Les dystrophies de Duchenne et de Becker sont des maladies récessives liées au chromosome X, caractérisées par une faiblesse musculaire à début proximal par dégénérescence des fibres musculaires. La dystrophie de Becker a un début plus tardif et entraîne des symptômes moins sévères. Le diagnostic, évoqué cliniquement, est confirmé par des tests génétiques ou l'analyse de la protéine (dystrophine) codée par le gène muté. Le traitement est axé sur la kinésithérapie fonctionnelle et l'appareillage orthopédique. Les patients qui ont une dystrophie de Duchenne doivent recevoir de la prednisone ou du déflazacort et parfois des traitements génétiques.
Les dystrophies musculaires sont des affections héréditaires, progressives qui résultent de défauts d'un ou plusieurs gènes indispensables à une fonction et structure musculaire normales; des modifications dystrophiques (p. ex., une nécrose et une régénération des fibres musculaires) sont observées sur les échantillons de biopsie.
La dystrophie de Duchenne et la dystrophie de Becker sont les dystrophies musculaires les plus fréquentes. Elles sont dues à des mutations du gène de la dystrophine, le plus gros gène connu, au niveau du locus Xp21.2. Jusqu'à 70% des dystrophies de Duchenne sont provoquées par une délétion simple ou multiple, environ 10% par une duplication et 20% par une mutation ponctuelle. Dans la dystrophie de Becker, environ 70% des patients ont une délétion, 20% ont une duplication et jusqu'à 10% ont des mutations ponctuelles (1).
Dans la dystrophie de Duchenne, ces mutations entraînent l'absence totale (< 5%) de dystrophine, protéine membranaire de la cellule musculaire. Dans la dystrophie de Becker, la mutation entraîne la production d'une dystrophine anormale ou en quantité insuffisante.
La dystrophie de Duchenne et la dystrophie de Becker affectent ensemble environ 1/5000 à 1/6000 naissances de garçons vivantes (1); la majeure partie a une maladie de Duchenne. Les femmes porteuses peuvent avoir des taux de la créatine kinase (CK) élevés asymptomatiques et parfois une hypertrophie du mollet.
Référence générale
1. Duan D, Goemans N, Takeda S, et al: Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7(1):13, 2021. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3
Symptomatologie
Dystrophie de Duchenne
Ce trouble affecte environ 20/100 000 naissances vivantes de sexe masculin et se manifeste généralement entre l'âge de 2 et 3 ans (1). La faiblesse musculaire touche les muscles proximaux et débute habituellement aux membres inférieurs. La démarche est typiquement dandinante, sur la pointe des pieds et en hyperlordose lombaire. Les enfants ont des difficultés pour courir, sauter, monter les escaliers et se relever du sol. Les enfants tombent fréquemment, ce qui provoque souvent des fractures des bras ou des jambes (chez environ 20% des patients) (2). La progression de l'asthénie est régulière, et des rétractions des membres en flexion et une scoliose s'installent chez quasiment tous les enfants. Une pseudo-hypertrophie de consistance ferme se développe (en particulier au niveau des mollets, par remplacement des fibres musculaires par du tissu conjonctif et adipeux). La plupart des enfants perdent la marche vers l'âge de 12 ans et, sans assistance respiratoire mécanique, la plupart décèdent de complications respiratoires avant l'âge de 20 ans. Les enfants sous ventilation peuvent vivre 10 à 20 ans de plus.
Les conséquences de l'atteinte du muscle cardiaque comprennent une cardiomyopathie dilatée, des anomalies de la conduction et des troubles du rythme. Ces complications surviennent chez environ un tiers des patients de 14 ans et chez tous les patients de plus de 18 ans; cependant, ces patients n'étant pas en mesure de faire de l'exercice, l'atteinte cardiaque est généralement asymptomatique jusque tard au cours de l'évolution de la maladie. Environ un tiers des enfants présente un déficit intellectuel léger non évolutif affectant plus les capacités verbales que le score de performance.
Dystrophie de Becker
Par rapport à la dystrophie de Duchenne, la dystrophie de Becker affecte < 8/100 000 naissances de garçons vivantes, devient généralement symptomatique beaucoup plus tard et est moins sévère (3). La marche est habituellement préservée jusqu'à l'âge de 15 ans minimum et nombre de patients gardent la marche à l'âge adulte. La plupart des enfants survivent jusqu'à la trentaine et à la quarantaine.
Références pour la symptomatologie
1. Kariyawasam D, D'Silva A, Mowat D, et al: Incidence of Duchenne muscular dystrophy in the modern era; an Australian study. Eur J Hum Genet 30(12):1398-1404, 2022. doi: 10.1038/s41431-022-01138-2
2. McDonald DG, Kinali M, Gallagher AC, et al: Fracture prevalence in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol 44(10):695-698, 2002. doi: 10.1017/s0012162201002778
3. Duan D, Goemans N, Takeda S, et al: Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7(1):13, 2021. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3
Diagnostic
Analyse des mutations de l'ADN
Parfois biopsie musculaire avec immunomarquage de la dystrophine
Le diagnostic est suspecté devant les signes cliniques, l'âge de début et une anamnèse familiale évocatrice d'une hérédité récessive liée à l'X. Des anomalies myopathiques sont observées sur l'électromyographie (potentiels d'unité motrice rapidement recrutés, de courte durée et de faible amplitude) et la biopsie musculaire, lorsqu'elle est pratiquée, montre une nécrose et une variation marquée de la taille des fibres non séparées par unité motrice. Les taux de créatinine kinase (CK) sont élevés jusqu'à 100 fois la normale.
L'analyse des mutations de l'ADN des leucocytes du sang périphérique par multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) est le test de confirmation principal; il peut identifier des anomalies du gène de la dystrophine. Si une anomalie n'est pas détectée par multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) mais qu'une dystrophie de Duchenne ou de Becker est toujours suspectée, le séquençage complet du gène de la dystrophine peut être utilisé pour détecter de petites modifications génétiques, telles que des mutations ponctuelles.
Si les tests génétiques ne confirment pas le diagnostic, une analyse de la dystrophine par immunocoloration d'échantillons de biopsie musculaire doit être effectuée. La dystrophine est indétectable dans la dystrophie de Duchenne. Dans la dystrophie de Becker, la dystrophine est généralement anormale (de bas poids moléculaire) ou en faible quantité.
Les patients qui ont une dystrophie de Duchenne doivent subir une évaluation de base de la fonction cardiaque avec un ECG et une échocardiographie au moment du diagnostic ou avant l'âge de 6 ans.
Le dépistage des femmes hétérozygotes et le diagnostic prénatal sont possibles en utilisant des études conventionnelles (p. ex., arbre généalogique, dosage des CK [créatinine kinase], détermination du sexe fœtal) associées à l'analyse de l'ADN et à l'étude immunohistologique de la biopsie musculaire.
Traitement
Mesures de support
Parfois, chirurgie orthopédique
Parfois, en cas de cardiomyopathie, un inhibiteur de l'ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine) et/ou des bêta-bloqueurs
Pour la dystrophie de Duchenne, prednisone ou deflazacort et parfois la thérapie génétique
Le traitement repose sur une approche multidisciplinaire qui comprend des mesures non pharmacologiques et pharmacologiques, qui comprennent des thérapies génétiques. Des exercices actifs doux (c'est-à-dire, sous-maximaux) sont encouragés aussi longtemps que possible pour éviter l'amyotrophie de non utilisation ou les complications dues à l'inactivité. L'entretien de l'extensibilité musculaire par la kinésithérapie peut prolonger la durée de la marche. Les interventions orthopédiques doivent viser à maintenir la fonction et à prévenir les rétractions. Des orthèses cheville-pied portées de nuit peuvent contribuer à la prévention des rétractions en flexion. Des orthèses de membres inférieurs aident à prolonger la durée de la marche et à maintenir la station debout. Une chirurgie correctrice est parfois nécessaire, en particulier en cas de scoliose. L'obésité doit être évitée; les besoins caloriques sont supposés moindres que normalement du fait d'une activité physique diminuée.
L'insuffisance respiratoire peut être traitée par ventilation non invasive au masque (p. ex., masque nasal) et parfois par ventilation mécanique. La trachéostomie programmée commence à être admise et permet aux enfants atteints de dystrophie de Duchenne de vivre jusqu'à 30 ans et au-delà.
Dans le cas des enfants atteints de cardiomyopathie dilatée, un inhibiteur de l'ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine) et/ou un bêta-bloqueurs peuvent permettre de prévenir ou ralentir la progression (1).
Les thérapies expérimentales de la dystrophie de Duchenne et de Becker comprennent la thérapie génique, la créatine, l'inactivation de la myostatine, les progéniteurs des muscles squelettiques et l'idébénone, un antioxydant (2).
Le conseil génétique est indiqué.
Corticostéroïdes dans la dystrophie de Duchenne
Dans la dystrophie de Duchenne, les corticostéroïdes quotidiens (prednisone ou déflazacort) sont la base du traitement chez les patients de > 4 ans qui n'améliorent plus ou qui ont une diminution des capacités motrices (3). Le corticostéroïdes commencent à agir dès le 10e jour après le début du traitement; les pics d'efficacité sont observés à 3 mois et persistent pendant 6 mois. L'utilisation à long terme améliore la force, retarde l'âge auquel la marche est perdue de 1,4 à 2,5 ans, améliore les tests fonctionnels basés sur le temps (une mesure de la vitesse avec laquelle un enfant exécute une tâche fonctionnelle, comme la marche ou se lever du sol), améliore la fonction pulmonaire, réduit les complications orthopédiques (p. ex., la nécessité d'une chirurgie de la scoliose), stabilise la fonction cardiaque, (p. ex., retarde le début de la cardiomyopathie jusqu'à l'âge de 18 ans) et augmente la survie de 5 à 15 ans (3). La prednisone un jour sur deux n'est pas efficace. Une prise de poids et un faciès cushingoïde sont des effets indésirables courants après 6 à 18 mois. Le risque de compression vertébrale et de fracture des os longs est également augmenté.
Le déflazacort pourrait être associé à un risque plus élevé de cataracte que la prednisone.
L'utilisation de la prednisone ou du déflazacort dans la dystrophie de Becker n'a pas été correctement étudiée.
Options de traitement génétique de la dystrophie de Duchenne
Les thérapies génétiques qui augmentent les taux de dystrophine sont disponibles dans certains pays, mais elles sont coûteuses et leur bénéfice est incertain (4). L'utilisation de ces thérapies nécessite un examen attentif et une prise de décision partagée.
Les médicaments de saut d'exon (exon-skipping) (eteplirsen IV, golodirsen, viltolarsen, et casimersen) sont des oligonucléotides antisens qui agissent comme des patchs moléculaires sur le gène anormal de la dystrophine dans lequel 1 ou plusieurs exons sont manquants (les exons manquants empêchent la protéine d'être assemblée de manière complète, ce qui provoque des symptômes sévères). Ces médicaments masquent un exon de sorte qu'il soit sauté et ignoré lors de la production de la protéine, ce qui permet la production d'une protéine de dystrophine qui, bien qu'anormale, soit fonctionnelle et puisse théoriquement atténuer les symptômes car elle ressemble davantage à celle des garçons porteurs de la dystrophie musculaire de Becker, qui est moins sévère.
L'eteplirsen saute l'exon 51. Des données limitées suggèrent que l'éteplirsen entraîne une augmentation de la quantité de dystrophine dans le muscle et une augmentation de la performance à la marche sur les tests chronométrés chez 13% des patients atteints de dystrophine de Duchenne qui ont une mutation génique de la dystrophine susceptible d'être traitée par saut de l'exon 51. L'approbation du médicament a été critiquée car elle était basée sur un petit essai qui reposait sur un résultat de substitution (dystrophine dans la biopsie musculaire) (5), et le bénéfice clinique reste à démontrer.
Le golodirsen et le viltolarsen provoquent un saut de l'exon 53. Ils peuvent être utilisés chez 8% des patients atteints de dystrophie de Duchenne qui ont une mutation du gène de la dystrophine susceptible d'être traitées par saut de l'exon 53. Le bénéfice clinique reste à démontrer.
Le casimersen saute l'exon 45. Il peut être utilisé chez 8% des patients présentant une dystrophie de Duchenne avec une mutation confirmée traitable par saut de l'exon 45. Il augmente la production de dystrophine, mais le bénéfice clinique n'a pas été démontré.
Les médicaments permettant de contourner la présence de codon stop (Stop codon read-through medications [lire à travers” ou ignorer les codons stop prématurés dans l’ARN messager]) (p. ex., l'atalurène oral [PTC124]) permet de contourner les codons stop prématurés, permettant la production d'une protéine fonctionnelle. Les codons stop sont des mutations non sens qui arrêtent la production d'une protéine trop précocement, ce qui entraîne la production d'une protéine tronquée non fonctionnelle.
L'atalurène favorise la lecture ribosomale des codons de terminaison prématurés mais pas de celle des codons normaux et vise à produire une protéine dystrophine fonctionnelle. Il s'agit d'une option chez les patients atteints de dystrophie de Duchenne âgés de 2 ans et plus, qui sont ambulatoires et dont la maladie est causée par des mutations non sens. L'ataluren est disponible dans l'Union européenne et au Royaume-Uni. Le bénéfice clinique n'est pas prouvé (6).
Le transfert de gènes via des vecteurs viraux (p. ex., delandistrogène moxeparvovec) utilise des vecteurs viraux pour délivrer du matériel génétique correctif aux muscles touchés.
Malgré l'absence de bénéfice clinique prouvé, le delandistrogène moxeparvovec est le seul agent approuvé en thérapie de transfert de gènes par vecteur viral, par lequel les transgènes de microdystrophines peuvent être délivrés au muscle squelettique et cardiaque en utilisant une capside virale adéno-associée (AAVrh74). Aucune amélioration fonctionnelle n'a été observée dans l'essai (7), mais dans une analyse de sous-groupe, une amélioration de l'état fonctionnel a été observée dans le groupe d'âge des 4 à 5 ans (8). Les effets indésirables comprennent des nausées, des vomissements, de la fièvre, un dysfonctionnement hépatique et une thrombopénie ainsi que des réactions inflammatoires immunitaires potentiellement mortelles. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la place de cet agent dans l'arsenal thérapeutique contre la dystrophie de Duchenne.
Références pour le traitement
1. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al: Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol 17(4):347-361, 2018. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30025-5
2. Ren S, Yao C, Liu Y, et al: Antioxidants for Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Neurol 85(5):377-388, 2022. doi: 10.1159/000525045
3. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337
4. Bendicksen L, Zuckerman DM, Avorn J, et al: The Regulatory Repercussions of Approving Muscular Dystrophy Medications on the Basis of Limited Evidence. Ann Intern Med 176(9):1251-1256, 2023. doi: 10.7326/M23-1073
5. Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, et al: Longitudinal effect of eteplirsen versus historical control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 79(2):257-271, 2016. doi: 10.1002/ana.24555
6. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2
7. Mendell JR, Shieh PB, McDonald CM, et al: Expression of SRP-9001 dystrophin and stabilization of motor function up to 2 years post-treatment with delandistrogene moxeparvovec gene therapy in individuals with Duchenne muscular dystrophy. Front Cell Dev Biol 11:1167762, 2023. doi: 10.3389/fcell.2023.1167762
8. Elevidys. Prescribing information. Sarepta Therapeutics, Inc; 2023. Consulté le 9 janvier 2024.
Points clés
Les dystrophies de Duchenne et de Becker sont des troubles récessifs liés au chromosome X qui provoquent une diminution de la dystrophine, une protéine des membranes des cellules musculaires.
Les patients présentent une importante faiblesse évolutive qui provoque un handicap sévère, des difficultés à marcher, des chutes fréquentes, une cardiomyopathie dilatée, et une mort prématurée par insuffisance respiratoire.
Un exercice actif et passif est utile, ainsi que des orthèses des membres inférieurs et des chevilles-pieds.
Dans la dystrophie de Duchenne, la prednisone ou le déflazacort administrés quotidiennement améliorent la force et la masse musculaire, améliorer la fonction pulmonaire et retarder l'apparition de la cardiomyopathie, bien que les effets indésirables soient fréquents.
En cas de dystrophie de Duchenne avec certaines mutations, l'éteplirsen, le golodirsen, le viltolarsen, le viltolarsen, le casimersen et l'ataluren, malgré des preuves cliniques limitées, peuvent également être utilisés.
Un inhibiteur de l'ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine) et/ou un bêta-bloqueur peuvent permettre de prévenir ou de ralentir la progression de la cardiomyopathie.
L'assistance ventilatoire (non invasive et, plus tard, invasive) peut permettre de prolonger la vie.
Plus d'information
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
Muscular Dystrophy Association: informations sur la recherche, le traitement, la technologie et le soutien aux patients qui ont une dystrophie musculaire de Duchenne et une dystrophie musculaire de Becker
National Organization for Rare Disorders: informations sur la dystrophie musculaire de Duchenne et dystrophie musculaire de Becker, y compris les thérapies standards et expérimentales et des liens vers des sujets connexes
Muscular Dystrophy News Today: un site web de nouvelles et d'information sur la dystrophie musculaire
