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Troubles du cycle de la β-oxydation

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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Dans ces processus, il existe de nombreuses anomalies héréditaires, qui se manifestent habituellement pendant le jeûne par une hypoglycémie et une acidose; certaines provoquent des cardiomyopathies et une déficience musculaire.

Les troubles du cycle de la bêta-oxydation (voir Tableau) font partie des troubles du métabolisme des acides gras et du glycérol.

L'acétyl CoA est fabriqué à partir des acides gras par des cycles répétés de β-oxydation. Une série de 4 enzymes (une acyl déshydrogénase, une hydratase, une hydroxyacyl déshydrogénase et une lyase) spécifiques pour les différentes longueurs de chaîne (très longue chaîne, chaîne longue, chaîne moyenne et chaîne courte) sont nécessaires pour cataboliser complètement un acide gras à longue chaîne. L'hérédité de toutes ces anomalies de l'oxydation des acides gras est autosomique récessive.

Troubles du transport des acides gras et de l'oxydation mitochondriale

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Déficit systémique primitif en carnitine (212140)

Membrane plasmatique et transport de la carnitine OCTN2

SLC22A5 (5q31.1)*

Profil biochimique: élimination urinaire élevée de carnitine en dépit de taux plasmatiques de carnitine très faibles, absence d'acidurie dicarboxylique significative

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique, intolérance au jeûne avec hypotonie, dépression du SNC, apnée, convulsions, cardiomyopathie dilatée, retard de développement

Traitement: L-Carnitine

Déficit du transport des acides gras à longue chaîne (603376)

Profil biochimique: carnitine libre basse ou normale; pendant les épisodes aigus, esters d'acylcarnitine C8–C18 plasmatiques élevés

Caractéristiques cliniques: épisodes d'insuffisance hépatique aiguë, hyperammoniémie, encéphalopathie

Traitement: transplantation hépatique

Carnitine palmitoyl transférase I (déficit en CPT-I) (255120)

CPT-I

CPT1A (11q13)*

Profil biochimique: carnitine plasmatique totale et libre normale à élevée; aucune acidurie dicarboxylique

Caractéristiques cliniques: intolérance au jeûne, hypoglycémie hypocétosique, hépatomégalie, convulsions, coma, créatine kinase élevée

Traitement: éviter le jeûne; prises alimentaires fréquentes; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose; remplacement des acides gras à longue chaîne par des triglycérides à chaîne moyenne

Déficit en carnitine/acylcarnitine translocase (212138)

Carnitine/acylcarnitine translocase

SLC25A20 (3p21.31)*

Profil biochimique: carnitine plasmatique totale basse, dont la plupart est conjuguée avec des acides gras à longue chaîne; ester C16 de carnitine élevé

Caractéristiques cliniques: dans la forme néonatale, intolérance au jeûne avec coma hypoglycémique, vomissements, faiblesse, cardiomyopathie, trouble du rythme, hyperammoniémie modérée

Dans la forme modérée, hypoglycémie récidivante, sans atteinte cardiaque

Traitement: éviter le jeûne; repas fréquents; si son niveau plasmatique est bas, carnitine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Déficit en carnitine palmitoyl transférase II (CPT-II) (255100, 600649, 608836)

CPT-II

CPTII (1p 32)*

Profil biochimique: ester C16 de carnitine élevé

Dans sa forme musculaire classique, la carnitine est habituellement normale

Dans la forme sévère, carnitine plasmatique totale basse avec la plupart conjuguée à des acides gras à longue chaîne

Caractéristiques cliniques: dans sa forme musculaire classique, présentation à l'âge adulte avec crises de myoglobinurie et faiblesse musculaire après exercice prolongé, jeûne, maladie intercurrente ou stress

Dans la forme sévère, la maladie débute en période néonatale ou chez le nourrisson, par une hypoglycémie hypocétosique, une cardiomyopathie, des troubles du rythme, une hépatomégalie, un coma ou des convulsions

Traitement: éviter le jeûne; repas fréquents; si son niveau plasmatique est bas, carnitine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

VLCAD (very long-chain acyl-CoA dehydrogenase)

ACADVL (acyl-CoA dehydrogenase, very long chain) (17p12-p11.1)*

Profil biochimique: augmentation des esters d'acylcarnitine C14–C18 saturés et insaturés, et des acides dicarboxyliques C6– C14 urinaires

Caractéristiques cliniques: dans le type VLCAD-C, troubles du rythme, cardiomyopathie hypertrophique, mort subite

Dans le type VLCAD-H, hypoglycémie hypocétosique récidivante, encéphalopathie, acidose modérée, hépatomégalie modérée, hyperammoniémie, enzymes hépatiques élevées

Traitement: éviter le jeûne; régime riche en glucides; carnitine; triglycérides à chaîne moyenne; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

LCHAD

HADHA (2p23)*

Profil biochimique: augmentation des esters d'acylcarnitine C16–C18 saturés et insaturés, acides C6–C14 3-hydroxycarboxyliques urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique induite par le jeûne, rhabdomyolyse induite par l'exercice, cardiomyopathie, cholestase hépatique, rétinopathie, syndrome maternel HELLP

Traitement: éviter le jeûne; régime riche en glucides; carnitine; triglycérides à chaîne moyenne; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Pour la rétinopathie, l'acide docosahexanoïque peut-être utile

Déficit en protéine trifonctionnelle mitochondriale (TFP, mitochondrial trifunctional protein) (609015)

mitochondrial trifunctional protein (TFP)

Profil biochimique: similaire à la carence en LCHAD

Caractéristiques cliniques: insuffisance hépatique, cardiomyopathie, hypoglycémie à jeun, myopathie, mort subite

Traitement: similaire à celui du déficit en LCHAD

Sous-unité α

HADHA (2p23)*

Sous-unité β

HADHB (2p23)*

MCAD

ACADM (1p31)*

Profil biochimique: esters d'acylcarnitine en C8–C10 saturés et insaturés urinaires élevés; acides dicarboxyliques C6–C10, suberylglycine et hexanoylglycine urinaires élevés; carnitine libre basse

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique épisodiques après jeûne, vomissements, hépatomégalie, léthargie, coma, acidose, syndrome de mort subite du nourrisson, syndrome type Reye

Traitement: évitement du jeûne; repas fréquents, y compris une collation au coucher; régime riche en glucides; carnitine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Déficit en Acyl-CoA déhydrogénase des acides gras à chaîne courte (SCAD) (201470)

SCAD

ACADS (12q22-qter)*

Profil biochimique: dans la forme néonatale, acidurie éthylmalonique intermittente

Dans la forme chronique, carnitine musculaire basse

Caractéristiques cliniques: dans la forme néonatale, acidose néonatale, vomissements, retard de croissance et de développement

Dans la forme chronique, myopathie progressive

Traitement: éviter le jeûne

Acidémie glutarique de type II (231680)

Flavoprotéine de transfert d'électrons (Electron transfer flavoprotein, ETF)

Profil biochimique: acides éthylmalonique, glutarique, 2-hydroxyglutarique, 3-hydroxy-isovalérique, acides dicarboxyliques C6–C10 et isovalérylglycine urinaires élevés; glutarylcarnitine, isovalérylcarnitine et acylcarnitine esters à chaîne droite des acides gras en C4, C8, C10, C10:1 et C12 élevés; carnitine sérique basse; augmentation du taux sérique de sarcosine

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie hypocétosique de jeûne, acidose, mort subite, anomalies du SNC, myopathie, et parfois atteinte hépatique et cardiaque

Traitement: évitement, du jeûne; prises alimentaires fréquentes; carnitine; riboflavine; pendant les épisodes aigus, fortes doses de glucose

Sous-unité α

ETFA (15q23-q 25)*

Sous-unité β

ETFB (19q13.3)*

ETF: ubiquinone oxydo-réductase (ETF: QO)

ETFDH (4q32-qter)*

Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte (SCHAD) (601609)

SCHAD (3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte)

HADHSC (4q22-q 26)

Profil biochimique: acidurie C8–C14 3-hydroxydicarboxylique cétosique

Caractéristiques cliniques: myoglobinurie récidivante, cétonurie, hypoglycémie, encéphalopathie, cardiomyopathie

Traitement: éviter le jeûne

Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne/courte (S/MCHAD)

S/MCHAD (3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne/courte)

Profil biochimique: augmentation importante des MCHAD et des acylcarnitines

Caractéristiques cliniques: insuffisance hépatique, encéphalopathie

Traitement: éviter le jeûne

Déficit en thiolase des 3-kétoacyl-CoA à chaîne moyenne (MCKAT) (602199)

MCKAT (Medium-chain 3-ketoacyl-CoA thiolase)

Profil biochimique: acidurie lactique, cétose, acidurie dicarboxylique en C4–C12 élevée (en particulier C10 et C12)

Caractéristiques cliniques: intolérance au jeûne, vomissements, déshydratation, acidose métabolique, dysfonction hépatique, rhabdomyolyse

Traitement: éviter le jeûne

Déficit en 2,4-diénoyl-CoA réductase (222745)

2,4-diénoyl-CoA réductase

DECR1 (8q21.3)*

Profil biochimique: hyperlysinémie, carnitine plasmatique basse, 2-trans, 4-cis décadiénoylcarnitine dans le plasma et l'urine

Caractéristiques cliniques: hypotonie néonatale, acidose respiratoire

Traitement: non établi

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

HELLP = hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count; OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD)

Ce déficit est l'anomalie la plus fréquente du cycle de la β-oxydation et a été incorporé dans les tests néonataux évolués dans de nombreux États des États-Unis.

Les manifestations cliniques débutent, habituellement, après l'âge de 2 ou 3 mois et habituellement à la suite d'un jeûne (aussi court que 12 h). Les patients ont des vomissements et une léthargie qui peut s'aggraver rapidement avec convulsions, coma et parfois le décès (qui peut également se présenter comme une mort subite du nourrisson). Pendant les crises, le patient a une hypoglycémie, une hyperammoniémie, avec une cétonémie et une cétonurie étonnamment basses. Une acidose métabolique est souvent présente mais peut être tardive.

Le diagnostic du déficit en acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD) repose sur la détection d’acides gras à chaîne moyenne conjugués à la carnitine dans le plasma ou l’urine ou à la glycine dans l’urine ou en détectant le déficit enzymatique dans les fibroblastes en culture; cependant, les tests ADN peuvent confirmer la plupart des cas.

Le traitement des accès aigus repose sur du glucosé à 10% IV à 1,5 fois la vitesse d’entretien des liquides ( Déshydratation chez l'enfant : Besoins d'entretien); certains préconisent aussi une supplémentation en carnitine pendant les épisodes aigus. La prévention consiste à suivre un régime alimentaire à faible teneur en graisses, forte teneur en glucides et à éviter les jeûnes prolongés. Le traitement par de la fécule de maïs est souvent utilisé afin de couvrir le jeûne de la nuit.

Déficit en déshydrogénase des 3-hydroxyacyl-CoA à longue chaîne

Il s’agit de la 2e anomalie par ordre de fréquence de l’oxydation des acides gras. Il partage de nombreuses caractéristiques avec le déficit en acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD), mais les patients peuvent aussi avoir une cardiomyopathie; une rhabdomyolyse, une élévation massive de la créatine kinase et une myoglobinurie lors des exercices musculaires; une neuropathie périphérique; et une fonction hépatique anormale. Les mères ayant un fœtus atteint de déficit en déshydrogénase des hydroxyacyl-CoA à longue chaîne font souvent un syndrome HELLP (hémolyse, élévation des enzymes hépatiques, thrombopénie) au cours de la grossesse.

Le diagnostic de déficit en déshydrogénase des hydroxyacyl-CoA à longue chaîne repose sur la présence d'un excès d'hydroxy-acides à longue chaîne à l'analyse des acides organiques et sur la présence de leurs conjugués à la carnitine sur le profil des acylcarnitines ou de conjugués à la glycine sur le profil des acylglycines. Le déficit en déshydrogénase des hydroxyacyl-CoA à longue chaîne peut être confirmé par un test enzymatique sur culture de fibroblastes.

Le traitement pendant les poussées aiguës comporte l'hydratation, de fortes doses de glucose, le repos au lit, l'alcalinisation des urines et la supplémentation en carnitine. Le traitement à long terme comprend un régime alimentaire riche en glucides, une supplémentation en triglycérides à chaîne moyenne et l'évitement du jeûne et de l'exercice intense.

Déficit en déshydrogénases des acyl-CoA des acides gras à très longue chaîne (VLCADD [very long-chain acyl-coA dehydrogenase deficiency])

Ce déficit est similaire au déficit en déshydrogénase des hydroxyacyl-CoA à longue chaîne mais est souvent associé à une cardiomyopathie importante.

Acidémie glutarique de type II

Une anomalie dans le transfert d’électrons du coenzyme des acyl déshydrogénases des acides gras à la chaîne de transport des électrons affecte les réactions impliquant les acides gras de toutes longueurs de chaîne (déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénases); l’oxydation de plusieurs acides aminés est également affectée.

Les manifestations cliniques comprennent ainsi une hypoglycémie de jeûne, une acidose métabolique sévère et une hyperammoniémie.

Le diagnostic de l'acidémie glutarique type II repose sur l'augmentation des acides éthylmalonique, glutarique, 2 et 3-hydroxyglutariques, une augmentation d'autres acides dicarboxyliques à l'analyse des acides organiques, une augmentation des glutaryl et isovaléryl carnitines et d'autres acylcarnitines à l'étude du profil des acylcarnitines par spectrométrie de masse en tandem. Les déficits enzymatiques sur culture de fibroblastes peuvent confirmer le diagnostic.

Le traitement de l'acidurie glutarique de type II est similaire à celui du déficit en acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD), excepté que la riboflavine peut être efficace chez certains patients.

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