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Pharmacocinétique chez l'enfant

Par Cheston M. Berlin, Jr., MD, University Professor of Pediatrics and Professor of Pharmacology, Penn State University College of Medicine

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La pharmacocinétique correspond aux processus d'absorption des médicaments, de distribution, de métabolisme et d'élimination ( Pharmacocinétique).

Absorption

L'absorption digestive est affectée par

  • Sécrétion acide gastrique

  • Formation de sels biliaires

  • Temps de vidange gastrique

  • Motilité intestinale

  • Longueur du côlon et l'efficacité de la surface d'absorption

  • Flore microbienne

Tous ces facteurs sont diminués chez le nouveau-né (à terme et prématuré) et peuvent être réduits ou augmentés chez un enfant malade quel que soit son âge. La réduction de la sécrétion acide gastrique augmente la biodisponibilité des médicaments acidophiles (p. ex., la pénicilline) et diminue la biodisponibilité des médicaments de faible acidité (p. ex., le phénobarbital). La réduction de la formation de sels biliaires diminue la biodisponibilité des médicaments lipophiles (p. ex., diazépam). La diminution de la vidange gastrique et de la motilité intestinale augmente le temps nécessaire pour atteindre les concentrations thérapeutiques lorsque des médicaments par voie parentérale sont administrés au nourrisson de < 3 mois. La présence d'enzymes métabolisant les médicaments dans les intestins des jeunes nourrissons est une autre cause de diminution de l'absorption. Les nourrissons atteints d'atrésie congénitale du côlon ou ayant subi une chirurgie de l'intestin chirurgicale ou qui ont des sondes d'alimentation jéjunale peuvent avoir des défauts spécifiques d'absorption suivant la longueur d'intestin perdue ou exclue et l'emplacement du segment opéré.

Les médicaments Injectés sont souvent absorbés de façon erratique du fait de

  • La variabilité de leurs caractéristiques chimiques

  • Des différences d'absorption en fonction du site d'injection (IM ou sc)

  • La variabilité de la masse musculaire chez l'enfant

  • La maladie (p. ex., état de la circulation compromise)

  • La variabilité de la profondeur d'injection (trop profond ou trop peu profonde)

Les injections IM sont généralement évitées chez l'enfant du fait de la douleur et de la possibilité d'une lésion tissulaire, mais, si nécessaires, les médicaments hydrosolubles sont plus adaptés car ils ne précipitent pas au point d'injection.

L'absorption transcutanée peut être amplifiée chez le nouveau-né et le jeune nourrisson car la couche cornée est mince et parce que le rapport entre la surface corporelle et le poids est beaucoup plus marqué que chez l'enfant plus âgé et l'adulte. Les lésions cutanées (p. ex., excoriations, eczéma, brûlures) augmentent l'absorption chez l'enfant à tout âge.

L'administration rectale de médicaments n'est généralement indiquée que pour les urgences lorsqu'une voie IV n'est pas disponible (p. ex., utilisation de diazépam par voie rectale dans l'état de mal épileptique). Le site de mise en place du médicament dans la cavité rectale peut influencer son absorption du fait de différences dans les systèmes de drainage veineux. Les jeunes enfants peuvent également expulser le médicament avant qu'une absorption significative ait eu lieu.

L'absorption des médicaments par le poumon (p. ex., β-agonistes pour l'asthme, surfactant pulmonaire dans le syndrome de détresse respiratoire) varie moins du fait des paramètres physiologiques que de la fiabilité du dispositif d'administration et de la technique du patient ou du soignant.

Distribution

Le volume de distribution des médicaments change chez l'enfant avec l'âge. Le volume de distribution des médicaments chez l'enfant évolue avec l'âge du fait de modifications dans la composition corporelle (en particulier de l'espace extracellulaire et de l'eau totale) et de la fixation aux protéines plasmatiques.

Des doses plus importantes de médicaments hydrosolubles (par kg de poids corporel) sont nécessaires chez le jeune enfant du fait d'un pourcentage plus élevé de son poids corporel en eau (voir Modifications de la composition du corps au cours de la croissance et du vieillissement.). À l'inverse, des doses plus faibles sont nécessaires afin d'éviter une intoxication au fur et à mesure que l'enfant grandit du fait de la diminution du pourcentage d'eau dans la masse corporelle.

Modifications de la composition du corps au cours de la croissance et du vieillissement.

Adapté d'après Puig M: Body composition and growth. In Nutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

Beaucoup de médicaments se lient à des protéines (principalement l'albumine, la glycoprotéine acide α1 et les lipoprotéines); les protéines de liaison limitent la distribution de médicament libre dans tout le corps. Les concentrations d'albumine et de protéines totales sont plus faibles chez le nouveau-né mais se rapprochent du taux adulte vers 10 à 12 mois. La diminution de la fixation protéique chez le nouveau-né est également due à des différences qualitatives des protéines de liaison et à la liaison d'autres molécules telles que la bilirubine et les acides gras libres, qui circulent en plus grandes concentrations chez le nouveau-né et le nourrisson. Le résultat net peut être une augmentation des concentrations de forme libre du médicament, une plus grande disponibilité du médicament au niveau des sites de récepteurs, ainsi que la présence conjointe d'effets pharmacologiques avec une fréquence plus élevée des effets indésirables, ce à des concentrations inférieures de médicament.

Métabolisme et élimination

Le métabolisme et l'élimination des médicaments varient avec l'âge et dépendent du substrat ou du médicament, mais la plupart des médicaments et notamment la phénylhydantoïne, les barbituriques, les antalgiques et les digitaliques, ont des demi-vies plasmatiques 2 à 3 fois plus longues chez le nouveau-né que chez l'adulte.

Le système enzymatique du cytochrome P-450 (CYP450) de l'intestin grêle et du foie est le système le plus important connu dans la métabolisation des médicaments. CYP-450 inactive les enzymes des médicaments par

  • Oxydation, réduction et hydrolyse (phase I de la métabolisation)

  • Hydroxylation et conjugaison (phase II du métabolisme)

L'activité de la phase I, réduite chez le nouveau-né, augmente progressivement pendant les 6 premiers mois de vie, dépasse le taux de l'adulte pendant les premières années pour certains médicaments, ralentit pendant l'adolescence et atteint habituellement le taux adulte en fin de puberté. Cependant, des taux adultes de métabolisme peuvent être atteints pour certains médicaments (p. ex., barbituriques, phénylhydantoïne) 2 à 4 semaines après la naissance. L'activité du CYP-450 peut également être induite (réduisant les concentrations de médicament et leurs effets) ou inhibée (augmentant les concentrations et les effets) par des médicaments administrés conjointement. Ces interactions médicamenteuses peuvent induire une intoxication médicamenteuse lorsque l'activité de CYP-450 est inhibée ou un taux insuffisant du médicament lorsque l'activité de CYP-450 est induite. Les reins, les poumons et la peau jouent également un rôle dans la métabolisation de certains médicaments, ainsi que le font les enzymes intestinales du métabolisme des médicaments chez le nouveau-né. La phase II du métabolisme varie considérablement avec le substrat. La maturation des enzymes responsables de la conjugaison de la bilirubine et du paracétamol est retardée; les enzymes responsables de la conjugaison de la morphine sont à pleine maturité, même chez les prématurés.

Les métabolites des médicaments sont éliminés en premier lieu par la bile ou les reins. L'élimination rénale dépend des paramètres suivants

  • Liaison aux protéines plasmatiques

  • Débit sanguin rénal

  • Taux de filtration glomérulaire

  • Sécrétion tubulaire

Tous ces facteurs sont modifiés au cours des 2 premières années de la vie. Le flux plasmatique rénal est faible à la naissance (12 mL/min) et atteint le taux adulte de 140 mL/min vers l'âge de 1 an. De même, le taux de filtration glomérulaire est de 2 à 4 mL/min à la naissance, augmente à 8 à 20 mL/min vers 2 à 3 jours et atteint le taux adulte de 120 mL/min à 3 à 5 mois.

Dose des médicaments

Du fait des facteurs énumérés ci-dessus, le dosage des médicaments chez l'enfant de < 12 ans varie toujours en fonction de l'âge et/ou du poids corporel. Cette approche est pratique mais n'est pas idéale. Même dans une population d'âge et de poids similaires, les besoins en médicaments peuvent varier du fait de différences dans la maturation de l'absorption, du métabolisme et de l'élimination. Ainsi, lorsque cela est possible, l'ajustement des doses doit être basé sur la concentration plasmatique du médicament (cependant, la concentration plasmatique du médicament peut ne pas refléter la concentration du médicament dans l'organe cible). Malheureusement, ce n'est pas possible pour la plupart des médicaments. Des études motivées par des législations fédérales (Best Pharmaceuticals for Children Act de 2001 et Pediatric Research Equity Act de 2003 [tous deux renouvelés 2012]) ont permis de définir les posologies de > 450 médicaments qui précédemment n'avaient pas d'information de posologie pédiatrique.

Ressources dans cet article