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Hypogonadisme masculin chez l'enfant

Par Andrew Calabria, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania;Division of Endocrinology & Diabetes, The Children's Hospital of Philadelphia

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L'hypogonadisme masculin correspond à une diminution de la synthèse de la testostérone et/ou à une altération de la spermatogenèse ou, plus rarement, à une diminution de la sensibilité à la testostérone, induisant un retard pubertaire et/ou une hypofertilité. Le diagnostic repose sur la mesure des concentrations sériques de la testostérone, de la LH (luteinizing hormone) et de la FSH (follicle-stimulating hormone) et sur les tests de stimulation à l'HCG (human chorionic gonadotropin) ou par la gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine). Le traitement est celui de la cause.

Classification

Il existe 3 types d'hypogonadisme: l'hypogonadisme périphérique (ou primitif), l'hypogonadisme central (ou secondaire) et l'hypogonadisme provoqué par un défaut d'action des androgènes, dû principalement à un défaut d'activation du récepteur aux androgènes.

Hypogonadisme primaire

L'hypogonadisme périphérique (primitif ou hypergonadotrope) associe une atteinte des cellules de Leydig altérant la synthèse de la testostérone et/ou une atteinte des tubes séminifères; ce qui induit une oligo- ou une azoospermie et une élévation des gonadotrophines.

La cause la plus fréquente est le syndrome de Klinefelter; d'autres causes sont des troubles du développement sexuel comme la dysgénésie gonadique (rare), la cryptorchidie, l’anorchidie bilatérale, l’aplasie des cellules de Leydig, le syndrome de Noonan et la dystrophie myotonique. Des causes rares comprennent l'orchite ourlienne provoquée par les oreillons, la torsion testiculaire, la chimiothérapie par médicaments alkylants et le traumatisme.

Le syndrome de Klinefelter est une dysgénésie des tubes séminifères associée au caryotype 47,XXY, dans lequel un chromosome X supplémentaire est acquis par non-disjonction méiotique maternelle ou plus rarement paternelle ( Syndrome de Klinefelter (47,XXY)). Ce syndrome est souvent identifié à la puberté devant un retard pubertaire, ou plus tard, lors d'un bilan d'infertilité. Le diagnostic repose sur l'association de taux élevés de gonadotrophines et de taux bas à normaux-limites bas de testostérone.

Les erreurs de détermination du sexe et de développement des gonades, telles que les dysgénésies gonadiques (46,XX ou 46,XY) et les troubles testiculaires et les ovotesticulaires du développement sexuel, représentent des formes rares d'hypogonadisme masculin. Elles peuvent entraîner un phénotype masculin ou insuffisamment virilisé, des organes génitaux ambigus à la naissance et un certain degré d'insuffisance testiculaire et de la spermatogenèse.

La cryptorchidie peut être uni- ou bilatérale ( Cryptorchidie). L'étiologie est habituellement inconnue. Le spermogramme peut être légèrement altéré si un seul testicule est cryptorchide; il est presque toujours très pauvre si les deux testicules sont cryptorchides.

Dans l'anorchidie bilatérale (syndrome des testicules évanescents), les testicules étaient probablement présents pendant la vie fœtale mais ils ont régressé avant ou après la naissance. Les organes génitaux externes et les structures wolffiennes sont normaux, tandis que les structures müllériennes sont absentes. Par conséquent, le tissu testiculaire était probablement présent pendant les 12 premières sem de l'embryogenèse, puisque la différenciation testiculaire a eu lieu et que la testostérone et l'hormone antimüllérienne ont été synthétisées.

Dans l'aplasie des cellules de Leydig, l'absence congénitale des cellules de Leydig entraîne des organes génitaux externes partiellement développés ou ambigus. Bien que les canaux wolffiens se développent quelque peu, la production de testostérone est insuffisante pour induire une différenciation masculine normale des organes génitaux externes. Les dérivés müllériens sont absents du fait de la production normale d'hormone antimüllérienne par les cellules de Sertoli. Les taux des gonadotrophines sont élevés, avec un taux bas de testostérone.

Le syndrome de Noonan peut être sporadique, ou selon un mode de transmission autosomique dominant. Le phénotype associe une hyperélasticité de la peau, un hypertélorisme, un ptôsis, des oreilles bas implantées, une petite taille, une brièveté des 4e métacarpiens, un palais ogival et des anomalies cardiovasculaires, principalement du cœur droit (p. ex., sténose valvulaire pulmonaire, communication interauriculaire). Les testicules sont souvent petits ou cryptorchides. Les taux de testostérone peuvent être bas, et associés à des taux élevés des gonadotrophines.

Le défaut de synthèse des androgènes est la conséquence de déficits enzymatiques altérant la synthèse des androgènes, pouvant survenir à n’importe quelle étape de la voie de synthèse qui va du cholestérol à la dihydrotestostérone. Ces troubles congénitaux peuvent être observés dans l'hyperplasie congénitale des surrénales (p. ex., déficit en steroidogenic acute regulatory [StAR] protein, déficit en 17α-hydroxylase, déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase, Revue générale des hyperplasies congénitales des surrénales) lorsque le même défaut enzymatique est présent dans les glandes surrénales et les testicules, entraînant un défaut d'activité androgénique et des organes génitaux externes ambigus de degré variable.

Hypogonadisme secondaire

Les causes d'hypogonadisme secondaire comprennent le pan hypopituitarisme, les tumeurs hypothalamohypophysaires, le déficit isolé en gonadotrophines, le syndrome de Kallmann, le syndrome de Laurence-Moon, le déficit isolé en LH, le syndrome de Prader-Willi et les anomalies fonctionnelles et acquises du SNC (p. ex., traumatisme, infection). Les causes d'hypogonadisme secondaire doivent être différenciées d'un retard constitutionnel de la puberté, qui est une forme fonctionnelle d'hypogonadisme secondaire. Différentes pathologies aiguës, ainsi que des pathologies chroniques systémiques (p. ex., insuffisance rénale chronique, anorexie mentale) peuvent entraîner un hypogonadisme hypogonadotrope, pouvant régresser après guérison de la pathologie sous-jacente. L'hypogonadisme hypogonadotrope est de plus en plus fréquent chez les survivants de cancers pédiatriques traités par irradiation craniospinale.

Le pan hypopituitarisme peut être congénital ou malformatif (p. ex., dans la dysplasie septo-optique ou la malformation de Dandy-Walker), entraînant un déficit en facteurs de libération hypothalamiques ou en hormones hypophysaires. L'hypopituitarisme acquis peut être secondaire à des tumeurs bénignes ou malignes, à leur traitement, à des troubles vasculaires ou infiltratifs (p. ex., la sarcoïdose, l'histiocytose à cellules de Langerhans), à des infections (p. ex., encéphalite, méningite), ou à des traumatismes crâniens. L'hypopituitarisme de l'enfance peut entraîner un retard de croissance, une hypothyroïdie, un diabète insipide, une insuffisance surrénalienne et un retard pubertaire. Les déficits hormonaux, qu'ils soient anté- ou post-hypophysaires, peuvent être variés et multiples.

Le syndrome de Kallmann est caractérisé par une anosmie par aplasie ou hypoplasie des bulbes olfactifs, et un hypogonadisme hypogonadotrope par déficit en gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine) (GnRH). Le syndrome de Kallmann est dû à un défaut de migration des neurones à GnRH fœtaux de le placode olfactive vers l’hypothalamus. L'anomalie génétique est connue; l'hérédité est classiquement liée à l'X, mais elle peut également être autosomique dominante ou autosomique récessive. Les autres manifestations comprennent un micropénis, une cryptorchidie, des anomalies de la ligne médiane et une agénésie rénale unilatérale. La présentation est cliniquement hétérogène, et certains patients sont normosmiques.

Le syndrome de Laurence-Moon est caractérisé par une obésité, un déficit intellectuel, une rétinite pigmentaire et une polydactylie.

Le déficit isolé en LH (luteinizing hormone) (syndrome de l'eunuque fertile) est une cause rare d'hypogonadisme due à un défaut isolé de sécrétion de la LH chez le garçon; les taux de FSH (follicle-stimulating hormone) sont normaux. À la puberté, la croissance des testicules est normale, car la majeure partie du volume testiculaire est constituée de tubes séminifères, qui sont sensibles à la FSH. La spermatogenèse peut se mettre en place à mesure que le développement tubulaire se développe. Cependant, l'absence de LH entraîne une atrophie des cellules de Leydig et un déficit en testostérone. Par conséquent, ces garçons atteints ne développent pas de caractères sexuels secondaires normaux, mais ils continuent à grandir, atteignant des proportions eunuchoïdes, car leurs épiphyses ne se soudent pas.

Le syndrome de Prader-Willi est caractérisé par une diminution de l'activité fœtale, une hypotonie musculaire, un retard de croissance au cours de la petite enfance, puis le développement d'une obésité un peu plus tard, un retard mental et un hypogonadisme hypogonadotrope. Ce syndrome est dû à une délétion d'un ou plusieurs gènes situés dans la région proximale du bras long du chromosome 15 paternel, ou à une disomie uniparentale maternelle du chromosome 15. Le retard de croissance dû à l'hypotonie et aux difficultés alimentaires pendant la petite enfance se résorbe habituellement après l'âge de 6 à 12 mois. À partir de 12 à 18 mois, une hyperphagie incontrôlable entraîne une prise de poids excessive associée à des difficultés psychologiques; l’obésité devient l’une des principales caractéristiques du syndrome. La prise pondérale rapide se poursuit à l’âge adulte; la taille à l'âge adulte reste réduite, ce qui peut être provoqué par un déficit en hormone de croissance. Les manifestations cliniques comprennent une labilité émotionnelle, de faibles capacités motrices, une dysmorphie faciale (p. ex., une étroitesse bitemporale, des yeux en amande, une bouche tombante avec lèvre supérieure fine) et des anomalies squelettiques (p. ex., scoliose, cyphose, ostéopénie). Les mains et les pieds sont petits. D'autres signes cliniques sont une cryptorchidie, un micropénis et un scrotum hypoplasique.

Le retard pubertaire simple est l'absence de développement pubertaire avant 14 ans; il est plus fréquent chez le garçon. Par définition, les enfants qui ont un retard constitutionnel montrent des signes de maturation sexuelle avant l'âge de 18 ans, mais le retard pubertaire et une petite taille peuvent générer une anxiété chez les adolescents et leurs familles. Nombre de ces enfants ont des antécédents familiaux de retard pubertaire chez l'un des parents ou chez les frères et sœurs. Généralement, il existe un retard statural pendant l'enfance et/ou l'adolescence, mais la taille finale est normale. La vitesse de croissance est presque normale, mais la croissance évolue sur les percentiles inférieurs des courbes de croissance. La poussée de croissance pubertaire est retardée, et au moment prévu de la puberté, le percentile de taille peut baisser, ce qui peut contribuer à des difficultés psychosociales pour certains enfants. L'âge squelettique est retardé et est plus conforme à la taille de l'enfant correspondant à son âge (âge auquel la taille d'un enfant se trouve au 50e percentile) plutôt que l'âge chronologique. Le diagnostic est un diagnostic d'exclusion d'un déficit en hormone de croissance, d'une hypothyroïdie, de maldies systémiques qui peuvent perturber la puberté (p. ex., maladie inflammatoire de l'intestin, troubles de l'alimentation), hypogonadisme (qu'il soit primitif ou secondaire à un déficit gonadotrope).

Symptomatologie

La présentation clinique varie selon le type d'atteinte de la production de testostérone et de la spermatogenèse. (Formes se manifestant à l'âge adulte Hypogonadisme masculin : Symptomatologie.)

Si le défaut de synthèse des androgènes ou le défaut d'activité des androgènes se produisent pendant le 1er trimestre (< 12 semaines de grossesse), la différenciation des canaux internes wolffiens et des organes génitaux externes est insuffisante. Les manifestations cliniques peuvent aller d'organes génitaux externes ambigus à la féminisation parfaite des organes génitaux externes. Le défaut de synthèse des androgènes au cours des 2e et 3e trimestres peut entraîner un micropénis et une cryptorchidie partielle ou complète.

Un déficit en androgènes qui se développe tôt dans l'enfance a peu de conséquences, mais s'il se développe en période pubertaire, le développement des caractères sexuels secondaires est altéré. Ces patients ont un faible développement musculaire, une voix aiguë, une croissance insuffisante de la verge et des testicules, un scrotum hypoplasique, une pilosité axillaire et pubienne éparse et une absence de pilosité corporelle. Ils peuvent développer une gynécomastie et des proportions corporelles eunuchoïdes (envergure excédant la taille de 5 cm; distance de la symphyse pubienne au sol excédant la distance de la symphyse pubienne au sommet du crâne de > 5 cm) du fait d'un retard de fusion des épiphyses associée à une prolongation de la croissance des os longs.

Diagnostic

  • Mesure des taux de testostérone, LH et FSH

  • Caryotype (dans l'hypogonadisme primitif)

Le diagnostic d'hypogonadisme est souvent évoqué devant des anomalies du développement sexuel ou un retard pubertaire, mais il nécessite une confirmation biologique, comprenant les dosages de la testostérone, de la LH et de la FSH. Les taux de LH et de FSH sont plus sensibles que les taux de testostérone, en particulier pour la détection d'hypogonadisme primitif.

Les taux de LH et de FSH aident également à établir si l'hypogonadisme est d'origine périphérique ou centrale:

  • Des taux élevés de FSH et de LH, même avec un taux de testostérone limite bas, indiquent l'existence d'un hypogonadisme périphérique.

  • Des taux bas de FSH et de LH, ou plus bas que prévus pour le taux de testostérone, sont en faveur d'un hypogonadisme central.

Chez le garçon de petite taille, un retard pubertaire, des taux bas de testostérone, de FSH et de LH peuvent indiquer un retard constitutionnel. Des taux sériques de FSH élevés en regard de taux de testostérone et de LH normaux indiquent habituellement une altération de la spermatogenèse, mais pas de la synthèse de testostérone . Dans le cas d'un hypogonadisme périphérique, il est important de réaliser le caryotype à la recherche d'un syndrome de Klinefelter.

L'interprétation des taux de testostérone, de FSH et de LH pour diagnostiquer un hypogonadisme nécessite de comprendre comment les taux de ces hormones varient pendant l'enfance et à la puberté. Avant la puberté, la testostérone sérique est < 20 ng/dL (< 0,7 nmol/L) et à l'âge adulte, les taux vont de > 300 à 1200 ng/dL (12 à 42 nmol/L). La sécrétion de testostérone a un rythme principalement circadien. Au cours de la 2e moitié de la puberté, les taux de testostérone sont plus élevés la nuit que le jour. Un seul prélèvement du matin peut établir que les niveaux de circulation de la testostérone sont normaux. Puisque 98% de la testostérone est liée aux protéines de transport dans le sérum (testosterone-binding globulin), des anomalies de ces protéines de transport peuvent fausser les taux de testostérone totale. La mesure du taux sérique de testostérone totale (fraction liée aux protéines et libre) est un indicateur plus précis de la sécrétion de testostérone .

Bien que les taux sériques de FSH et de LH soient pulsatiles, les tests peuvent être précieux. La puberté commence lorsque la sécrétion de GnRH augmente et que la LH sérique augmente de façon disproportionnée par rapport à la FSH. Au début de la puberté, les taux du matin sont préférés. Les taux sériques de LH sont habituellement < 3 mUI/mL avant la puberté et oscillent entre 2 et 12 mUI/mL au dernier stade de la puberté et à l’âge adulte. Les taux sériques de FSH sont habituellement < 3 mUI/mL avant la puberté et oscillent entre 5 et 10 mUI/mL pendant la 2e moitié de la puberté et à l’âge adulte.

Le test de stimulation par la gonadotrophine chorionique (hCG) est effectué afin d’évaluer la présence et la capacité sécrétoire du tissu testiculaire. Il existe de multiples protocoles. Dans un protocole, une dose unique de hCG 100 unités/kg IM est administrée. L'hCG stimule les cellules de Leydig comme le fait la LH (avec laquelle elle partage une sous-unité structurale identique) et donc la production testiculaire de testostérone. Les taux de testostérone doivent doubler en 3 à 4 j.

Traitement

  • Chirurgie si nécessaire

  • Traitement hormonal substitutif

La cryptorchidie est corrigée tôt pour éviter le risque de développer un cancer à l'âge adulte et pour éviter une torsion du testicule ( Cryptorchidie).

Dans le cas d'un hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel (secondaire), toute affection hypophysaire ou hypothalamique sous-jacente doit être traitée prioritairement. L'objectif est de fournir une androgénothérapie substitutive commencée à une faible posologie et augmentée progressivement en 18 à 24 mois.

Les adolescents qui ont un déficit androgénique reçoivent des injections de testostérone à longue durée d’action (énanthate ou cypionate de testostérone 50 mg q 2 à 4 semaines); la dose est augmentée jusqu’à atteindre 200 mg sur 18 à 24 mois. Comme alternative un patch transdermique peut être utilisé.

Le traitement du syndrome de Kallmann par l'hCG peut corriger la cryptorchidie et rétablir la fertilité. La puberté est typiquement induite en utilisant de la testostérone injectable ou en gel. Il a été montré que l'administration de GnRH stimule la sécrétion endogène d'hormones sexuelles, améliore la virilisation progressive et même la fertilité.

En cas de déficit isolé en LH, la testostérone, via sa conversion en œstrogènes par l'aromatase, entraîne une soudure normale des épiphyses.

Le retard pubertaire constitutionnel peut être traité par un cycle de 4 à 6 mois de testostérone. Après la fin du cycle de traitement, le traitement est arrêté et on mesure les taux de testostérone plusieurs semaines ou mois plus tard, pour différencier un déficit temporaire d'un déficit permanent. Si les taux de testostérone ne sont pas plus élevés que la valeur initiale et/ou si le développement pubertaire ne débute pas après la fin de ce traitement, un deuxième cycle de traitement à faible dose peut être administré. Si la puberté endogène n'a pas commencé après deux cycles de traitement, le risque de carence permanente augmente, et les patients doivent être réévalués à la recherche d'autres causes d'hypogonadisme.

Points clés

  • Dans l'hypogonadisme primitif, une anomalie ou un trouble testiculaires congénitaux (ou rarement acquis) perturbe la sécrétion de testostérone et/ou lèse les tubules séminifères.

  • Dans l'hypogonadisme secondaire, des troubles congénitaux ou acquis de l'hypothalamus ou de l'hypophyse induisent une insuffisance de la production des gonadotrophines et l'impossibilité de stimuler des testicules normaux.

  • Les manifestations et leur calendrier varient largement en fonction de la date à laquelle la production de testostérone est affectée.

  • Un déficit androgénique prénatal peut entraîner des manifestations allant de testicules partiellement non descendus, à un microphallus et à des organes génitaux externes ambigus à des organes génitaux externes féminins d'apparence normale.

  • Une carence en androgènes en période pubertaire nuit au développement sexuel secondaire.

  • Diagnostiquer par la mesure des taux de testostérone, de LH, et de FSH.

  • Mettre en place un traitement hormonal substitutif et une chirurgie le cas échéant.