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Neurofibromatose

Par Margaret C. McBride, MD, Professor of Pediatrics;Pediatric Neurologist, NeuroDevelopmental Science Center, Northeast Ohio Medical University;Akron Children’s Hospital

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La neurofibromatose correspond à plusieurs troubles liés entre eux qui ont des manifestations cliniques qui se chevauchent mais que l'ont sait à présent avoir des causes génétiques distinctes. Elle provoque divers types de tumeurs bénignes ou malignes des nerfs centraux ou périphériques et provoque souvent des macules pigmentées de la peau et parfois d'autres manifestations. Le diagnostic est clinique. Il n'y a pas de traitement spécifique, mais les tumeurs bénignes peuvent être retirées par voie chirurgicale, et les tumeurs malignes (qui sont moins fréquentes) peuvent être traitées par radiothérapie ou chimiothérapie.

La neurofibromatose est un syndrome neurocutané (un syndrome avec des manifestations neurologiques et cutanées).

Types

Il existe plusieurs types de neurofibromatose.

La neurofibromatose de type 1 (NF1, ou maladie de von Recklinghausen) est la plus répandue, elle survient chez 1 sujet sur 2500 à 3000. Il cause des manifestations neurologiques, cutanées et parfois orthopédiques. Le gène de la NF1 est situé sur la bande 17q11.2 et code la synthèse de la neurofibromine; > 1000 mutations ont été identifiées. Bien qu'il s'agisse d'un trouble autosomique dominant, 20 à 50% des cas sont provoqués par une mutation de novo des cellules germinales.

La neurofibromatose de type 2 (NF2) représente 10% des cas, elle se produit chez environ 1 sujet sur 35 000. Elle se manifeste principalement sous la forme de neurinomes congénitaux bilatéraux de l'acoustique (schwannomes vestibulaires). Le gène de la NF2 est situé sur la bande 22q11 et code la synthèse de Merlin, un suppresseur de tumeur; 200 mutations ont été identifiées. La plupart des sujets atteints de NF2 l'ont héritée de l'un de leurs parents.

La schwannomatose, une maladie rare, est classée comme un 3e type de neurofibromatose. Dans 15% des cas, ce type est familial et il est lié à une mutation germinale du gène SMARCB1, un gène suppresseur de tumeur situé sur 22q11.23, très proche du gène NF2. Dans les autres cas, la base génétique n'est pas bien comprise, mais dans les tissus de certains patients, d'autres mutations du même gène sont impliquées. Deux schwannomes ou plus se développent dans les nerfs périphériques et sont parfois très douloureux; cependant, aucun neurinome de l'acoustique ne se développe. La schwannomatose était considérée comme une forme de NF2 parce que de multiples schwannomes sont produits dans ces deux pathologies; cependant, le tableau clinique est différent, et les gènes impliqués sont distincts.

Neurofibromes périphériques et centraux

Les tumeurs peuvent être périphérique ou centrales.

Les tumeurs périphériques sont fréquentes dans la NF1 et peuvent se développer n'importe où sur les nerfs périphériques. Les tumeurs sont des neurofibromes qui se développent à partir des gaines nerveuses et sont constituées de mélanges de cellules de Schwann, de fibroblastes, de cellules neuronales et de mastocytes. La plupart apparaissent pendant l'adolescence. Parfois, ils se transforment en tumeurs malignes périphériques de la gaine des nerfs. Il existe de multiples formes:

  • Les neurofibromes cutanés sont mous et charnus.

  • Les neurofibromes sous-cutanés sont fermes et nodulaires.

  • Les neurofibromes plexiformes nodulaires se développent aux dépens des racines rachidiennes, typiquement de part et d'autre du trou de conjugaison réalisant des masses intra- et extra-spinales (tumeur en sablier). Le contingent intrarachidien de la tumeur peut entraîner une compression médullaire.

  • Les neurofibromes plexiformes diffus (tuméfactions sous-cutanées molles parfois associées à une hypertrophie des tissus avoisinants et à des lésions osseuses dysplasiques) peuvent être sources de déformations inesthétiques et de déficits en aval du neurinome. Ces neurofibromes peuvent subir une transformation maligne.

  • Les schwannomes sont dérivés des cellules de Schwann, ils se transforment rarement en tumeur maligne et peuvent être observés dans les nerfs périphériques, n'importe où dans le corps.

Les tumeurs centrales ont plusieurs formes:

  • Gliomes optiques: ces tumeurs sont astrocytomes pilocytiques de bas grade, qui peuvent être asymptomatiques ou peuvent progresser suffisamment pour comprimer le nerf optique et provoquer une cécité. Elles se produisent chez les jeunes enfants; ces tumeurs peuvent généralement être identifiées avant l'âge de 5 ans et se développent rarement après l'âge de 10 ans. Ils se produisent dans la NF1.

  • Névromes acoustiques (schwannomes vestibulaires): ces tumeurs peuvent causer des vertiges, une ataxie, une surdité, des acouphènes dues à la compression du 8e nerf crânien; ils provoquent parfois une faiblesse faciale due à la compression du 7e nerf adjacent. Ils sont le signe distinctif de la NF2.

  • Méningiomes: ces tumeurs se développent chez certaines sujets, en particulier dans la NF2.

Symptomatologie

Type 1

La plupart des patients de type 1 sont asymptomatiques. Certains présentent initialement des symptômes neurologiques ou des déformations osseuses. Dans > 90% des cas, des lésions cutanées caractéristiques sont apparentes à la naissance ou se développent durant l’enfance.

Il s'agit de macules brun clair (café au lait) réparties le plus souvent sur le tronc, le pelvis et les plis de flexion des coudes et des genoux. Vers la fin de l'enfance, apparaissent des tumeurs cutanées de couleur chair, de taille et de forme variées, qui se comptent en quelques unités à des milliers. Les neurofibromes plexiformes se développent rarement, provoquant une structure épaissie, irrégulière et déformée avec des malformations grotesques.

Bien que les enfants non atteints puissent avoir 2 ou 3 macules café-au-lait, les enfants atteints de NF1 ont ≥ 6 de ces macules et souvent beaucoup plus.

Les symptômes varient en fonction du nombre et de la localisation des neurofibromes.

Les anomalies osseuses comprennent

  • Dysplasie fibreuse

  • Kystes osseux sous-périostés

  • Aspect dentelé des vertèbres

  • Scoliose

  • Amincissement de la corticale des os longs

  • Pseudarthrose

  • Anomalies osseuses comprenant une dysplasie fibreuse, des kystes osseux sous-périostés, un aspect en feston des vertèbres, une scoliose, une pseudarthrose et une dysplasie de la grande aile du sphénoïde (paroi orbitaire postérieure) avec exophtalmie pulsatile secondaire

Un gliome optique et des nodules de Lisch (hamartomes de l'iris) apparaissent chez certains patients. Des dysplasies artérielles pariétales peuvent entraîner un syndrome de Moya-Moya ou des anévrismes des artères intracrâniennes. Certains enfants ont des difficultés d'apprentissage et une légère macrocrânie.

Les enfants et les adolescents atteints de NF1 peuvent avoir des leucémies myélomonocytaires chroniques infantiles (leucémie myélomonocytaire juvénile) et des rhabdomyosarcomes. Les phéochromocytomes peuvent apparaître à tout âge.

Les tumeurs malignes sont beaucoup moins fréquentes, mais cependant plus fréquentes que dans la population générale; elles comprennent les gliomes supratentoriels ou du tronc cérébral et une transformation des neurofibromes plexiformes en tumeurs malignes périphériques de la gaine des nerfs. Ces tumeurs peuvent se développer à tout âge.

Type 2

Dans la neurofibromatose de type 2, les neurinomes de l'acoustique bilatéraux se développent et deviennent symptomatiques pendant l'enfance ou à l'âge adulte. Elle entraîne une hypoacousie, des troubles de l'équilibre et parfois des céphalées ou une paralysie faciale. Des tumeurs nerveuses crâniennes bilatérales de la 8e paire crânienne (cochléovestibulaire) peuvent être présentes. D'autres membres de la famille peuvent présenter des gliomes, des méningiomes ou des schwannomes.

Schwannomatose

Dans la schwannomatose, plusieurs schwannomes se développent sur les nerfs crâniens, spinaux et périphériques. Les névromes acoustiques ne se développent pas et les patients ne deviennent pas sourds. De plus, les autres types de tumeurs qui surviennent parfois dans les troubles neurocutanés ne se développent pas.

Le premier symptôme de la schwannomatose est généralement la douleur, qui peut devenir chronique et sévère. D'autres symptômes peuvent se développer en fonction de la localisation des schwannomes.

Diagnostic

  • Bilan clinique

  • TDM ou IRM

La plupart des patients porteurs d'une NF1 sont asymptomatiques et identifiés de façon fortuite lors d'un examen de routine, d'un examen motivé pour des raisons esthétiques ou en raison d'antécédents familiaux.

Le diagnostic des 3 types est clinique ( Diagnostic des neurofibromatoses). Pour les quelques enfants qui ont 3 à 5 macules café-au-lait de > 5 mm de diamètre, l'absence de nodules sur Lisch à l'examen ophtalmologique suggère l'absence de toute NF1.

Une IRM est réalisée chez les patients présentant des symptômes ou des signes neurologiques et, lorsque les tests visuels détaillés ne sont pas possibles, chez les jeunes enfants qui répondent aux critères cliniques de la NF1 et qui peuvent avoir un gliome des voies optiques. L'IRM en pondération T2 peut montrer un gonflement du nerf optique et des lésions parenchymateuses hyperintenses qui changent au fil du temps et sont en corrélation avec des petites structures kystiques dans la NF1; l'IRM peut permettre d'identifier les névromes acoustiques ou les méningiomes dans la NF2. Si un neurinome de l'acoustique est suspecté, une TDM de la pointe du rocher peut être pratiquée; elle montre typiquement un élargissement du conduit auditif.

Les tests génétiques ne sont habituellement pas effectués dans ces troubles parce que toutes les mutations ne sont pas connues et parce que les critères cliniques sont clairs.

Diagnostic des neurofibromatoses

Type

Critères

NF1

2 des critères suivants doivent être présents:

  • 6 taches café-au-lait avec un diamètre à l'endroit le plus large > 5 mm chez les patients prépubères et > 15 mm chez les patients post-pubères

  • 2 neurofibromes de tout type ou 1 neurofibrome plexiformes

  • Lentigines axillaires ou inguinales

  • Gliome des voies optiques

  • 2 nodules de Lisch (hamartomes de l'iris)

  • Une lésion osseuse caractéristique (p. ex., dysplasie de la grande aile du sphénoïde, amincissement de la corticale des os longs), avec ou sans pseudarthrose

  • Un parent du premier degré ou frère atteint de neurofibromatose de type 1

NF2

1 des critères suivants doivent être présents:

  • Masses bilatérales du 8e nerf vues à la TDM ou en IRM

  • Un parent, un frère ou une sœur porteur d'une neurofibromatose de type 2 et soit une masse unilatérale du 8e nerf soit 2 des critères suivants: neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome ou opacité cristallinienne sous-capsulaire postérieure juvénile

Schwannomatose

  • ≥ 2 schwannomes non intradermiques (au moins un déterminé anatomopathologiquement)

  • Aucune preuve de neurinome vestibulaire à l'IRM à haute résolution

  • Pas de mutation connue du gène NF1

  • Un schwannome non vestibulaire anatomopathologiquement confirmé et un parent au 1er degré qui répond aux critères ci-dessus

Adapté d'après Martuza RL, Eldredge R: Neurofibromatosis 2 (bilateral acoustic neurofibromatosis). Reproduit avec l'autorisation de The New England Journal of Medicine 318:684–688, 1988; d'après les données suppleméntaires de Plotkin SR, Blakeley JO, Evans DG, et al: Update from the 2011 International Schwannomatosis Workshop: From genetics to diagnostic criteria. American Journal of Medical Genetics (part A) 161(3):405–416, 2013 and Chen SL, Liu C, Liu B, et al: Schwannomatosis: a new member of neurofibromatosis family. Chinese Medical Journal (Anglais) 126 (14): 2656-60, 2013.

Traitement

  • Éventuellement chirurgie ou irradiation

Aucun traitement curatif de la neurofibromatose n'est disponible. Il peut être nécessaire de traiter, par exérèse chirurgicale ou irradiation, les neurofibromes qui produisent des symptômes graves, bien que la chirurgie risque d'entraver la fonction du nerf atteint. Les gliomes optiques ou les lésions du SNC qui sont devenues malignes peuvent être traités par la radiothérapie ou la chimiothérapie.

Un conseil génétique est recommandé. Si l’un des parents souffre d’une neurofibromatose, le risque pour les enfants à venir est de 50%; si aucun des parents n’est atteint, le risque pour les enfants à venir est incertain du fait de la grande fréquence des néomutations, en particulier de NF1.

Points clés

  • Il existe 3 principaux types de neurofibromatose: NF1 et NF2 et la schwannomatose, elles sont causées par des mutations génétiques.

  • NF1 provoque des anomalies cutanées, neurologiques et osseuses.

  • NF2 induit des neurinomes bilatéraux de l'acoustique.

  • La schwannomatose provoque de multiples schwannomes non intradermiques; elle ne provoque pas de neurinomes de l'acoustique.

  • Le diagnostic est posé sur les critères cliniques; une neuroimagerie est pratiquée en cas d'anomalies neurologiques.

  • Il n'y a pas de traitement spécifique, mais les neurofibromes qui causent des symptômes graves peuvent être enlevés chirurgicalement ou traités par la radiothérapie.

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