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Troubles du métabolisme des glucides

Par Chin-To Fong, MD, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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Maladies de surcharge glycogénique (glycogénoses)

Les maladies de surcharge glycogénique sont provoquées par des carences des enzymes impliquées dans la synthèse ou la dégradation du glycogène; les carences peuvent exister dans le foie ou les muscles et provoquer une hypoglycémie ou le dépôt de quantités ou de types anormaux de glycogène (ou de ses métabolites intermédiaires) dans les tissus.

L'hérédité des maladies de surcharge glycogénique est autosomique récessive sauf en ce qui concerne la glycogénose de type VIII/IX, qui est liée à l'X. L'incidence est estimée à environ 1/25 000 naissances, ce qui peut être sous-estimé car des formes infracliniques modérées peuvent ne pas être diagnostiquées. Pour une liste plus complète des maladies de surcharge glycogénique (glycogénoses) v. le Tableau des Maladies et troubles d'accumulation du glycogène et des troubles de la gluconéogenèse.

Maladies de surcharge glycogénique (glycogénoses) et troubles de la néoglucogenèse

Maladie (Numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

GSD I (maladie de surcharge glycogénique)(maladie de von Gierke)

Type le plus commun de glycogénose de type I: Ia (> 80%)

Début: avant 1 an

Caractéristiques cliniques: avant 1 an, hypoglycémie grave, acidose lactique et hépatomégalie; plus tard, adénomes hépatiques, néphromégalie avec insuffisance rénale progressive et HTA, petite taille, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, dysfonction plaquettaire avec épistaxis et anémie

Dans le type Ib, moins sévère mais y associant neutropénie, dysfonction des neutrophiles avec infections récurrentes et maladie intestinale inflammatoire

Traitement: fécule de maïs crue 1,5–2,5 g/kg po q 4–6 h ou préparation sans lactose avec de la maltodextrine pour maintenir une glycémie normale; apport alimentaire nocturne (important); restriction du fructose et du galactose; pour l'acidose lactique, bicarbonate de 0,25 à 0,5 mmol/kg qid; allopurinol pour maintenir l'acide urique < 6,4 mg/dL; transplantation hépatique et rénale (peut être réussie)

Chez les patients présentant un type Ib avec neutropénie, G-CSF

Type Ia (232200)

Glucose-6-phosphatase

G6PC (17q 21)*

Type Ib (232220)

Glucose-6-phosphate translocase

G6PT 1 (11 q 23)*

Type Ic (232240)

Transporteur microsomal de phosphate ou de pyrophosphate

G6PT 1 (11 q 23)*

Type Id

Transporteur microsomal du glucose

Probablement même que Ic

GSD II (maladies de surcharge glycogénique) (Maladie de Pompe, 232300)

Début: nourrisson, enfant ou âge adulte; activité enzymatique résiduelle dans les formes de l'enfant et de l'adulte

Caractéristiques cliniques: dans la forme infantile, cardiomyopathie avec insuffisance cardiaque, hypotonie sévère, macroglossie

Dans les formes juvéniles et adultes, myopathie avec retard du développement moteur, faiblesse musculaire périphérique et respiratoire évolutives

Dans le type IIb, handicap intellectuel

Traitement: aucun connu

En cas de cardiomyopathie, transplantation cardiaque

Type IIa

α-glucosidase acide lysosomale

GAA (17q 25)*

Type IIb (Danon)

Protéine lysosomale membranaire-2

LAMP2 (Xq 24)*

GSD III (maladies de surcharge glycogénique) (maladie de Forbes, maladie de Cori, dextrinose limite; 232400)

Fréquence: IIIa, 85%; IIIb, 15%; IIIc et IIId, rare

Début: petite enfance ou enfance

Caractéristiques cliniques: dans le type IIIa, implication du foie et du muscle avec des manifestations de type Ia et II

Dans le type IIIB, atteinte uniquement hépatique, avec des manifestations du type Ia

Dans types IIIc et IIId, diverses caractéristiques suivant le tissu atteint

Traitement: fécule de maïs crue et alimentation continue pour maintenir une normoglycémie, régime à forte teneur en protéines pour stimuler la néoglucogenèse

Types IIIa et IIIb

Enzyme débranchante (amyloglucosidase et oligoglucanotransférase)

AGL (1p 21)*

Type IIIc

Amyloglucosidase seule

Type IIId

Oligoglucanotransférase seule

GSD IV (maladie de surcharge glycogénique) (maladie d'Andersen; 232500)

Enzyme branchante

GBE 1 (3p 12)*

Début: petite enfance; rarement, la période néonatale, la 2e enfance ou l'âge adulte (se manifestant comme une variante non progressive ou une forme neuromusculaire)

Caractéristiques cliniques: hépatomégalie avec une cirrhose et hypoglycémie progressives, varices œsophagiennes et ascite; splénomégalie; hypotrophie (retard de croissance)

Dans les formes neuromusculaires, hypotonie et atrophie musculaire

Traitement: aucun connu

Dans la cirrhose, transplantation hépatique

GSD V (maladie de surcharge glycogénique) (maladie de McArdle; 232600)

Phosphorylase musculaire

PYGM (11q 13)*

Début: adolescence ou adulte jeune

Caractéristiques cliniques: intolérance à l'effort due à des crampes, rhabdomyolyse

Traitement: administration de glucides avant l'exercice, régime à forte teneur en protéines

GSD VI (maladie de surcharge glycogénique) (maladie d’Hers; 232700)

Phosphorylase hépatique

PYGL (14q 21-q 22)*

Fréquence: rare

Début: petite enfance

Caractéristiques cliniques: évolution bénigne avec des symptômes qui diminuent avec l'âge; retard de croissance, hépatomégalie, hypoglycémie, hyperlipidémie, cétose

Traitement: aucun nécessaire

GSD VII (maladie de surcharge glycogénique) (maladie de Tarui; 232800)

Phosphofructokinase

PFKM (12 q 13.3)*

Début: milieu de l'enfance

Caractéristiques cliniques: intolérance à l'exercice en raison de crampes musculaires, rhabdomyolyse, hémolyse

Traitement: non spécifique, évitement de l'exercice

GSD VIII/IX (maladie de surcharge glycogénique) (306000, 172490, 604549, 311870)

Début: hétérogène

Caractéristiques cliniques: hétérogènes; hépatomégalie, retard de croissance, hypotonie musculaire, hypercholestérolémie

Traitement: non spécifique

Type VIII/IXa:

phosphorylase kinase liée à l'X

PHKA 2 (Xp 22)*

Type IXb

Phosphorylase kinase hépatique et musculaire

PHKB (16q 12-q 13)*

Type IXc

Phosphorylase kinase hépatique

PHKG 2 (16 p 12,1-p 11.2)*

Type IXd

Phosphorylase kinase musculaire

PHKA 1 (Xq 13)*

GSD O (maladie de surcharge glycogénique) (240600)

Glycogène synthétase

GYS2 (12p 12)*

Début: variables mais souvent après la cessation des tétées nocturnes ou lors d'une maladie intercurrente

Caractéristiques cliniques: hypoglycémie à jeun avec cétose, acidose lactique postprandiale

Traitement: repas fréquents et riches en protéines, farine de maïs crue au coucher

Syndrome de Fanconi-Bickel (227810)

Transporteur de glucose-2

GLUT 2 (3q 26)*

Début: nourrisson

Caractéristiques cliniques: hypotrophie (retard de croissance), distension abdominale, hépatomégalie, néphromégalie, hypoglycémie de jeûne modérée et hyperlipidémie, intolérance au glucose, syndrome rénal de Fanconi

Traitement: régime similaire à celui diabète, remplacement des électrolytes perdus au niveau du rein, vitamine D

Déficit en fructose 1,6-diphosphatase (229700)

Fructose 1,6-diphosphatase

FBP 1 (9q 22)*

Début: nourrisson ou jeune enfant

Caractéristiques cliniques: hyperventilation épisodique, apnée, hypoglycémie, cétose ou acidose lactique; épisodes provoqués par le jeûne, infection fébrile ou l'ingestion de fructose, sorbitol ou glycérol

Traitement: éviter le jeûne et le fructose, le sorbitol et le glycérol; fécule de maïs crue

Déficit en phosphoénolpyruvate carboxykinase (261680)

Phosphoénolpyruvate carboxykinase

PCK1 (20 q 13.31)*

Début: enfance

Caractéristiques cliniques: hypotrophie (retard de croissance), hypotonie, hépatomégalie, acidose lactique, hypoglycémie

Traitement: éviter le jeûne, fécule de maïs crue

*Un gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor; GSD = glycogen storage disease (maladies de surcharge glycogénique, glycogénoses); OMIM = online mendelian inheritance in man (v. base de données à http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM).

L'âge de début, la symptomatologie et la gravité varient selon le type, mais la symptomatologie est le plus souvent celle de l'hypoglycémie et de la myopathie. Le diagnostic est évoqué par l'anamnèse, l'examen et la détection de glycogène et de ses métabolites intermédiaires dans les tissus par IRM ou biopsie.

Le diagnostic est confirmé par la diminution significative de l'activité enzymatique dans le foie (type I, III, VI et VIII/IX), muscle (types IIb, III, VII, et VIII/IX), dans les fibroblastes cutanés (types IIa et IV) ou dans les globules rouges (type VII) ou par l'absence d'augmentation du lactate veineux lors du test d'effort ischémique de l'avant-bras/types (V et VII). Le pronostic et le traitement varient selon le type, mais le traitement comprend généralement une supplémentation diététique avec de la fécule de maïs afin d'apporter une source durable de glucose pour les formes hépatiques de glycogénose et l'abstention d'exercices physiques dans les formes musculaires.

Des déficits dans la glycolyse (rares) peuvent entraîner des syndromes semblables à ceux des glycogénoses. Les déficits en phosphoglycérate kinase, en phosphoglycérate mutase et en lactate déshydrogénase imitent les myopathies des glycogénoses de types V et VII; les déficits en protéine de transport du glucose 2 (syndrome de Fanconi-Bickel) imitent les hépatopathies d'autres types de glycogénoses (p. ex., I, III, IV, VI).

Galactosémie

La galactosémie est provoquée par des déficits héréditaires en enzymes qui transforment le galactose en glucose. La symptomatologie comprend un dysfonctionnement hépatique et rénal, des troubles cognitifs, une cataracte et une insuffisance ovarienne prématurée. Le diagnostic repose sur des analyses enzymatiques sur globules rouges. Le traitement consiste à éliminer le galactose de l'alimentation. Le pronostic physique est favorable avec le traitement, mais les paramètres cognitifs et de performance sont souvent inférieurs à la normale.

On trouve le galactose dans les produits laitiers, et de rares fruits et légumes. Les déficits enzymatiques autosomiques récessifs entraînent 3 syndromes cliniques.

Déficit en galactose-1-phosphate uridyl transférase

Ce déficit entraîne une galactosémie classique. L’incidence est de 1/62 000 naissances; la fréquence des hétérozygotes est de 1/125. Le nourrisson devient anorexique et développe un ictère en quelques jours ou semaines d'absorption de lait de femme ou artificiel contenant du lactose. Vomissements, hépatomégalie, mauvaise croissance, léthargie, diarrhée et septicémie (habituellement à Escherichia coli) se développent, de même qu'un dysfonctionnement rénal (p. ex., protéinurie, aminoacidurie, syndrome de Fanconi), entraînant une acidose métabolique et des œdèmes. Une anémie hémolytique peut également survenir. Sans traitement, les enfants restent petits et développent un retard mental et de parole, des troubles de la marche et de l’équilibre dans leur adolescence; beaucoup ont aussi des cataractes, l’ostéomalacie (provoquée par l’hypercalciurie), et une insuffisance ovarienne prématurée. Les patients qui ont la variante Duarte ont un phénotype beaucoup plus modéré.

Déficit en galactokinase

Les patients développent une cataracte du fait de la production de galactitol, qui endommage les fibres du cristallin par phénomène osmotique; l’hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumor cerebri) est rare. L'incidence est de 1/40 000 naissances.

Déficit en uridine diphosphate gala-ctose 4-épimérase

Il existe des phénotypes bénins et sévères. L’incidence de la forme bénigne est de 1/23 000 naissances au Japon; il n’existe aucune donnée concernant l’incidence de la forme la plus grave. La forme bénigne est limitée aux globules rouges et aux globules blancs et ne provoque pas de symptômes cliniques. La forme sévère entraîne un syndrome indiscernable de la galactosémie classique, bien que s'y ajoute parfois une surdité.

Diagnostic

  • Taux de galactose

  • Analyse enzymatique

Le diagnostic est suggéré cliniquement et conforté par des taux élevés de galactose et par la présence de substances réductrices autres que le glucose (p. ex., galactose, galactose 1-phosphate) dans l’urine; il est confirmé par l’analyse des enzymes des globules rouges et/ou du tissu hépatique. La plupart des états exigent que le nouveau-né soit testé pour le déficit en galactose-1-phosphate uridyl transférase.

Traitement

  • Exclusion alimentaire du galactose

Le traitement consiste à éliminer toutes les sources de galactose du régime alimentaire, en particulier le lactose, qui est une source de galactose présente dans tous les produits laitiers, y compris les formules pour les nourrissons à base de lait et dans un édulcorant présent dans nombre d'aliments. Un régime sans lactose évite la toxicité aiguë et fait disparaître certaines manifestations (p. ex., cataracte) mais il peut ne pas empêcher les déficits neurocognitifs. Une supplémentation en vitamines et en Ca est nécessaire pour nombre de patients. En cas de déficit en épimérase, une certaine ingestion de galactose est critique pour assurer un apport suffisant en uridine-5-diphosphate-galactose (UDP-galactose) pour divers processus métaboliques.

Troubles du métabolisme du fructose

Une carence en enzymes qui métabolisent le fructose peut être asymptomatique ou causer une hypoglycémie.

Le fructose est un monosaccharide qui est présent en concentrations élevées dans les fruits et le miel et est un constituant du saccharose et du sorbitol.

Carence en fructose 1-phosphate aldolase (aldolase B)

Ce déficit entraîne le syndrome d'intolérance héréditaire au fructose. La transmission est autosomique récessive; l’incidence est estimée à 1/20 000 naissances. Les nourrissons sont en bonne santé jusqu’à ce qu’ils ingèrent du fructose; le fructose 1-phosphate s'accumule alors, provoquant une hypoglycémie, des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales, des sueurs, des tremblements, une confusion, une léthargie, des convulsions et un coma. L'ingestion prolongée de fructose peut générer une cirrhose, une détérioration mentale et une acidose tubulaire rénale proximale avec fuite urinaire de phosphate et de glucose.

Le diagnostic est suggéré par des symptômes en rapport avec une ingestion récente de fructose et est confirmé par l’étude enzymatique sur biopsie hépatique ou par induction d’une hypoglycémie par une perfusion de fructose 200 mg/kg IV. Le diagnostic et l'identification des hétérozygotes pour le gène muté peuvent également être faits par analyse directe de l'ADN.

Le traitement à court terme est le glucose en cas d’hypoglycémie; le traitement à long terme est l’élimination du fructose, du saccharose et du sorbitol de l'alimentation. Beaucoup de patients développent une aversion naturelle envers les aliments contenant du fructose. Le pronostic est excellent sous traitement.

Déficit en fructokinase

Cette carence entraîne une élévation bénigne des taux de fructose dans le sang et l'urine (fructosurie bénigne). La transmission se fait sur un mode autosomique récessif; l’incidence est d’environ 1/130 000 naissances.

Cette affection est asymptomatique et est diagnostiquée fortuitement lorsqu'une substance réductrice, qui n'est pas du glucose, est détectée dans l'urine.

Déficit en fructose-1,6-bisphosphatase

Cette carence met en jeu la néoglucogenèse et induit une hypoglycémie à jeun, une cétose et une acidose. Ce déficit peut être fatal chez le nouveau-né. La transmission se fait sur un mode autosomique récessif; l’incidence est inconnue. La fièvre peut déclencher les épisodes aigus.

Le traitement en phase aiguë repose sur le glucose oral ou IV. La tolérance au jeûne s'améliore en général avec l'âge.

Troubles du métabolisme du pyruvate

L'incapacité à métaboliser le pyruvate entraîne une acidose lactique et toute une série d'anomalies du SNC.

Le pyruvate est un substrat important du métabolisme glucidique.

Déficit en pyruvate déshydrogénase

La pyruvate déshydrogénase est un complexe multi-enzymatique responsable de la production d'acétyl CoA à partir du pyruvate pour le cycle de Krebs. Son déficit induit l'élévation du pyruvate et de ce fait l'élévation des niveaux d'acide lactique. La transmission se fait sur un mode autosomique récessif ou lié à l'X.

Les manifestations cliniques sont de gravité variable mais comprennent une acidose lactique et des malformations du SNC et d’autres anomalies post-natakes telles que des lésions kystiques du cortex cérébral, du tronc cérébral et des noyaux gris centraux; une ataxie; et un retard psychomoteur.

Le diagnostic est confirmé par une étude enzymatique sur fibroblastes cutanés et/ou par analyse de l'ADN.

Il n'y a pas de traitement véritablement efficace, bien qu'un régime alimentaire pauvre en glucides ou cétogène et une supplémentation en thiamine puissent être efficaces chez certains patients.

Déficit en pyruvate carboxylase

La pyruvate carboxylase est une enzyme importante de la néoglucogenèse à partir du pyruvate et de l'alanine générée dans le muscle. Le déficit peut être primitif ou secondaire à un déficit en holocarboxylate synthétase, en biotine ou en biotinidase; dans les 2 cas l’hérédité est autosomique récessive et toutes 2 conduisent à une acidose lactique.

L'incidence du déficit primaire est < 1/250 000 naissances mais peut être plus importante dans certaines populations amérindiennes. Un retard psychomoteur avec convulsions et spasticité est la manifestation clinique majeure. Les anomalies biologiques comprennent hyperammoniémie; acidose lactique; acidocétose; des niveaux plasmatiques élevés de lysine, citrulline, alanine et proline; et une augmentation de l’excrétion de l'α-cétoglutarate. Le diagnostic est confirmé par étude enzymatique sur culture de fibroblastes.

Le déficit secondaire est cliniquement similaire, avec hypotrophie (retard de croissance), épilepsie, à d'autres aciduries organiques.

Il n'y a pas de traitement efficace, mais il faut administrer une supplémentation en biotine à raison de 5 à 20 mg po 1 fois/j à certains patients qui ont un déficit primaire et à tous ceux qui ont un déficit secondaire.

Autres troubles du métabolisme glucidique

Le déficit en phosphoénolpyruvate carboxykinase affecte la néoglucogenèse et induit des symptômes semblables à ceux des maladies de surcharge glycogénique hépatiques (glycogénoses) mais sans accumulation hépatique de glycogène.

Les autres déficits comprennent ceux en enzymes glycolytiques ou des enzymes de la voie des pentoses phosphates. Comme exemples fréquents, on peut citer les déficits en pyruvate kinase ( Anomalies de la voie d'Embden-Meyerhof) et en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) ( Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)), qui peuvent tous deux entraîner une anémie hémolytique. Le syndrome de Korsakoff-Wernicke ( Symptomatologie) peut être provoqué par un déficit partiel en transcétolase, une enzyme de la voie des pentoses phosphates qui exige de la thiamine comme cofacteur.

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