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Troubles du métabolisme des acides aminés ramifiés

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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La valine, la leucine, l’isoleucine sont des acides aminés à chaîne ramifiée; le déficit en enzymes impliquées dans leur métabolisme entraîne l’accumulation d'acides organiques avec une acidose métabolique sévère.

Il existe de nombreux troubles du métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (voir le Tableau), ainsi que beaucoup d'autres troubles du métabolisme des acides aminés et des acides organiques. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique.

Troubles du métabolisme des acides aminés ramifiés*

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Maladie des urines à odeur de sirop d'érable (leucinose) ou cétoacidurie à chaîne ramifiée (248600)

Complexe de la déshydrogénase des acides α-cétoniques ramifiés (BCKD, branched-chain α- ketoacid dehydrogenase complex)

Profil biochimique: valine, leucine, isoleucine et allo-isoleucine plasmatiques élevées

Signes cliniques (les formes moléculaires ne sont pas corrélées avec les formes cliniques, mais un pourcentage élevé de mutations de type II sont associées à une sensibilité à la thiamine):

Dans la forme classique, hypertonie, convulsions, coma et décès

Dans la forme intermédiaire, déficience intellectuelle, signes neurologiques, tableau complet apparaissant en cas de stress

Dans la forme intermittente, les symptômes n'apparaissent qu'en cas de stress (p. ex., fièvre, infection)

Dans la forme thiamine-sensible, les signes sont similaires à ceux de la forme modérée intermédiaire

Dans la forme par déficit de la sous-unité E3, les signes sont similaires à ceux de la forme intermédiaire mais accompagnés d'une acidose lactique sévère parce qu'E3 est également nécessaire à la pyruvate déshydrogénase et à l'α-cétoglutarate déshydrogénase

Traitement en phase aiguë: dialyse péritonéale et/ou hémodialyse; gestion agressive de la nutrition, dont une restriction en protéines, de fortes doses de glucose, d'insuline et une hyperalimentation spécifique; surveillance étroite en cas d'œdème cérébral et de pancréatite aiguë

Traitement chronique: restriction alimentaire en acides aminés ramifiés, supplémentation en thiamine si nécessaire

Plan d'urgence pour une maladie aiguë susceptible de provoquer une crise métabolique

Transplantation hépatique

Type IA

Composant BCKD E1α

BCKDHA (19q13)

Type IB

Composant BCKD E1β

BCKDHB (6p22-p21)

Type II

Composant BCKD E2

DBT (1p 31)

Type III

Composant BCKD E3

DLD (7q31-q32)

Propionyl-CoA carboxylase

Profil biochimique: augmentation de la glycine plasmatique, du méthylcitrate urinaire, du 3-hydroxypropionate, de la propionylglycine et de la tiglylglycine

Caractéristiques cliniques: hypotonie, vomissements, léthargie, coma, acidocétose, hypoglycémie, hyperammoniémie, aplasie médullaire, retard de croissance, handicaps mental et physique

Traitement: pendant les épisodes aigus, doses élevées de glucose et réanimation liquidienne intensive, restriction des protéines

En cas d'hyperammoniémie extrême, parfois nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale.

Pour la prise en charge à long terme, apport contrôlé en thréonine, valine, isoleucine et méthionine; supplémentation en carnitine; biotine chez les patients répondeurs (voir aussi déficit multiple en carboxylase et déficit en biotinidase, plus loin)

Cures intermittentes d'antibiotiques envisagées pour réduire la charge d'acide propionique provenant des bactéries intestinales

Plan d'urgence pour une maladie aiguë susceptible de provoquer une crise métabolique

Type I

Sous-unité α

PCCA (13q32)

Type II

Sous-unité β

PCCB (3q21-q22)

Déficit multiple en carboxylase (253270)

Holocarboxylase synthétase

HLCS (21q22.1)

Profil biochimique: même que pour l'acidémie propionique mais lactate et 3-méthylcrotonate également élevés

Caractéristiques cliniques: éruption cutanée, alopécie, convulsions, hypotonie, retard de développement, acidocétose, déficit des immunités T et B lymphocytaire, surdité

Traitement: biotine, carnitine

Déficit en biotinidase (253260)

Biotinidase

BTD (3p25)

Semblables à ceux du déficit multiple en carboxylase

Acidémie méthylmalonique (défauts mut; 251000)

Méthylmalonyl-CoA mutase

Mut 0 (aucune activité enzymatique)

Mut- (activité enzymatique résiduelle)

MUT(6p21)

Profil biochimique: glycine plasmatique élevée; méthylmalonate, 3-hydroxypropionate, méthylcitrate et tiglylglycine urinaires augmentés

Caractéristiques cliniques: hypotonie, vomissements, léthargie, coma, acidocétose, hypoglycémie, hyperammoniémie, suppression de la moelle osseuse, retard de croissance, handicap intellectuel et handicap physique

Traitement: pendant les épisodes aigus, doses élevées de glucose, réanimation liquidienne intensive et restriction protéique

Surveillance étroite pour détecter un accident vasculaire cérébral, une insuffisance rénale et une pancréatite aiguë

En cas d'hyperammoniémie extrême, parfois nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale

Pour la prise en charge à long terme, apports contrôlés en thréonine, valine, isoleucine et méthionine; supplémentation en carnitine; vitamine B12 chez les patients qui présentent un type mut

Cures intermittentes d'antibiotiques envisagées pour réduire la charge d'acide propionique provenant des bactéries intestinales

Plan d'urgence pour une maladie aiguë susceptible de provoquer une crise métabolique

Acidémie méthylmalonique (cblA; 251100)

Cobalamine translocase mitochondriale

MMAA (4q31.1-q31.2)

Profil biochimique: semblable à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à un déficit en mutase

Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à déficit en mutase

Traitement: répond à de fortes doses d'hydroxycobalamine

Acidémie méthylmalonique (cblB; 251110)

ATP: cob (1) alamine adénosyl transférase

MMMB (12q24)

Profil biochimique: semblable à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à un déficit en mutase

Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à déficit en mutase

Traitement: répond à de fortes doses d'hydroxycobalamine

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (cblC; 277400)

Méthylmalonyl-CoA mutase et de tétrahydrofolate méthylène: homocystéïne méthyltransférase

Génétiquement hétérogène

Profil biochimique: semblables à celui de l'acidémie méthylmalonique cblA et cblB mais avec homocystéinémie, homocystinurie, méthionine basse et cystathionine élevée; cobalamine sérique normale

Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de cblA et cblB mais en plus anémie mégaloblastique

Traitement: restriction protéique, fortes doses d'hydroxycobalamine

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (cblD; 277410)

Non déterminée

Génétiquement hétérogène

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Acidémie méthylmalonique homocystinurie-anémie mégaloblastique (cblF; 277380)

Libération lysosomale défectueuse de la cobalamine

Génétiquement hétérogène

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (déficit en facteur intrinsèque; 261000)

Facteur intrinsèque

GIF (11q13)

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (syndrome d'Imerslund-Gräsbeck; 261100)

Cubiline (récepteur du facteur intrinsèque)

CUBN (10p12.1)

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Acidémie méthylmalonique-homocystinurie-anémie mégaloblastique (déficit en transcobalamine II; 275350)

Transcobalamine II

TC2 (22q11.2)

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblC

Déficit en méthylmalonique semi-aldéhyde déshydrogénase avec acidémie méthylmalonique modérée (603178)

Semi-aldéhyde méthylmalonique déshydrogénase (voir aussi troubles des acides aminés β et γ, plus loin)

ALDH6A1 (14q24.1)

Profil biochimique: méthylmalonate urinaire modéré

Caractéristiques cliniques: retard de développement, convulsions

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Acidose méthylmalonique-homocystinurie (cblH; 606169)

Non déterminée

Génétiquement hétérogène

Semblables à ceux de l'acidose méthylmalonique cblA

Isovaléryl-CoA-déshydrogénase

IVD(15q14-q15)

Profil biochimique: isovaléryl glycine, 3-hydroxy-isovalérate

Caractéristiques cliniques: odeur caractéristique de pieds en sueur, vomissements, léthargie, acidose, handicap intellectuel, suppression de la moelle osseuse, hypoglycémie; acidocétose, hyperammoniémie, décès néonatal

Traitement: apport contrôlé en leucine, glycine, carnitine

Déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA carboxylase

3

Profil biochimique: 3-hydroxy-isovalérate, 3-méthylcrontylglycine et 3-hydroxy-isovalérylcarnitine élevés

Caractéristiques cliniques: vomissements épisodiques, acidose, hypoglycémie, hypotonie, handicap intellectuel, coma; parfois handicap intellectuel asymptomatique

Traitement: apport en leucine contrôlé

(voir aussi Déficit multiple en carboxylase et Déficit en biotinidase, plus haut)

Type I (210200)

Sous-unité α

MCCC1 (3q25-q27)

Type II (210210)

Sous-unité β

MCCC2 (5q12-q13)

3 Acidurie méthylglutaconique type I (250950)

3-Méthylglutaconyl-CoA hydratase

AUH (9)

Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-hydroxy-isovalérate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: acidose, hypotonie, hépatomégalie, retard de langage

Traitement: carnitine; utilité de la restriction en leucine non claire

Acidurie 3-méthylglutaconique de type II (syndrome de Barth; 302060)

Tafazzin

TAZ (Xq28)

Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-méthylglutarate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: myopathie, cardiomyopathie dilatée, anomalie mitochondriale, neutropénie, retard de développement

Traitement: acide pantothénique

Acidurie 3-méthylglutaconique type III (atrophie optique de Costeff; 258501)

Non déterminée

OPA3 (19q13)

Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-méthylglutarate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: atrophie optique, ataxie, spasticité, mouvements choréïformes

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Acidurie 3-méthylglutaconique type IV (250951)

Non déterminée

Non déterminée

Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-méthylglutarate urinaires élevés

Caractéristiques cliniques: expression variable, retard de croissance et de développement, hypotonie, convulsions, atrophie optique, surdité, cardiomyopathie, acidose

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Déficit en 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA lyase (246450)

3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA lyase

HMGCL (1pter-p33)

Profil biochimique: 3-hydroxy-3-méthylglutarate, 3-méthylglutaconate et 3-hydroxy-isovalérate urinaires élevés; 3-méthylglutarylcarnitine plasmatique élevée

Caractéristiques cliniques: syndrome de type Reye, vomissements, hypotonie, acidose, hypoglycémie, léthargie, hyperammoniémie sans cétose

Traitement: apport restreint en leucine; contrôle de l'hypoglycémie

Acidurie mévalonique (251170, 260920)

Mévalonate thymidine-kinase

MVK (12q24)

Profil biochimique: créatine kinase, transaminases, leucotriènes et acide mévalonique urinaire élevés; cholestérol diminué

Caractéristiques cliniques: dans la forme classique, petite taille, hypotonie, retard de développement, signes dysmorphiques, cataracte, vomissements, diarrhée, hépatosplénomégalie, arthralgie, lymphadénopathie, atrophie cérébrale et cérébelleuse, anémie, thrombopénie, mort précoce

Dans la forme hyper-IgD, épisodes fébriles récurrents, vomissements, diarrhée, arthralgie, douleur abdominale, éruption cutanée, splénomégalie, élévation des taux sériques d'IgA et d'IgD

Traitement: aucun traitement n'est efficace; les corticostéroïdes pendant les crises aiguës peuvent être utiles

Déficit en acétoacétyl-CoA thiolase mitochondriale (607809)

Acétyl-CoA thiolase

ACAT1 (11q22.3-a23.1)

Profil biochimique: 2-méthyl-3-hydroxybutyrate et 2-méthylacétoacétate urinaires élevés, tiglylglycine plasmatique élevée

Caractéristiques cliniques: épisodes d'acidocétose, de vomissements, de diarrhée, de coma, handicap intellectuel

Traitement: régime pauvre en protéines, apport contrôlé d'isoleucine

Déficit en isobutyryle-CoA déshydrogénase

Isobutyryle-CoA déshydrogénase

Non déterminée

Profil biochimique: C-4 carnitine élevée, carnitine libre basse

Caractéristiques cliniques: anémie, cardiomyopathie

Traitement: déficit en carnitine

3-Hydroxy-isobutyryl-CoA déacylase (acidurie méthacrylique; 250620)

3-Hydroxy-isobutyryl-CoA déacylase

Non déterminée

Profil biochimique:S-(2-carboxypropyl)-cystéïne et S-(2-carboxypropyl)-cystéamine élevées

Caractéristiques cliniques: retard de croissance et de développement, signes dysmorphiques, anomalie vertébrale, malformations du SNC, décès

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Acidurie 3-hydroxy-isobutyrique (236795)

Déshydrogénase du 3-hydroxy-isobutyrate

HIBADH (localisation chromosomique indéterminée)

Profil biochimique: 3-hydroxy-isobutyrate urinaire élevé; chez 50% des patients, lactate élevé

Caractéristiques cliniques: signes dysmorphiques, malformations du SNC, hypotonie, acidocétose

Traitement: régime pauvre en protéines, carnitine

2-Méthylbutyryl glycinurie (600301)

Acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte

ACADSB (10q25-q26)

Profil biochimique: 2-méthylbutyrulglycine urinaire élevée

Caractéristiques cliniques: hypotonie, atrophie musculaire, léthargie, hypoglycémie, hypothermie

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Encéphalopathie éthylmalonique (602473)

Protéines mitochondriales de fonction indéterminée

ETHE1 (19q13.32)

Profil biochimique: acides éthylmalonique et méthylsuccinique urinaires élevés, lactate sérique élevé

Caractéristiques cliniques: rétinopathie, acrocyanose, diarrhée, pétéchies, retard de développement, handicap intellectuel, symptômes extrapyramidaux, ataxie, convulsions, lésions hyperintenses dans les noyaux gris centraux

Traitement: aucun traitement n'est efficace

Acidurie malonique (248360)

Malonyl-CoA décarboxylase

MLYCD (16q24)

Profil biochimique: lactate, malonate, méthylmalonate et malonylcarnitine élevés

Caractéristiques cliniques: hypotonie, retard de croissance, hypoglycémie, acidose

Traitement: pas de traitement efficace; régime pauvre en graisses, riche en glucides

La carnitine pourrait être utile chez certains patients

Hypervalinémie ou hyperisoleucinémie-hyperleucinémie (277100)

Aminotransférase mitochondriale des acides aminés à chaîne ramifiée 2

BCAT2 (19q13)

Profil biochimique: valine urinaire et sérique élevées

Caractéristiques cliniques: retard de croissance

Traitement: consommation de valine contrôlée

*Les troubles du métabolisme des acides aminés ramifiés sont valine, leucine et isoleucine.

Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Maladie des urines à odeur de sirop d'érable (leucinose)

Ce groupe de troubles autosomiques récessifs provoqués par une carence en une ou plusieurs sous-unités d’une déshydrogénase active dans la 2e étape du catabolisme des acides aminés ramifiés. Bien que très rare, l'incidence est significative (peut-être 1/200 naissance) dans les populations Amish et Mennonite.

Les manifestations cliniques comprennent une odeur des liquides corporels qui ressemble à celle du sirop d'érable (particulièrement forte pour le cérumen) et des manifestations sévères au cours des premiers jours de la vie, commençant par des vomissements et une léthargie et évoluant vers des convulsions, un coma et la mort si la maladie n'est pas traitée. Les patients qui présentent des formes plus modérées de la maladie peuvent n'avoir des symptômes qu'en période d'agression (p. ex., infections, chirurgie).

Les signes biochimiques sont une cétonémie sévère et une acidose. Le diagnostic de la maladie des urines à odeur de sirop d'érable repose sur la découverte de taux d'acides aminés ramifiés plasmatiques élevés (en particulier la leucine). (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)

Le traitement de la maladie des urines à odeur de sirop d'érable par dialyse péritonéale ou hémodialyse peut être nécessaire, associé à l'hydratation IV et à la nutrition (dont une restriction protéique et de fortes doses de glucose). Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'un œdème cérébral et d'une pancréatite aiguë. La prise en charge à long terme est un régime pauvre en acides aminés ramifiés; cependant, de petites quantités sont nécessaires pour un fonctionnement métabolique normal. La thiamine est un cofacteur de la décarboxylation et certains patients répondent favorablement à la thiamine à haute dose (jusqu'à 200 mg po 1 fois/jour). Un plan d'urgence pour gérer une maladie aiguë qui peut provoquer une crise métabolique doit être en place. La transplantation hépatique est curative.

Acidose isovalérique

La 3e étape du métabolisme de la leucine est la conversion de l'isovaléryl-CoA en 3-méthylcrotonyl-CoA, une étape de déshydrogénation. Un déficit de cette déshydrogénase induit une acidémie isovalérique, également appelée syndrome des " pieds en sueur ", du fait de l’accumulation d'acide isovalérique qui émet une odeur semblable à celle de la sueur.

Les manifestations cliniques de la forme aiguë se produisent dans les premiers jours de la vie avec une prise alimentaire insuffisante, des vomissements et une détresse respiratoire puisque les nourrissons développent une profonde acidose métabolique à trou anionique élevé, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Un blocage de la moelle osseuse survient fréquemment. Une forme chronique et intermittente de la maladie peut ne se manifester qu'après plusieurs mois ou années.

Le diagnostic de l'acidémie isovalérique est établi par la détection de taux élevés d'acide isovalérique et de ses métabolites dans le sang ou l'urine. (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)

Le traitement de l'acidémie isovalérique en phase aiguë repose sur l'hydratation IV et la nutrition (dont de fortes doses de glucose) et de mesures visant à favoriser l'élimination rénale de l'acide isovalérique par conjugaison avec la glycine. Si ces mesures sont insuffisantes, l'exsanguinotransfusion et la dialyse péritonéale peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme consiste à restreindre l'apport alimentaire en leucine et à poursuivre la prise de suppléments de glycine et de carnitine. Le pronostic est excellent sous traitement.

Acidémie propionique

Un déficit en propionyl-CoA carboxylase, l'enzyme responsable du métabolisme de l'acide propionique en méthylmalonate, entraîne une accumulation d'acide propionique.

La maladie débute dans les premiers jours ou les premières semaines de la vie avec une prise alimentaire insuffisante, des vomissements et une détresse respiratoire due à une profonde acidose métabolique à trou anionique augmenté, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Des convulsions peuvent survenir et une aplasie médullaire est fréquente. Les stress physiologiques peuvent déclencher des crises récidivantes. Les survivants peuvent avoir des néphropathies tubulaires, un handicap intellectuel et des anomalies neurologiques. L'acidémie propionique peut également être considérée comme faisant partie du déficit multiple en carboxylase, du déficit en biotine ou du déficit en biotinidase.

Le diagnostic d'acidémie propionique est suggéré par des taux élevés des métabolites de l'acide propionique, y compris le méthylcitrate, le tiglate et leurs conjugués avec la glycine dans le sang et l'urine et est confirmé en mesurant l'activité de la propionyl-CoA carboxylase dans les globules blancs ou les cultures de fibroblastes. (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)

Le traitement de l'acidémie propionique en phase aiguë repose sur l’hydratation IV (avec de fortes doses de glucose), la nutrition et la restriction protéique; la carnitine peut être utile. Si ces mesures sont insuffisantes, la dialyse péritonéale ou l'hémodialyse peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme acidémie propionique consiste à restreindre l'apport alimentaire d'acides aminés précurseurs et d'acides gras à chaîne longue et éventuellement la poursuite de la prise de compléments de carnitine. Quelques patients répondent à de fortes doses de biotine, car c'est un cofacteur de la propionyl-CoA et d'autres carboxylases. Des cycles intermittents d'antibiotiques doivent être envisagés pour réduire la charge d'acide propionique provoquée par les bactéries intestinales. Un plan d'urgence pour la façon de gérer une maladie aiguë qui peut provoquer une crise métabolique, doit être en place.

Acidémie méthylmalonique

Cette affection est due à un déficit en méthylmalonyl-CoA mutase, qui transforme le méthylmalonyl-CoA (un produit de la carboxylation du propionyl-CoA) en succinyl-CoA. L'adénosylcobalamine, un métabolite de la vitamine B12, est un cofacteur; son déficit peut aussi entraîner une acidémie méthylmalonique (et aussi une anémie mégaloblastique et une homocystinurie). L'acide méthylmalonique s'accumule. L'âge lors de l'apparition, les manifestations cliniques et le traitement sont similaires à ceux de l'acidémie propionique, excepté le fait que la cobalamine, et non la biotine, peut être utile chez certains patients.

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