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Deficit en hormone de croissance chez les enfants

(Nanisme hypophysaire)

Par Andrew Calabria, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania;Division of Endocrinology & Diabetes, The Children's Hospital of Philadelphia

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La carence en hormone de croissance (GH) est le déficit en hormone hypophysaire le plus fréquent chez les enfants et peut être isolée ou accompagnée d'une carence en d'autres hormones hypophysaires. Une carence en GH entraîne généralement un ralentissement anormal de la croissance et une petite taille, tout en conservant des proportions normales. Le diagnostic repose sur la mesure des taux des hormones hypophysaires et l'IRM pour détecter les anomalies structurelles de l'hypophyse ou des tumeurs cérébrales. Le traitement comprend généralement une hormonothérapie de substitution spécifique et l'élimination de toute tumeur causale.

Les patients présentant un déficit en GH associé à un hypopituitarisme généralisé auront également une carence en une ou plusieurs autres hormones pituitaires (p. ex., la FSH (follicle-stimulating hormone), la LH (luteinizing hormone), l'hormone adrénocorticotrope [ACTH], la TSH (hormone stimulant la thyroïd), l'hormone antidiurétique [ADH]).

Étiologie

Un déficit en GH peut se produire de façon isolée ou en association avec un hypopituitarisme généralisé. Dans les deux cas, le déficit en GH peut être acquis ou congénital (y compris les causes génétiques héréditaires). Rarement, il n'y a pas de déficit en GH, mais des récepteurs de la GH anormaux (insensibilité à la GH).

On estime qu'une carence en GH isolée se produit chez 1/4000 à 1/10 000 enfants. Elle est généralement idiopathique, mais chez environ 25% des patients, l'étiologie est identifiable. Les causes congénitales d'anomalies comprennent les anomalies du récepteur de la GH-releasing hormone et du gène GH1, et certaines malformations du SNC. Les causes acquises comprennent l'iradiation thérapeutique du SNC (une dose élevée peut provoquer un hypopituitarisme généralisé), une méningite, ue histiocytose, et des lésions cérébrales. L'irradiation du rachis, à visée prophylactique ou thérapeutique, peut altérer ultérieurement le potentiel de croissance des vertèbres et donc compromettre la croissance.

L'hypopituitarisme généralisé peut avoir des causes génétiques, impliquant des mutations héréditaires ou sporadiques qui affectent les cellules de l'hypophyse. Dans de tels cas, des anomalies d'autres systèmes d'organes sont possibles, en particulier des malformations de la ligne médiane, telles que des fentes palatines ou une dysplasie septo-optique, qui associe une absence de septum pellucidum, une atrophie du nerf optique et un hypopituitarisme. L'hypopituitarisme généralisé peut également être provoqué par de nombreux types de lésions de l'hypothalamus ou de l'hypophyse; les exemples en sont les tumeurs (p. ex., le plus souvent le craniopharyngiome), les infections (p. ex., la tuberculose, la toxoplasmose, la méningite), et les troubles infiltrants. L'association de lésions ostéolytiques du crâne à un diabète insipide oriente vers une histiocytose à cellules de Langerhans ( Histiocytose à cellules de Langerhans).

Symptomatologie

Les manifestations dépendent de l'âge du patient, de l'étiologie sous-jacente, et des carences hormonales spécifiques.

Le déficit en GH lui-même se manifeste généralement comme un retard de croissance parfois avec retard du développement des dents. La taille est inférieure au 3e percentile, la vitesse de croissance est < 6 cm/an avant l'âge de 4 ans, < 5 cm/an entre 4 et 8 ans et < 4 cm/an avant la puberté. Bien que de petite taille, un enfant ayant un hypopituitarisme conserve des proportions normales entre les segments supérieurs et inférieurs du corps. La maturation osseuse, évaluée par la détermination de l'âge osseux, est en retard de > 2 ans par rapport à l'âge chronologique.

D'autres anomalies peuvent être présentes, selon la malformation sous-jacente, et l'enfant peut voir son développement pubertaire retardé ou absent. La prise de poids peut ne pas correspondre à la croissance, ce qui provoque une obésité relative. Les nouveau-nés qui ont des malformations congénitales de l'hypophyse ou de l'hypothalamus peuvent présenter une hypoglycémie (qui peut également survenir chez des enfants plus âgés), des défauts de la ligne médiane (p. ex., une fente palatine), ou un micropénis, ainsi que des manifestations d'autres déficits endocriniens.

Diagnostic

  • Bilan clinique dont critères de croissance et autres antécédents médicaux

  • Imagerie

  • Taux d'insuline-like growth factor 1 (IGF-1) et de l'IGF binding protein type 3 (IGFBP-3)

  • Habituellement, la confirmation nécessite des tests de stimulation

  • L'évaluation d'autres hormones hypophysaires et pour d'autres causes de faible croissance

Le lignes directrices consensuelles actuelles du diagnostic du déficit en GH exigent l'intégration des critères de croissance, des antécédents médicaux, des examens de laboratoire, et des résultats de l'imagerie.

La croissance est vérifiée; les tailles et les poids aux différents âges doivent être reportés sur une courbe de croissance (évaluation auxologique) chez tous les enfants. (Pour les enfants de 0 à 2 ans, v. WHO Growth Charts; pour les enfants de 2 ans et plus, v. CDC Growth Charts.)

La mesure des taux d'IGF-1 et d'IGFBP-3 est la première analyse de l'évaluation de l'axe GH/IGF-1.

Au milieu et à la fin de l'enfance, la mesure de l'IGF-1 (insulin-like growth factor-1), qui reflètent l'activité de la GH est préférée à celle de la GH car ses valeurs peuvent être extrêmement variables et difficiles à interpréter. Les taux d'IGF-11 augmentant à la puberté, ils doivent être interprétés par rapport à l'âge osseux plutôt que par rapport à l'âge chronologique. Une IGF-1 normale permet d'exclure un déficit en GH. Cependant, des valeurs basses d'IGF-1 peuvent être observées dans d'autres affections que le déficit en GH, telles que la carence psychosociale, la dénutrition et l'hypothyroïdie.

Au cours de l'enfance et de la petite enfance, les taux d'IGF-1 sont normalement bas et ne permettent donc pas une discrimination fiable entre les valeurs normales et anormales dans ces groupes d'âge. Cependant, les taux d'IGFBP-3 (le principal transporteur des peptides IGF), contrairement à l'IGF-1, sont moins touchés par la dénutrition et permettent la discrimination entre normal et inférieur à la normale chez les jeunes enfants.

Chez l'enfant qui a des taux bas d'IGF-1 et d'IGFBP-3, un déficit en GH est habituellement confirmé par un dosage de la GH. Comme les concentrations basales de GH sont généralement basses ou indétectables (sauf pendant la période qui suit l'endormissement), la mesure aléatoire des taux de GH est inutile et leur évaluation nécessite le recours à un test de provocation ( Deficit en hormone de croissance chez les enfants : Tests de provocation). Cependant, le test de stimulation n’est pas physiologique, il peut être l’objet d’erreurs de laboratoire, il est peu reproductible. En outre, la définition d'une réponse normale varie selon l'âge, le sexe, et le centre d'examen, et elle est basée sur des données limitées.

Une imagerie est pratique en cas de croissance anormale, l'âge osseux doit être déterminé sur une rx de la main gauche (par convention). En cas de déficit en GH, le retard de la maturation osseuse est parallèle au retard de croissance (taille). En cas de déficit en GH, l'évaluation de la glande hypophysaire et de la selle turcique par une TDM ou une IRM permet d’éliminer des calcifications ou une tumeur; la selle turcique est anormalement petite chez 10 à 20% des patients.

Les examens biologiques de dépistage sont effectués pour chercher d'autres causes possibles au retard de croissance, dont

  • Hypothyroïdie (p. ex., TSH [thyroid-stimulating hormone], thyroxine)

  • Affections du rein (électrolytes, taux de créatinine)

  • Pathologies inflammatoires et immunitaires (p. ex., anticorps anti-transglutaminase tissulaire, VS)

  • Troubles hématologiques (p. ex., NFS)

Les tests génétiques destinés au diagnostic des syndromes spécifiques (p. ex., un syndrome de Turner, Syndrome de Turner) peuvent être indiqués par les signes cliniques ou si le modèle de croissance diffère sensiblement de celui de la famille. Si un déficit en GH est fortement suspecté, des examens complémentaires de la fonction hypophysaire sont effectués (p. ex., ACTH, à 8 h du matin, concentration sérique du cortisol, de l'hormone lutéinisante, de l'hormone folliculo-stimulante, et des taux de prolactine).

Pièges à éviter

  • Contrairement à de nombreux déficits endocriniens dans lesquels les taux d'hormones sont diagnostiques, les taux de GH aléatoires sont de peu d'utilité dans le diagnostic du déficit en GH.

Tests de provocation

La réponse de la GH étant typiquement anormale en cas d'insuffisance de la fonction thyroïdienne et surrénalienne, un test de provocation doit être effectué chez le patient, uniquement après une hormonothérapie substitutive adéquate.

Le test de tolérance insulinique est le meilleur test de provocation pour stimuler la libération de GH, mais il est rarement effectué car il est risqué. D'autres tests de stimulation sont moins dangereux mais aussi moins fiables. Ceux-ci comprennent des tests qui utilisent une perfusion d'arginine (500 mg/kg IV administrée en 30 min), de la clonidine (0,15 mg/m2 po [maximum 0,25 mg]), de la lévodopa (10 mg/kg po chez les enfants; 500 mg po pour les adultes), et du glucagon (0,03 mg/kg IV [maximum 1 mg]). Les taux de GH sont mesurés à différents moments après l'administration du médicament, en fonction du médicament.

Aucun test ne permettant d’évaluer à 100% la sécrétion de GH, deux tests de provocation de GH sont effectués (typiquement le même jour). Le pic de GH survient généralement 30 à 90 min après l'administration d'insuline ou après le début de la perfusion d'arginine, 30 à 120 min après l'absorption de la lévodopa, 60 à 90 min la clonidine et 120 à 180 min après le glucagon. La réponse de la GH considérée comme normale est quelque peu arbitraire. En général, toute concentration de GH stimulée > 10 ng/mL est suffisante pour éliminer un déficit en GH. Un déficit en GH peut être évoqué en cas de réponses < 10 ng/mL (certains centres utilisent un seuil inférieur, p. ex., 7 ng/mL) à deux stimuli pharmacologiques, mais les résultats doivent être interprétés dans le contexte des données auxologiques. Les taux de GH augmentant pendant la puberté, de nombreux enfants chez lesquels les tests de stimulation par la GH sont en échec avant la puberté peuvent avoir des résultats normaux après la puberté ou dans le cas où ils auraient déjà reçu des stéroïdes gonadiques.

Les tests de stimulation peuvent toutefois ne pas mettre en évidence des anomalies modérées de la régulation de la libération de GH. Par exemple, chez l'enfant qui a une petite taille secondaire à une insuffisance somatotrope, la stimulation de la GH est habituellement normale. Toutefois, les mesures en série des taux de GH sur 12 à 24 h montrent une sécrétion intégrée anormalement basse de la GH sur 12 ou 24 h. Cependant, ce test est coûteux et désagréable et ne constitue pas le test de choix pour rechercher un déficit en GH.

Si la diminution de la libération de GH est confirmée, des tests de sécrétion des autres hormones hypophysaires et (si anormaux) des hormones de leurs glandes endocrines périphériques cibles, ainsi que des examens d'imagerie de l'hypophyse doivent être effectués si cela n'a pas déjà été fait.

Traitement

  • Substitution par la GH recombinante

  • Parfois, hormonothérapie substitutive hypophysaire

Le traitement par GH recombinante est préconisé chez l'enfant de petite taille avec un déficit en GH certain. La posologie est habituellement de 0,03-0,05 mg/kg sc 1 fois/j. Avec ce traitement, la vitesse de croissance augmente souvent jusqu'à 10 à 12 cm/an pendant la première année et, bien que par la suite l'augmentation soit plus lente, elle reste supérieure à ce qu'elle aurait été sans traitement. Le traitement est poursuivi jusqu'à l'obtention de la taille cible ou jusqu'à ce que la vitesse de croissance diminue à moins de 2,5 cm/an.

Les effets indésirables du traitement par la GH sont peu nombreux et comprennent l'hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumor cerebri, Hypertension intracrânienne idiopathique), l'épiphysiolyse de la tête fémorale ( Épiphysiolyse de la tête fémorale), et des œdèmes périphériques modérés et transitoires. Avant le développement de la GH recombinante, la GH était extraite de glandes hypophysaires. Ces traitements ont été responsables de rares cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob 20 à 40 ans après le traitement ( La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)). La GH extraite de l'hypophyse a été utilisée pour la dernière fois dans les années 1980.

Le traitement par GH des enfants de petite taille avec signes cliniques de déficit en GH mais avec une sécrétion de GH normale et des taux normaux d'IGF-1 est controversé. Nombre de spécialistes recommandent de tenter un traitement par GH pendant 6 à 12 mois, en ne le poursuivant qu'en cas de doublement ou d'augmentation de 3 cm/an de la vitesse de croissance par rapport au début du traitement. D’autres refusent cette approche, parce qu’elle est coûteuse, expérimentale, peut avoir des effets indésirables, stigmatise un enfant par ailleurs sain et soulève des problèmes éthiques et psychosociaux qui peuvent alimenter les discriminations sur la " taille."

Lorsque d'autres carences hormonales hypophysaires accompagnent le déficit en GH, un traitement hormonal substitutif supplémentaire est nécessaire. Le cortisol ( Maladie d'Addison : Traitement) et les hormones thyroïdiennes ( Hypothyroïdie : Traitement) doivent être administrés tout au long de l'enfance, de l'adolescence et de l'âge adulte quand les taux circulants de ces hormones sont bas. Le diabète insipide nécessite généralement un traitement à vie par la desmopressine en comprimés ou sous forme intranasale ( Diabète insipide central : Traitement). Quand la puberté ne survient pas normalement, un traitement par des stéroïdes sexuels gonadiques est débuté ( Hypogonadisme masculin chez l'enfant : Traitement).

Le traitement par GH chez l'enfant dont la petite taille est secondaire à une irradiation thérapeutique de la glande hypophysaire pour tumeur maligne comporte un risque théorique de récidive néoplasique. Cependant, les études n'ont pas montré d'augmentation de l'incidence de nouveaux cancers ou un risque de récidive plus élevé. Le traitement substitutif par la GH peut être débuté en toute sécurité au moins 1 an après que le traitement anticancéreux ait complètement été arrêté.

Points clés

  • Le déficit en hormone de croissance (GH) peut être isolé ou associé à un hypopituitarisme généralisé.

  • Les causes comprennent des troubles congénitaux (y compris génétiques) et un certain nombre de troubles hypothalamiques et/ou hypophysaires acquis.

  • Le déficit en GH provoque une petite taille; de nombreuses autres manifestations peuvent être présentes en fonction de la cause.

  • Le diagnostic se base sur une association de données cliniques, d'imageries et sur des examens de laboratoire, dont les tests de provocation de la libération de GH.

  • Les enfants de petite taille et qui ont un déficit en GH documenté doivent recevoir de la GH recombinante; d'autres manifestations d'hypopituitarisme sont traitées selon les besoins.

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