vers 3 mois

Début à l'âge adulte, énurésie, ménarche retardée, inversion du cycle du sommeil, vomissements, délire, hallucinations, psychose, coma

Traitement: transplantation du foie; sinon aucun traitement évident

Acidurie argininosuccinique (207900)

Argininosuccinate lyase

ASL (7cen-q11.2)*

Profil biochimique: citrulline et glutamine plasmatiques élevées, argininosuccinate urinaire élevé

Caractéristiques cliniques: hyperammoniémie épisodique, fibrose hépatique, élévation des enzymes hépatiques, hépatomégalie, aversion pour les protéines, vomissements, convulsions, retard intellectuel, ataxie, léthargie, coma, trichorrhexis nodosa

Traitement: supplémentation en arginine

Argininémie (107830)

Arginase I

ARG1 (6q23)*

Profil biochimique: arginine plasmatique élevée, diaminoacidurie (argininurie, lysinurie, cystinurie, ornithinurie), acidurie orotique, pyrimidinurie élevées

Caractéristiques cliniques: retard de croissance et de développement, anorexie, vomissements, convulsions, spasticité, irritabilité, hyperactivité, intolérance aux protéines, hyperammoniémie

Traitement: régime pauvre en protéines, benzoate, phénylacétate

Intolérance aux protéines avec lysinurie (aminoacidurie dibasique II; 222700)

Transporteur des acides aminés dibasiques

SLC7A7 (14q11.2)*

Profil biochimique: lysine, ornithine et arginine urinaires élevées

Caractéristiques cliniques: intolérance aux protéines, hyperammoniémies épisodiques, croissance et développement retardés, diarrhée, vomissements, hépatomégalie, cirrhose, leucopénie, ostéopénie, fragilité squelettique, coma

Traitement: régime pauvre en protéines, citrulline

Hyperornithinémie, hyperammoniémie et homocitrullinémie (238970)

Ornithine translocase mitochondriale

SLC25A15 (13q14)*

Profil biochimique: ornithine plasmatique élevée, homocitrullinémie

Caractéristiques cliniques: handicap intellectuel, paraparésie spastique progressive, confusions épisodiques par hyperammoniémie, dyspraxie, convulsions, vomissements, rétinopathie, conduction nerveuse et potentiels évoqués anormaux, leucodystrophie

Traitement: supplémentation en lysine, ornithine ou en citrulline

Ornithinémie (258870)

Ornithine aminotransférases

OAT (10q26)*

Profil biochimique: ornithine plasmatique et urinaire, lysine et arginine augmentées; lysine, acide glutamique et glutamine plasmatiques basses

Caractéristiques cliniques: myopie, cécité nocturne, cécité, perte progressive de la vision périphérique, atrophie gyrée progressive de la choroïde et de la rétine, hypotonie proximale modérée, myopathie

Traitement: pyridoxine, régime alimentaire pauvre en arginine, lysine et α-amino-isobutyrate pour augmenter l'élimination rénale d'ornithine; supplémentation en proline ou en créatine

Syndrome hyperinsulinisme-hyperammoniémie (606762)

Hyperactivité de la glutamate déshydrogénase

GLUD1 (10q23.3)*

Profil biochimique:α-cétoglutarate urinaire élevé

Caractéristiques cliniques: convulsions, hypoglycémie récurrente, hyperinsulinisme, hyperammoniémie asymptomatique

Traitement: prévention de l'hypoglycémie

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Symptomatologie

Les manifestations cliniques vont de formes modérées (p. ex., retard de croissance, handicap intellectuel et hyperammoniémie intermittente) à des formes sévères (p. ex., détérioration mentale, coma et décès). Les manifestations du déficit en OTC pour le sexe féminin vont d'un retard de croissance, un retard du développement, des anomalies psychiatriques et des hyperammoniémies intermittentes (en particulier post-partum) à un phénotype semblable à celui des garçons atteints (c'est-à-dire des vomissements récidivants, une irritabilité, une léthargie, un coma hyperammoniémique, une œdème cérébral, une spasticité, un handicap intellectuel, des convulsions et la mort).

Diagnostic

  • Profils d'acides aminés sériques

Le diagnostic des troubles du cycle de l'urée repose sur le profil des acides aminés. Par exemple, une ornithine élevée indique un déficit en CPS ou un déficit en OTC, alors qu'une citrulline élevée indique une citrullinémie. Le dosage de l'acide orotique permet de distinguer le déficit en CPS du déficit en OTC, car l'accumulation de carbamyl phosphate en cas de déficit en OTC induit son métabolisme alternatif vers l'acide orotique.

Traitement

  • Restriction des apports alimentaires en protéines

  • Supplémentation en arginine ou en citrulline

  • Phénylbutyrate de sodium

  • Possible transplantation hépatique

Le traitement des troubles du cycle de l'urée consiste en une restriction des apports alimentaires en protéines qui doit cependant apporter les acides aminés nécessaires à la croissance, au développement et à un turnover protéique normal.

L'arginine devient un élément capital du traitement. Elle assure un apport suffisant en intermédiaires du cycle de l'urée pour favoriser l'incorporation de plus d'azote dans ces intermédiaires, dont chacun est facilement excrété. L'arginine est également un stimulant de la synthèse d'acétylglutamate. Des études récentes suggèrent que la citrulline orale est plus efficace que l'arginine en cas de déficit en OTC.

Le traitement complémentaire comprend le benzoate de Na, le phénylbutyrate ou le phénylacétate, qui en conjuguant la glycine (benzoate de Na) et la glutamine (phénylbutyrate et phénylacétate) constitue un " évacuateur d’azote."

Malgré ces progrès thérapeutiques, beaucoup de maladies du cycle de l'urée restent difficiles à traiter et la transplantation hépatique est finalement nécessaire pour de nombreux patients. Le moment de la transplantation hépatique est capital. Idéalement, le nourrisson doit grandir jusqu'à un âge où la transplantation sera moins risquée (> 1 an), mais il est important de ne pas attendre et permettre l'apparition d'un épisode d'hyperammoniémie intercurrente (souvent associée à la maladie) cause de lésions irréparables au système nerveux central.

Ressources dans cet article