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Pharmacogénétique

Par Daniel A. Hussar, PhD, Remington Professor of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy, University of the Sciences, Philadelphia

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La pharmacogénétique s'intéresse aux variations des effets d'un médicament dues à des facteurs génétiques.

L'activité des enzymes métabolisant un médicament varie largement au sein d'une population de patients sains, rendant le métabolisme très variable. Les vitesses d'élimination des médicaments varient d'un facteur pouvant atteindre 40 fois. Les facteurs génétiques et l'âge semblent être à l'origine de la plupart de ces variations.

Les variations pharmacogénétiques (p. ex., de l'acétylation, de l'hydrolyse, de l'oxydation ou des enzymes métabolisant les médicaments) peuvent avoir des conséquences cliniques (voir Exemples de variabilité pharmacogénétique). Par exemple, si un patient métabolise certains médicaments rapidement, des doses plus élevées, plus fréquentes peuvent être nécessaires pour atteindre une concentration thérapeutique; si le patient métabolise certains médicaments lentement des doses plus faibles et moins fréquentes peuvent être requises pour éviter une toxicité, particulièrement dans le cas des médicaments à marge thérapeutique étroite. Par exemple, les patients atteints de maladies intestinales inflammatoires qui doivent être traités par azathioprine font aujourd'hui systématiquement l'objet d'une détermination du génotype de la thiopurine méthyltransférase (TPMT) afin de déterminer la dose initiale la plus appropriée du traitement médicamenteux. La plupart des différences génétiques ne peuvent être prédites avant traitement médicamenteux, mais pour un nombre croissant de médicaments (p. ex., carbamazépine, clopidogrel, warfarine), les modifications dans l'efficacité et le risque d'intoxication ont été spécifiquement associées à certaines variations génétiques. De plus, nombre de facteurs liés à l'environnement et au développement peuvent interagir entre eux et avec les facteurs génétiques pour influencer l'effet du médicament (voir Facteurs génétiques, environnementaux et du développement pouvant interagir et induire des variations dans la réponse aux médicaments chez les patients.).

Exemples de variabilité pharmacogénétique

Variation

Incidence

Effets

Acétylation, rapide

Besoin de doses plus élevées ou plus fréquentes de médicaments qui sont acétylés (p. ex., isoniazide) pour produire la réponse thérapeutique souhaitée

Acétylation, lente (inactivation du médicament par la N-acétyltransférase hépatique)

Environ 50% de la population américaine

Sensibilité accrue aux effets indésirables des médicaments qui sont acétylés (p. ex., avec l'isoniazide, névrite périphérique; avec hydralazine ou procaïnamide, lupus)

Déficit en aldéhyde déshydrogénase-2

Environ 50% de la population japonaise, chinoise et autres populations asiatiques

Lors de l'ingestion d'alcool on observe une élévation marquée des taux sanguins d'acétaldéhyde, causant des bouffées vasomotrices faciales, une augmentation de la fréquence cardiaque, une transpiration, une faiblesse musculaire, et parfois une vasodilatation catécholaminergique avec une euphorie

Polymorphismes génétiques de CYP2C9

30% dans une étude

Plus fréquent chez les Asiatiques de l'Est

Diminution de l'activation enzymatique du clopidogrel conduisant à une diminution de l'effet antiplaquettaire et à un risque augmenté de thrombose chez les patients à hauts risques

Déficit en G6PD

10% des hommes de race noire

Prévalence plus élevée chez les sujets d'origine méditerranéenne

Avec la prise de médicaments oxydants, tels que certains antipaludéens (p. ex., chloroquine, primaquine), risque accru d'anémie hémolytique

Polymorphisme génétique de CYP2C9 et de la sous-unité du complexe de la vitamine K époxyde réductase 1 (VKORC1)

Augmentation de l'activité de la warfarine,* risque accru de saignements

HLA-B*1502

De 1 à 6/10 000 dans les pays à populations majoritairement blanches

Dans certains pays asiatiques, près de 10 fois plus élevée

Risque accru d'effets indésirables à la carbamazépine, y compris réactions dermatologiques graves (p. ex., syndrome de Stevens-Johnson)

Carence en pseudo-cholinestérase plasmatique

Environ 1/1500 personnes

Diminution de l'inactivation de la succinylcholine

Aux doses usuelles de succinylcholine il y a paralysie prolongée des muscles respiratoires entraînant une apnée qui nécessite une ventilation mécanique jusqu'à ce que le médicament puisse être éliminé par une autre voie

*Dans une étude, les variations des gènes CYP2C9 ou VKORC1 expliquent environ 40% des variations de la posologie de la warfarine.

Facteurs génétiques, environnementaux et du développement pouvant interagir et induire des variations dans la réponse aux médicaments chez les patients.

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