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Opiacés

Par Patrick G. O’Connor, MD, MPH, Yale University School of Medicine

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Les opiacés sont des euphorisants qui, à haute dose, peuvent provoquer une sédation et une dépression respiratoire. La dépression respiratoire peut être traitée par des antidotes spécifiques (p. ex., naloxone) ou par intubation endotrachéale et ventilation mécanique. Le sevrage se manifeste initialement par de l'anxiété et une envie irrésistible de drogue, suivie d'une augmentation de la fréquence respiratoire, une transpiration, des bâillements, des larmoiements, une rhinorrhée, une mydriase et des crampes d'estomac et plus tard par une horripilation, des tremblements, des contractions musculaires, une tachycardie, une HTA, de la fièvre, des frissons, une anorexie, des nausées, des vomissements et une diarrhée. Le diagnostic est clinique, plus une analyse d'urine. Le sevrage peut être traité par substitution avec un opiacé à longue durée d'action (p. ex., la méthadone) ou de la buprénorphine (un opiacé mixte agoniste-antagoniste).

" Le mot " opiacé " correspond à un grand nombre de substances naturelles (à l'origine dérivées du pavot à opium) et à leurs analogues synthétiques et semi-synthétiques qui se lient à des récepteurs spécifiques des opiacés. Les opiacés, qui sont des antalgiques puissants avec un rôle limité dans le traitement de la toux et de la diarrhée, sont également des médicaments courants faisant l'objet d'abus du fait de leur grande biodisponibilité et de leurs propriétés euphorisantes ( Traitement de la douleur : Antalgiques opiacés).

Physiopathologie

Il existe 3 principaux récepteurs opiacés: delta, kappa et mu. Ils sont présents dans tout le SNC mais particulièrement dans les régions et les faisceaux associés à la perception de la douleur. Les récepteurs se trouvent également dans certains nerfs sensoriels, sur les mastocytes et dans certaines cellules du tractus gastro-intestinal.

Les récepteurs d'opiacés sont stimulés par des endorphines endogènes, qui généralement produisent une analgésie et un sentiment de bien-être. Les opiacés sont utilisés principalement comme antalgiques en thérapeutique. Les opiacés ont une activité de récepteur variable et certain (p. ex., buprénorphine) ont des actions à la fois agonistes et antagonistes. Les composés possédant une activité antagoniste pure (p. ex., naloxone, naltrexone) sont disponibles.

Les opiacés exogènes peuvent être pris par presque par toutes les voies: voie orale, intraveineuse, sous-cutanée, rectale, à travers les membranes nasales ou par inhalation de fumée. L'effet maximal est atteint 10 min après injection IV, 10 à 15 min après l'inhalation nasale et 90 à 120 min après ingestion orale, bien que le temps d'atteindre l'effet maximal et la durée des effets varie considérablement selon le produit spécifique.

Effets chroniques

La tolérance se développe rapidement, avec exigence de dose croissante. La tolérance aux effets indésirables des opiacés apparaît fréquemment de manière inégale d'un patient à l'autre. L'héroïnomane, p. ex., peut devenir relativement tolérant aux effets euphorisants et à la dépression respiratoire tout en présentant un myosis et une constipation.

Un syndrome de sevrage mineur peut survenir même après quelques jours. La gravité du syndrome est proportionnelle aux doses d'opiacé consommées et à la durée de la dépendance.

Les effets à long terme des opiacés sont minimes; même une prise de méthadone pendant des décennies semble être bien tolérée physiologiquement, bien que certains consommateurs d'opiacés à long terme aient une constipation chronique, une transpiration excessive, des œdèmes périphériques, que somnolence et une diminution de la libido. Cependant, de nombreux utilisateurs à long terme qui s'injectent des opiacés ont des effets indésirables liés aux contaminants (p. ex., talc) et les adultérants (p. ex., médicaments stimulants en vente libre) et des lésions cardiaques, pulmonaires, hépatiques dues à des infections telles que l'infection par le VIH et l'hépatite B ou C, qui sont disséminées par le partage d'aiguilles et des techniques d'injection non stériles ( Injection de drogues).

Grossesse

L'utilisation d'opiacés pendant la grossesse peut entraîner une dépendance physique chez le fœtus ( Exposition prénatale aux drogues : Opiacés).

Symptomatologie

Effets aigus

L'intoxication aiguë est caractérisée par une euphorie et une somnolence. Effets dus à la dégranulation des mastocytes (p. ex., rougeurs, prurit) sont fréquents, en particulier avec la morphine. Les effets gastro-intestinaux comprennent nausées, vomissements, diminution des bruits intestinaux et constipation.

Intoxication ou surdosage

Le principal effet toxique est une diminution de la fréquence respiratoire et de l'amplitude des mouvements respiratoires, qui peut évoluer vers des apnées. D'autres complications (p. ex., un œdème pulmonaire, qui se développe habituellement en quelques minutes ou quelques heures après une overdose d'opiacés) et la mort sont consécutives surtout à l'hypoxie. Les pupilles sont myotiques. Le syndrome confusionnel, hypotension, bradycardie, baisse de la température du corps et rétention urinaire peuvent être également observées.

La normépéridine, un métabolite de la mépéridine, s'accumule en cas d'utilisation répétée (y compris thérapeutique); elle stimule le SNC et peut provoquer des crises d'épilepsie.

Un syndrome sérotoninergique (v. Syndrome sérotoninergique) survient parfois lors de la prise de fentanyl, mépéridine ou d'oxycodone associée à d'autres médicaments qui ont des effets sérotoninergiques (p. ex., inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la monoamine-oxydase). Ce syndrome est constitué de l'un ou plusieurs des signes suivants:

  • Hypertonie

  • Tremblements et hyperréflexie

  • Clonus spontané

  • Clonus inductible ainsi qu'une agitation ou une transpiration

  • Clonus oculaire ainsi qu'une agitation ou une transpiration

  • Température > 38° ainsi clonus oculaire ou inductible

Sevrage

Le syndrome de sevrage comprend habituellement la symptomatologie de l'hyperactivité du SNC. Le début et la durée du syndrome dépendent du médicament spécifique et de sa demi-vie. Les signes peuvent apparaître 4 h après la dernière dose d'héroïne, et atteindre un pic dans les 48 à 72 h revenir à la normale après une semaine. L'anxiété et le besoin de la drogue sont suivis par l'augmentation de la fréquence respiratoire au repos (> 16/min), et s'accompagnent généralement d'une transpiration, de bâillements, de larmoiement, de rhinorrhée, de mydriase et de crampes à l'estomac. Plus tard, une horripilation (une chair de poule), des tremblements, musculaires, des secousses musculaires, une tachycardie, une HTA, de la fièvre et frissons, une anorexie, des nausées, des vomissements et une diarrhée peuvent apparaître. Le sevrage des opiacés ne provoque pas de fièvre, de convulsions ou d'altération de l'état mental. Bien qu'il puisse être douloureusement symptomatique, le sevrage des opiacés n'est pas mortel.

Le syndrome de sevrage se développe plus lentement chez les utilisateurs de méthadone (qui a une longue demi-vie) apparaît plus lentement et est moins grave que pour l'héroïne, bien que le patient puisse le ressentir comme plus désagréable. Même après la fine du syndrome de sevrage, une léthargie, un malaise, une anxiété et des troubles du sommeil peuvent persister jusqu'à plusieurs mois. Le besoin irrésistible de drogue peut persister pendant des années.

Diagnostic

Le diagnostic est habituellement clinique et parfois avec recherche de drogue dans l'urine ( Dépistage de la prise de drogues); des examens de laboratoire sont effectués selon les besoins pour identifier les complications liées à l'usage de la drogue. Le taux de la substance n'est pas mesuré.

Traitement

  • Traitement de support

  • Pour le sevrage, parfois traitement médicamenteux (p. ex., par un agoniste opiacé, un analgésique agoniste-antagoniste, un antagoniste des opiacés, ou de la clonidine)

Intoxication ou surdosage

Les traitements visant à maintenir la respiration et à assister la respiration sont la priorité des priorités.

  • Naloxone 0,4 mg IV

  • Parfois, intubation endotrachéale

Les patients qui présentent une respiration spontanée peuvent être traités par un antagoniste des opiacés, généralement la naloxone 0,4 mg IV (chez l'enfant de < 20 kg, 0,1 mg/kg); la naloxone n'a pas d'activité agoniste et a une très courte demi-vie ( Symptomatologie et traitement de toxiques spécifiques). La naloxone améliore rapidement les troubles de la conscience et l'apnée dus à un opiacé chez la plupart des patients. Si l'accès IV n'est pas disponible immédiatement, l'administration IM ou sc est également efficace. Une 2ème ou 3ème dose peuvent être administrées en l'absence de réponse dans les 2 min. Presque tous les patients répondent à 3 doses de 0,4 mg. S'ils ne le font pas, l'état du patient n'est probablement pas dû à une surdose d'opiacés, bien que des surdosages très importants d'opiacés puissent exiger de fortes doses de naloxone. Certains patients étant agités, délirants et agressifs lorsqu'ils redeviennent conscients car la naloxone favorise un sevrage, des restrictions physiques légères doivent être solidement maintenues avant l'administration de naloxone. Pour améliorer le sevrage à long terme des utilisateurs, certains experts suggèrent le titrage de très faibles doses de naloxone (0,1 mg) lorsque la situation clinique ne requiert pas un dosage important de la naloxone.

Une intubation endotrachéale peut être nécessaire pour l'apnée des patients. Ces patients ne doivent probablement pas recevoir des doses trop importantes de naloxone parce qu'ils peuvent devenir agités et agressifs quand ils ont soudainement repris conscience.

En général, tous les patients présentant une overdose doivent être hospitalisés et observés pendant au moins 24 h, car la durée d'action de la naloxone est plus brève que celle de certains opiacés, et des symptômes de surdosage peuvent de nouveau apparaître. La dépression respiratoire peut réapparaître au bout de plusieurs heures, en particulier avec la méthadone, l'oxycodone à libération prolongée ou les comprimés de morphine. Si la dépression respiratoire réapparaît, la naloxone doit être réadministrée à une dose appropriée. La perfusion continue de naloxone peut être utile pour une dépression respiratoire récurrente; les deux tiers de la dose qui ont soulagé la dépression respiratoire sont administrés toutes les heures. Les patients doivent être sous surveillance jusqu'à ce qu'aucune activité pharmacologique de naloxone ne subsiste et qu'ils n'aient plus de symptômes liés aux opiacés. La demi-vie sérique de la naloxone est d'environ 1 h, de telle sorte qu'une période d'observation de 2 à 3 h après l'utilisation de naloxone doit clarifier la réponse au traitement. La demi-vie de l'héroïne IV est relativement courte et la récidive de la dépression respiratoire après l'inversion par la naloxone de l'héroïne IV est rare.

L'œdème aigu pulmonaire est traité par supplémentation en O2 et souvent les modalités non invasives ou invasives d'assistance respiratoire (p. ex., ventilation à deux niveaux de pression expiratoire positive [BiPAP], intubation endotrachéale).

Sevrage et détoxification

Le traitement peut impliquer plusieurs stratégies:

  • Pas de traitement (" arrêt brutal ")

  • Substitution par la méthadone ou la buprénorphine

  • Clonidine pour améliorer les symptômes

  • Soutien à long terme et éventuellement naltrexone

Le syndrome de sevrage aux opiacés est autolimité et, bien que très désagréable, ne menace pas le pronostic vital. Les effets mineurs métaboliques et physiques du sevrage peuvent persister jusque pendant 6 mois. Le sevrage est généralement géré dans un cadre ambulatoire, sauf si une hospitalisation est nécessaire, selon l'état des patients, pour des problèmes concomitants de santé physique ou mentale.

Les options de prise en charge du sevrage sont de laisser se faire le processus sans intervenir (" sevrage brutal ") après la dernière dose d'opiacés du patient et d'administrer un autre opiacé (de substitution) qui pourra être diminué selon un calendrier établi. La clonidine peut apporter un certain soulagement lors du sevrage.

Le traitement substitutif par la méthadone est la méthode préférée de sevrage des opiacés à destination du patient plus gravement dépendant, du fait de sa longue demi-vie, à des doses appropriées et de son caractère sédatif et euphorique moins profond. Tout médecin peut démarrer une substitution à la méthadone pendant l'hospitalisation ou pendant 3 j en ambulatoire, mais un traitement de plus longue durée doit être prescrit par un médecin habilité. La méthadone est administrée po à la posologie minimale permettant d'éviter l'apparition des signes les plus sévères, mais pas nécessairement tous les symptômes. La dose généralement utilisée est 15 à 30 mg 1 fois/j; des doses 25 mg peuvent induire des niveaux dangereux de sédation chez les patients qui n'ont pas développé de tolérance. Des échelles de symptômes sont disponibles pour estimer la dose appropriée. Des posologies plus élevées ne doivent être administrées qu'en fonction de l'observation de preuves de sevrage. Après que la dose appropriée a été déterminée, elle doit être réduite progressivement par 10 à 20%/j sauf si la décision est prise de continuer le médicament à une dose stable (dose d'entretien de méthadone, v. Abus des opiacés et réhabilitation : Entretien). Lors de la diminution du médicament, les patients deviennent souvent anxieux et demandent plus de traitement. Le sevrage de la méthadone chez le toxicomane sous traitement par la méthadone peut être particulièrement difficile car les doses de méthadone peuvent aller jusqu'à 100 mg/j; chez ces patients, la dose doit être progressivement diminuée à 60 mg 1 fois/j sur plusieurs semaines avant de pouvoir espérer une désintoxication définitive.

La buprénorphine, un agoniste-antagoniste mixte des opiacés, est généralement administrée avec succès en sublingual dans le sevrage. Elle est disponible associée à la naloxone pour éviter le détournement de l'utilisation IV. La 1ère dose est administrée lorsque les premiers signes de sevrage apparaissent. La dose nécessaire pour contrôler efficacement les symptômes graves est titrée le plus rapidement possible; des doses par voie sublinguale de 8 à 16 mg/j sont généralement utilisées. La buprénorphine est alors diminuée sur plusieurs semaines. Les protocoles pour l'utilisation de la buprénorphine pour le traitement ou l'entretien de désintoxication sont disponibles à l'adresse buprenorphine.samhsa.gov">US Department of Health and Human Services web site .

La clonidine, médicament adrénergique d'action centrale, inhibe la symptomatologie du sevrage des opiacés. Une posologie initiale de 0,1 mg po q 4 à 6 h et peut être augmentée à 0,2 mg po q 4 à 6 h selon la tolérance. La clonidine peut favoriser hypotension et la somnolence et son arrêt peut déclencher agitation, insomnie, irritabilité, tachycardie et céphalées.

Des protocoles rapides et ultrarapides de prise en charge du sevrage et de la désintoxication ont été évalués. Dans les protocoles rapides, des associations de naloxone, nalméfène et naltrexone sont utilisées pour induire le sevrage et la clonidine et divers médicaments adjuvants utilisés pour supprimer les symptômes de sevrage. Certains protocoles rapides utilisent la buprénorphine pour supprimer les symptômes de sevrage aux opiacés. Les protocoles ultrarapides peuvent utiliser des grands bolus de naloxone et de diurétiques pour améliorer l'excrétion des opiacés alors que les patients sont sous anesthésie générale; ces protocoles ultrarapides ne sont pas recommandés parce qu'ils présentent un risque élevé de complications et aucun bénéfice supplémentaire réel.

Les médecins doivent comprendre que la désintoxication n'est pas un traitement en soi. Ce n'est que la première étape et elle doit être suivie par un programme de traitement continu, qui peut comprendre divers conseils et des éventuellement des antagonistes non opiacés (p. ex., naltrexone).

Abus des opiacés et réhabilitation

L'abus d'héroïne est fréquent et l'abus d'opiacés antalgiques prescrits (p. ex., morphine, oxycodone, hydrocodone, fentanyl) est en augmentation; une partie de l'augmentation représentant des patients qui les prennent de manière médicalement légitimée. Le patient souffrant de douleur chronique nécessitant une utilisation à long terme ne doit pas être systématiquement étiqueté comme toxicomane, bien qu'il ait souvent des problèmes de tolérance et de dépendance physique.

Traitement

  • Dans la dépendance sévère, récidivante, le traitement d'entretien est préférable au sevrage opiacé

  • Pour l'entretien, buprénorphine ou méthadone

  • Conseils et soutien

Les médecins doivent être parfaitement informés de la réglementation en vigueur en matière de consommation des opiacés destinés à traiter un toxicomane. Pour respecter la réglementation, le médecin doit établir l'existence d'une dépendance physique aux opiacés. Aux USA, le traitement est encore compliqué par les attitudes sociales négatives envers les toxicomanes (notamment l'attitude des policiers, des médecins et d'autres professionnels de santé) et envers les programmes de traitement, dont certains considèrent qu'ils favorisent la consommation de drogues. Dans la plupart des cas, le médecin doit adresser les toxicomanes ayant une addiction aux opiacés aux centres spécialisés de traitement. S'ils ont été formés, les médecins peuvent un traitement au domicile des patients sélectionnés. En Europe, l'accès à la méthadone ou aux programmes d'entretien de buprénorphine et à des stratégies de maintenance alternatives est plus facile et de la stigmatisation liée à la prescription de médicaments psychotropes est moins marquée.

Entretien

Entretien à long terme en utilisant un opiacé po tel que la méthadone ou la buprénorphine (un opiacé agoniste-antagoniste) est une alternative à la substitution à la diminution des opiacés. Les opiacés oraux suppriment les symptômes de sevrage et le besoin irrésistible de se procurer la drogue sans sédation excessive et, en éliminant les problèmes d'approvisionnement des toxicomanes, et en leur permettant d'être productifs socialement. Aux USA, des milliers de toxicomanes aux opiacés suivent des programmes d'entretien à la méthadone. Pour beaucoup, de tels programmes fonctionnent. Cependant, les participants continuant de prendre un opiacé, beaucoup de personnes désapprouvent ces programmes.

Critères d'admissibilité comprennent ce qui suit:

  • Un dépistage de drogue positif pour les opiacés

  • Une dépendance physique pendant > 1 an de consommation continue d'opiacés ou l'utilisation par intermittence pendant encore plus longtemps

  • Les signes de sevrage ou de symptômes physiques confirmant d'utilisation de drogues

Les médecins et les patients ont besoin de décider si un sevrage (désintoxication) ou un traitement d'entretien aux opiacés est indiqué. Généralement, les patients qui présentent une grave dépendance récurrente chronique s'en sortent mieux avec un traitement d'entretien aux opiacés. Le sevrage et la désintoxication, bien qu'efficaces à court terme, ont des résultats médiocres en cas de dépendance sévère aux opiacés. Quelle que soit la modalité choisie, elle doit être accompagnée par des conseils continus et des mesures de support.

La méthadone est couramment utilisée. Les médecins peuvent commencer la substitution, mais l'utilisation de méthadone à long terme doit être supervisée dans le cadre d'un programme de traitement à la méthadone prescrit par des médecins habilités.

La buprénorphine est de plus en plus utilisée en traitement d'entretien. Son efficacité est comparable à celle de la méthadone et en bloquant les récepteurs, elle inhibe l'utilisation concomitante illicite d'héroïne ou d'autres opiacés. La buprénorphine peut être prescrite en traitement à domicile par des médecins généralistes qui ont reçu une formation spécifique et ont été certifiés par le gouvernement fédéral. La dose habituelle est un comprimé sublingual de 8 ou 16 mg po 1 fois/j. De nombreux patients préfèrent cette option parce qu'elle élimine le besoin de se rendre dans une clinique prescrivant de la méthadone. La buprénorphine est également disponible en association à la naloxone; l'ajout de naloxone peut dissuader de consommer des opiacés illicites. La formulation d'association est utilisée dans le cadre d'un traitement au cabinet.

La naltrexone, un antagoniste des opiacés à biodisponibilité orale, bloque les effets de l'héroïne. La dose habituelle est de 50 mg po 1 fois/j ou 350 mg/sem po en 2 ou 3 doses fractionnées. Une formulation retard administrée 1 fois/mois IM est également disponible. Puisque la naltrexone est un antagoniste des opiacés et n'ayant aucun effet agoniste direct sur les récepteurs opiacés, elle est souvent rejetée par les patients dépendants aux opiacés, en particulier ceux qui ont une dépendance chronique récurrente aux opiacés. Chez ces patients, le traitement opiacé d'entretien est beaucoup plus efficace. La naltrexone peut être utile en cas de dépendance moins sévère, de stade précoce de la dépendance aux opiacés et de patients très motivés pour arrêter leur consommation de drogue. Par exemple, les professionnels de santé opiomanes dont l'avenir de l'emploi est à risque si l'utilisation d'opiacés persiste peuvent être d'excellents candidats pour la naltrexone.

Le lévométhadyl acétate (LAAM), un opiacé à action prolongée liés à la méthadone, n'est plus utilisé parce qu'il provoque des anomalies à intervalle QT chez certains patients. Le LAAM peut être utilisé seulement 3 fois/sem, diminuant ainsi le coût et les problèmes liés à des consultations journalières ou à une prise à domicile. Une dose de 100 mg 3 fois/sem est comparable à la méthadone 80 mg 1 fois/j.

Soutien

La plupart des traitements de la dépendance aux opiacés se produisent en milieu ambulatoire, généralement dans des programmes agréés d'entretien qui prend en charge la dépendance aux opiacés mais a lieu de plus en plus dans les bureaux du médecin.

Le concept de communauté thérapeutique, inauguré par Daytop Village and Phoenix House, comprend un traitement sans médicaments dans des centres résidentiels communautaires, où les utilisateurs de drogues reçoivent instruction, information et une nouvelle direction pour leur permettre de construire une vie nouvelle. Le séjour est habituellement de 15 mois. Ces communautés ont aidé certains utilisateurs et en ont même radicalement changé d'autres. Cependant, le taux d'abandon précoce est extrêmement élevé. L'importance du bon fonctionnement de ces communautés, combien seront ouvertes et combien la société devra investir sont encore des questions sans réponse.