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Cholestase néonatale

Par James W. Kendig, MD, Penn State University College of Medicine ; Ursula Nawab, MD, Thomas Jefferson University/Nemours

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La cholestase est un dysfonctionnement de la sécrétion de bilirubine par le foie, entraînant une hyperbilirubinémie conjuguée et un ictère. Elle a nombreuses causes, qui sont identifiées par des examens complémentaires, la scintigraphie hépatobiliaire et, parfois, la biopsie hépatique et une intervention chirurgicale. Le traitement dépend de l'étiologie.

Étiologie

La cholestase ( Ictère) peut résulter de troubles extrahépatiques ou intrahépatiques, ou des deux.

Extrahépatique

Le trouble extrahépatique le plus fréquent est l'atrésie des voies biliaires.

L'atrésie des voies biliaires est une obstruction de l'arbre biliaire due à une sclérose progressive de la voie biliaire extrahépatique. Dans la plupart des cas, l'atrésie des voies biliaires se manifeste plusieurs semaines après la naissance, faisant probablement suite à une inflammation et à une fibrose des voies biliaires extrahépatiques (et parfois intrahépatiques). Elle est rarement observée chez le nourrisson ou le nouveau-né prématuré dès la naissance. La cause de la réaction inflammatoire est inconnue, mais des micro-organismes infectieux ont été évoqués.

Intrahépatique

Les causes intra-hépatiques peuvent être infectieuses, allo-immunes, métaboliques/génétiques ou toxiques.

Les Infections peuvent provoquer une cholestase. Les infections peuvent être d'origine virale (p. ex., virus herpès simplex, cytomégalovirus, rubéole, Revue générale des infections néonatales), bactériennes (p. ex., une bactériémie à gram-positif et négatif, infection urinaire à Escherichia coli, Introduction aux diverses infections chez le nourrisson et l'enfant) ou parasitaire (p. ex., toxoplasmose, Toxoplasmose congénitale). Une septicémie chez le nouveau-né ( Sepsis néonatal) allaité peut également provoquer une cholestase.

La maladie gestationnelle alloimmune du foie implique le passage transplacentaire des IgG maternelles qui induit un complexe d'attaque membranaire médié par le complément qui lèse le foie fœtal.

Les causesmétaboliques comprennent les nombreuses erreurs innées du métabolisme ( Introduction aux maladies héréditaires du métabolisme) telles que la galactosémie, la tyrosinémie, le déficit en alpha 1-antitrypsine, les troubles du métabolisme lipidique, les troubles mitochondriaux, et les défauts de l'oxydation des acides gras. Les défauts génétiques comprennent le syndrome d'Alagille, la mucoviscidose, et le syndrome arthrogrypose-dysfonctionnement rénal-cholestase (ARC). Il existe également un grand nombre de mutations génétiques qui perturbent la production et l'excrétion normales de bile et provoquent une cholestasie; les troubles qui en résultent sont appelés cholestases intrahépatiques progressives familiales.

Les causes toxiques sont principalement liées à l'utilisation de la nutrition parentérale prolongée chez les nouveau-nés extrêmement prématurés ou chez les nourrissons qui ont un syndrome de l'intestin court ( Syndrome du grêle court).

Le syndrome de l'hépatite néonatale (hépatite à cellules géantes) est un état inflammatoire du foie du nouveau-né. Son incidence a diminué, et il devient rare à mesure que les examens diagnostiques s'améliorent permettant l'identification des causes spécifiques de la cholestase.

Physiopathologie

En cas de cholestase, la défaillance primitive est celle de l'excrétion de la bilirubine qui induit une hyperbilirubinémie conjuguée et une diminution des sels biliaires dans le tube digestif. L'absence de bile adéquate dans le tube digestif est responsable d'une malabsorption des graisses et des vitamines liposolubles (A, D, E et K), aboutissant à une carence en vitamine, à une nutrition inadaptée et à un retard de croissance.

Symptomatologie

La cholestase est généralement observée au cours des 2 premières sem de vie. Le nourrisson est ictérique et ses urines sont souvent foncées (contenant de la bilirubine conjuguée) les selles sont décolorées et on retrouve une hépatomégalie. En cas de cholestase persistante, un prurit chronique est fréquent, de même qu’une symptomatologie en rapport avec la carence en vitamines liposolubles; la courbe de croissance peut montrer un ralentissement. Si le trouble sous-jacent entraîne une fibrose hépatique et une cirrhose, une hypertension portale peut être responsable d'une ascite, de dilatation des veines abdominales et d'hémorragie gastro-intestinales par rupture de varices œsophagiennes.

Diagnostic

  • Bilirubine directe et totale

  • Bilan hépatique

  • Examens pour la recherche de causes infectieuses et génétiques

  • Échographie du foie

  • Scintigraphie hépatobiliaire

  • Parfois une biopsie du foie ou d'autres tissus (p. ex., de la lèvre), cholangiographie opératoire, ou tests génétiques

Tout nourrisson ictérique après l'âge de 2 semaines doit avoir un bilan de cholestase. Le bilan initial doit être orienté vers le diagnostic de maladies traitables (p. ex., atrésie biliaire extrahépatique, dans laquelle l'intervention chirurgicale précoce améliore le pronostic à court terme).

La cholestase est confirmée par une augmentation de la bilirubine totale et directe. Les examens d'un bilan hépatique pour évaluer plus précisément la fonction hépatique comprennent le dosage de l'albumine, de la bilirubine sérique fractionnée, des enzymes hépatiques, du TQ/TCA et de l'ammoniémie. Une fois la cholestase confirmée, des examens complémentaires sont nécessaires pour en déterminer la cause ( Bilan diagnostique de la cholestase néonatale) et preuves de malabsorption (p. ex., faibles niveaux de vitamines liposolubles E, D et A).

Bilan diagnostique de la cholestase néonatale

Étiologie

Test

Dysfonctionnement hépatique

Albumine, ammoniémie, TQ/TCA, ASAT, ALAT, GGT, bilirubine (totale et directe)

Infections

ECBU, sérologie TORCH

Endocrinopathie

TSH, thyroxine

Mucoviscidose

Test de la sueur

Galactosémie

Dépistage chez le nouveau-né substances réductrices (p. ex., galactose) dans l'urine.

Déficit en α1-anti-trypsine

Les taux sériques d'α1-antitrypsine, recherche du phénotype de l'α1-antitrypsine

Recherche d'un trouble génétique de la synthèse des acides biliaires

Taux d'acides biliaires dans l'urine et le sérum

Tests génétiques

Anomalies congénitales du métabolisme

Acides organiques urinaires, ammoniac sérique, ionogramme sanguin

Maladie du foie alloimmune

Alpha-1antitrypsine, ferritine, profil lipidique, teneur en fer des tissus déterminée à partir de la lèvre ou du foie, histologie hépatique

GGT =γ-glutamyltransférase; TORCH = toxoplasmose, autres germes pathogènes, rubéole, cytomégalovirus et virus herpes simplex (toxoplasmosis, other pathogens, rubella, cytomegalovirus, and herpes simplex); TSH = thyroid-stimulating hormone (thyréostimuline).

L'échographie abdominale est souvent le premier examen; il est non invasif et peut évaluer la taille du foie et certaines anomalies de la vésicule biliaire et du cholédoque. Cependant, il est non spécifique. Une scintigraphie hépatobiliaire doit également être effectuée; l’élimination du contraste dans la lumière intestinale exclut une atrésie biliaire, mais l’absence d’élimination peut être observée à la fois en cas d’atrésie des voies biliaires, d'hépatite néonatale sévère et d'autres causes de cholestase.

Si aucun diagnostic n'a été établi, une biopsie hépatique est généralement effectuée relativement rapidement, parfois avec une cholangiographie peropératoire. En cas d'atrésie biliaire les espaces portes sont généralement hypertrophiés, avec une prolifération des canalicules biliaires et une fibrose. L'hépatite néonatale est caractérisée par une désorganisation lobulaire avec cellules géantes multinucléées. Une maladie alloimmune du foie est caractérisée par des réserves en fer hépatique élevées (l'augmentation du fer peut également être démontrée par la biopsie de la lèvre si la biopsie du foie n'est pas indiquée par ailleurs).

Pronostic

L'atrésie des voies biliaires est évolutive et, non traitée, elle entraîne à moyen terme une insuffisance hépatique, une cirrhose et hypertension portale responsables de la mort vers l'âge de 1 an.

Le pronostic de la cholestase due à des troubles spécifiques (p. ex., maladie métabolique) est variable, allant d'une évolution tout à fait bénigne à une maladie évolutive aboutissant à une cirrhose.

Le syndrome d'hépatite néonatale idiopathique se résout habituellement lentement, mais peut aboutir à une insuffisance hépatique et être fatale.

La maladie du foie alloimmune a mauvais pronostic sans intervention précoce.

Traitement

  • Cause spécifique traitée

  • Supplémentation en vitamines A, D, E et K

  • Triglycérides à chaînes moyennes

  • Parfois, acide ursodésoxycholique

Le traitement spécifique est dirigé contre la cause. S'il n'existe pas de traitement spécifique, il faut faire un traitement de support consistant principalement en un apport nutritionnel de suppléments en vitamines A, D, E et K. Le nourrisson nourri artificiellement doit recevoir une formule enrichie en triglycérides à chaînes moyennes car elle est mieux absorbée en présence d'un déficit en sels biliaires. Un apport calorique approprié est nécessaire; certains nourrissons peuvent avoir besoin de > 130 calories/kg/j. En cas de prurit, celui-ci peut être soulagé par 10 à 15 mg/kg d'acide ursodésoxycholique 1 fois/j ou bid.

La suspicion d'atrésie des voies biliaires chez un nourrisson impose une exploration chirurgicale avec cholangiographie peropératoire. Si l'atrésie des voies biliaires est confirmée, une porto-entérostomie (procédure de Kasai) doit être effectuée. Idéalement, elle doit être effectuée avant l'âge de 1 à 2 mois. Après cette période, le pronostic à court terme s'aggrave nettement. Après l'opération, beaucoup d'enfants présenteront des complications chroniques importantes, comme une cholestase persistante, des épisodes d'angiocholite et un retard de croissance. Même avec un traitement optimal, la majeure partie des nourrissons se développent une cirrhose et ont besoin d'une transplantation hépatique.

La maladie alloimmune du foie n'a pas de marqueur et/ou de test certain, le traitement par IgIV ou une exsanguinotransfusion doit être envisagés tôt pour inverser la lésion hépatique en cours si aucun diagnostic définitif n'a été porté.

Points clés

  • Il existe de nombreuses causes héréditaires et acquises de cholestase néonatale, entraînant une défaillance de l'excrétion de la bilirubine et donc un excès de bilirubine conjuguée.

  • La cholestase néonatale est généralement repérée au cours des 2 premières semaines de vie; les nourrissons ont un ictère et souvent des urines foncées, des selles décolorées et une hépatomégalie.

  • Commencer par des examens de laboratoire de la fonction hépatique, une échographie et une scintigraphie hépatobiliaire et faire des tests à la recherche des causes, dont parfois une biopsie du foie.

  • Traiter les causes spécifiques et administrer des soins de soutien, dont des suppléments de vitamines liposolubles et une formule riche en triglycérides à chaîne moyenne qui contienne suffisamment de calories.

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