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Intoxication et sevrage des opiacés

Par Gerald F. O’Malley, DO, Professor of Emergency Medicine, Sidney Kimmel School of Medicine, Thomas Jefferson University and Hospital ; Rika O’Malley, MD, Attending Physician, Department of Emergency Medicine, Einstein Medical Center

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Les opiacés sont des euphorisants qui, à haute dose, peuvent provoquer une sédation et une dépression respiratoire. La dépression respiratoire peut être traitée par des antidotes spécifiques (p. ex., naloxone) ou par intubation endotrachéale et ventilation mécanique. Le sevrage se manifeste initialement par de l'anxiété et une envie irrésistible de drogue, suivie d'une augmentation de la fréquence respiratoire, une transpiration, des bâillements, des larmoiements, une rhinorrhée, une mydriase et des crampes d'estomac et plus tard par une horripilation, des tremblements, des contractions musculaires, une tachycardie, une HTA, de la fièvre, des frissons, une anorexie, des nausées, des vomissements et une diarrhée. Le diagnostic est clinique, plus une analyse d'urine. Le sevrage peut être traité par substitution avec un opiacé à longue durée d'action (p. ex., la méthadone) ou de la buprénorphine (un opiacé mixte agoniste-antagoniste).

Le mot " opiacé " correspond à un grand nombre de substances naturelles (à l'origine dérivées du pavot à opium) et à leurs analogues synthétiques et semi-synthétiques qui se lient à des récepteurs spécifiques des opiacés. Les opiacés, qui sont des antalgiques puissants avec un rôle limité dans le traitement de la toux et de la diarrhée, sont également des médicaments courants faisant l'objet d'abus du fait de leur grande biodisponibilité et de leurs propriétés euphorisantes; see also Analgésiques opiacés et Troubles liés à la prise d'opiacés et rééducation.

Physiopathologie

Il existe 3 principaux récepteurs opiacés: delta, kappa et mu. Ils sont présents dans tout le SNC mais particulièrement dans les régions et les faisceaux associés à la perception de la douleur. Les récepteurs se trouvent également dans certains nerfs sensoriels, sur les mastocytes et dans certaines cellules du tractus gastro-intestinal.

Les récepteurs d'opiacés sont stimulés par des endorphines endogènes, qui généralement produisent une analgésie et un sentiment de bien-être. Les opiacés sont utilisés principalement comme antalgiques en thérapeutique. Les opiacés ont une activité de récepteur variable et certain (p. ex., buprénorphine) ont des actions à la fois agonistes et antagonistes. Les composés possédant une activité antagoniste pure (p. ex., naloxone, naltrexone) sont disponibles.

Les opiacés exogènes peuvent être pris par presque par toutes les voies: voie orale, intraveineuse, sous-cutanée, rectale, à travers les membranes nasales ou par inhalation de fumée. L'effet maximal est atteint 10 min après injection IV, 10 à 15 min après l'inhalation nasale et 90 à 120 min après ingestion orale, bien que le temps d'atteindre l'effet maximal et la durée des effets varie considérablement selon le produit spécifique.

Effets chroniques

La tolérance se développe rapidement, avec exigence de dose croissante. La tolérance aux effets indésirables des opiacés apparaît fréquemment de manière inégale d'un patient à l'autre. Les consommateurs d'héroïne, p. ex., peuvent devenir relativement tolérants aux effets euphoriques et dépressifs respiratoires de la drogue, mais continuent d'avoir des pupilles en myosis et une constipation.

Un syndrome de sevrage des opiacés mineur peut survenir même après quelques jours. La gravité du syndrome est proportionnelle aux doses d'opiacé consommées et à la durée de la dépendance.

Les effets à long terme des opiacés sont minimes; même une prise de méthadone pendant des décennies semble être bien tolérée physiologiquement, bien que certains consommateurs d'opiacés à long terme aient une constipation chronique, une transpiration excessive, des œdèmes périphériques, que somnolence et une diminution de la libido. Cependant, de nombreux utilisateurs à long terme qui s'injectent des opiacés ont des effets indésirables liés aux contaminants (p. ex., talc) et les adultérants (p. ex., médicaments stimulants en vente libre) et des lésions cardiaques, pulmonaires, hépatiques dues à des infections telles que l'infection par le VIH et l'hépatite B ou C, qui sont disséminées par le partage d'aiguilles et des techniques d'injection non stériles ( Injection de drogues).

Grossesse

L'utilisation d'opiacés pendant la grossesse peut entraîner une dépendance aux opiacés chez le fœtus.

Symptomatologie

Effets aigus

L'intoxication opiacée aiguë est caractérisée par une euphorie et une somnolence. Effets dus à la dégranulation des mastocytes (p. ex., rougeurs, prurit) sont fréquents, en particulier avec la morphine. Les effets gastro-intestinaux comprennent nausées, vomissements, diminution des bruits intestinaux et constipation.

Intoxication ou surdosage

Le principal effet toxique est une diminution de la fréquence respiratoire et de l'amplitude des mouvements respiratoires, qui peut évoluer vers des apnées. D'autres complications (p. ex., un œdème pulmonaire, qui se développe habituellement en quelques minutes ou quelques heures après une overdose d'opiacés) et la mort sont consécutives surtout à l'hypoxie. Les pupilles sont myotiques. Le syndrome confusionnel, hypotension, bradycardie, baisse de la température du corps et rétention urinaire peuvent être également observées.

La normépéridine, un métabolite de la mépéridine, s'accumule en cas d'utilisation répétée (y compris thérapeutique); elle stimule le SNC et peut provoquer des crises d'épilepsie.

Un syndrome sérotoninergique survient parfois lors de la prise de fentanyl, tramadol, mépéridine ou d'oxycodone associée à d'autres médicaments qui ont des effets sérotoninergiques (p. ex., inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la monoamine-oxydase). Ce syndrome est constitué de l'un ou plusieurs des signes suivants:

  • Hypertonie

  • Tremblements et hyperréflexie

  • Clonus spontané

  • Clonus inductible ainsi qu'une agitation ou une transpiration

  • Clonus oculaire ainsi qu'une agitation ou une transpiration

  • Température > 38 °C ainsi clonus oculaire ou inductible

Sevrage

Le syndrome de sevrage des opiacés comprend habituellement la symptomatologie de l'hyperactivité du SNC. Le début et la durée du syndrome dépendent du médicament spécifique et de sa demi-vie. Les signes peuvent apparaître 4 h après la dernière dose d'héroïne, et atteindre un pic dans les 48 à 72 h revenir à la normale après une semaine. L'anxiété et le besoin de la drogue sont suivis par l'augmentation de la fréquence respiratoire au repos (> 16/min), et s'accompagnent généralement d'une transpiration, de bâillements, de larmoiement, de rhinorrhée, de mydriase et de crampes à l'estomac. Plus tard, une horripilation (une chair de poule), des tremblements, musculaires, des secousses musculaires, une tachycardie, une HTA, de la fièvre et frissons, une anorexie, des nausées, des vomissements et une diarrhée peuvent apparaître.

Le sevrage des opiacés ne provoque pas de fièvre, de convulsions ou d'altération de l'état mental. Bien qu'il puisse être douloureusement symptomatique, le sevrage des opiacés n'est pas mortel.

Le syndrome de sevrage se développe plus lentement chez les utilisateurs de méthadone (qui a une longue demi-vie) apparaît plus lentement et est moins grave que pour l'héroïne, bien que le patient puisse le ressentir comme plus désagréable. Même après la fine du syndrome de sevrage, une léthargie, une sensation de malaise, une anxiété et des troubles du sommeil peuvent persister jusqu'à plusieurs mois. Le besoin irrésistible de drogue peut persister pendant des années.

Diagnostic

  • Cliniquement déterminé

Le diagnostic de prise d'opiacés est habituellement clinique et parfois avec recherche de drogue dans l'urine; des examens de laboratoire sont effectués selon les besoins pour identifier les complications liées à l'usage de la drogue. Le taux de la substance n'est pas mesuré.

Traitement

  • Traitement de support

  • Pour le sevrage des opiacés, parfois traitement médicamenteux (p. ex., par un agoniste opiacé, un analgésique agoniste-antagoniste, un antagoniste des opiacés, ou de la clonidine)

Intoxication ou surdosage

Les traitements visant à maintenir la respiration et à assister la respiration sont la priorité des priorités.

  • Naloxone 0,4 mg IV

  • Parfois, intubation endotrachéale

Les patients qui présentent une respiration spontanée peuvent être traités par un antagoniste des opiacés, généralement la naloxone 0,4 mg IV (chez l'enfant de < 20 kg, 0,1 mg/kg); la naloxone n'a pas d'activité agoniste et a une très courte demi-vie ( Symptomatologie et traitement de toxiques spécifiques). La naloxone améliore rapidement les troubles de la conscience et l'apnée dus à un opiacé chez la plupart des patients. Si l'accès IV n'est pas disponible immédiatement, l'administration IM, sc ou intranasale est également efficace. Une 2e ou 3e dose peuvent être administrées en l'absence de réponse dans les 2 min. Presque tous les patients répondent à 3 doses de 0,4 mg (le spray nasal est un inhalateur à dose unique de 4 mg). S'ils ne le font pas, l'état du patient n'est probablement pas dû à une surdose d'opiacés, bien que des surdosages très importants d'opiacés puissent exiger de fortes doses de naloxone.

Certains patients étant agités, délirants et agressifs lorsqu'ils redeviennent conscients car la naloxone favorise un sevrage, des restrictions physiques légères doivent être solidement maintenues avant l'administration de naloxone. Pour améliorer le sevrage à long terme des utilisateurs, certains experts suggèrent le titrage de très faibles doses de naloxone (0,1 mg) lorsque la situation clinique ne requiert pas une inhibition totale en urgence de l'effet des opiacés.

Les patients apnéiques peuvent initialement être traités par 2 mg de naloxone IV si elle peut être administrée sans retard; noter que la dose est plus élevée que pour les patients qui ne sont que somnolents. Dans certaines régions des États-Unis et dans certains pays, la naloxone est disponible sans ordonnance afin que les patients apnéiques puissent être sauvés par les amis ou la famille. Lorsque la naloxone est disponible et administrée rapidement, l'intubation endotrachéale est rarement nécessaire.

Les patients doivent être surveillés pendant plusieurs heures après avoir repris une respiration spontanée. La durée d'action de la naloxone étant inférieure à celle de certains opiacés, la dépression respiratoire peut réapparaître heures après un surdosage de méthadone ou d'oxycodone à libération prolongée ou de comprimés de morphine. Ainsi, la durée d'observation doit varier en fonction de la demi-vie de l'opiacé concerné. En règle générale, les patients qui ont pris des opiacés à action prolongée doivent être hospitalisés pour mise en observation; les patients qui ont pris des opiacés à courte durée d'action peuvent sortir au bout de plusieurs heures.

Si la dépression respiratoire réapparaît, la naloxone doit être réadministrée à une dose appropriée. Le protocole posologique optimal n'est pas défini. De nombreux médecins utilisent des doses bolus répétées de la dose qui s'est avérée efficace au départ. D'autres utilisent une perfusion continue de naloxone; ils commencent généralement avec environ deux tiers de la dose initialement efficace par heure. En théorie, la perfusion continue doit permettre à la dose d'être titrée pour maintenir la fréquence respiratoire sans déclencher le sevrage; cependant, dans la pratique, cela peut être difficile à faire et la vie du patient dépend de la sécurité de la perfusion IV; la dépression respiratoire va rapidement récidiver si la perfusion est interrompue (p. ex., par le patient qui tire la ligne IV). Les deux protocoles nécessitent une surveillance étroite, typiquement dans une unité de soins intensifs.

Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce qu'aucune activité pharmacologique de la naloxone ne subsiste et qu'ils n'aient plus de symptômes liés aux opiacés. La demi-vie sérique de la naloxone est d'environ 1 h, de telle sorte qu'une période d'observation de 2 à 3 h après l'utilisation de naloxone doit clarifier la réponse au traitement. La demi-vie de l'héroïne IV est relativement courte et la récidive de la dépression respiratoire après l'inversion par la naloxone de l'héroïne IV est rare.

L'œdème aigu pulmonaire est traité par supplémentation en oxygène et souvent les modalités non invasives ou invasives d'assistance respiratoire (p. ex., ventilation à deux niveaux de pression expiratoire positive [BiPAP], intubation endotrachéale).

Sevrage et désintoxication

Le traitement peut impliquer plusieurs stratégies:

  • Pas de traitement (" arrêt brutal ")

  • Substitution par la méthadone ou la buprénorphine

  • Clonidine pour améliorer les symptômes

  • Soutien à long terme et éventuellement naltrexone

Le syndrome de sevrage des opiacés est autolimité et, bien que très désagréable, ne menace pas le pronostic vital. Les effets mineurs métaboliques et physiques du sevrage peuvent persister jusque pendant 6 mois. Le sevrage est généralement géré dans un cadre ambulatoire, sauf si une hospitalisation est nécessaire, selon l'état des patients, pour des problèmes concomitants de santé physique ou mentale.

Les options de prise en charge du sevrage sont de laisser se faire le processus sans intervenir (" sevrage brutal ") après la dernière dose d'opiacés du patient et d'administrer un autre opiacé (de substitution) qui pourra être diminué selon un calendrier établi. La clonidine peut apporter un certain soulagement lors du sevrage. L'US Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) fournit des informations sur le Medication-Assisted Treatment.

Le traitement substitutif par la méthadone est la méthode préférée de sevrage des opiacés à destination du patient plus gravement dépendant, du fait de sa longue demi-vie, à des doses appropriées et de son caractère sédatif et euphorique moins profond. Tout médecin peut démarrer une substitution à la méthadone pendant l'hospitalisation ou pendant 3 jours en ambulatoire, mais un traitement de plus longue durée doit être prescrit par un médecin habilité. La méthadone est administrée po à la posologie minimale permettant d'éviter l'apparition des signes les plus sévères, mais pas nécessairement tous les symptômes. La dose généralement utilisée est 15 à 30 mg 1 fois/jour; des doses 25 mg peuvent induire des niveaux dangereux de sédation chez les patients qui n'ont pas développé de tolérance.

Des échelles de symptômes sont disponibles pour estimer la dose appropriée. Des posologies plus élevées ne doivent être administrées qu'en fonction de l'observation de preuves de sevrage. Après que la dose appropriée a été déterminée, elle doit être réduite progressivement par 10 à 20%/jour sauf si la décision est prise de continuer le médicament à une dose stable (dose d'entretien de méthadone). Lors de la diminution du médicament, les patients deviennent souvent anxieux et demandent plus de traitement.

Le sevrage de la méthadone chez le toxicomane sous traitement par la méthadone peut être particulièrement difficile car les doses de méthadone peuvent aller jusqu'à 100 mg/jour; chez ces patients, la dose doit être progressivement diminuée à 60 mg 1 fois/jour sur plusieurs semaines avant de pouvoir espérer une désintoxication définitive.

La méthadone a été associée à un allongement du QTc et à des arythmies graves, y compris des torsades de pointes ( Syndrome du QT long et torsades de pointes). Elle doit donc être utilisée très prudemment avec un bilan et un suivi des patients appropriés au début du traitement et pendant la période de titration de la dose.

La buprénorphine, un agoniste-antagoniste mixte des opiacés, est généralement administrée avec succès en sublingual dans le sevrage. Elle est disponible associée à la naloxone pour éviter le détournement de l'utilisation IV. La 1ère dose est administrée lorsque les premiers signes de sevrage apparaissent. La dose nécessaire pour contrôler efficacement les symptômes graves est titrée le plus rapidement possible; des doses par voie sublinguale de 8 à 16 mg/jour sont généralement utilisées. La buprénorphine est alors diminuée sur plusieurs semaines. Le site SAMHSA fournit des informations supplémentaires sur la buprénorphine et sur la formation requise pour bénéficier d'une dérogation pour prescrire le médicament. Les protocoles pour l'utilisation de la buprénorphine pour le traitement ou l'entretien de désintoxication sont disponibles sur le site de l'US Department of Health and Human Services web.

La clonidine, médicament adrénergique d'action centrale, inhibe la symptomatologie végétative du sevrage des opiacés. Une posologie initiale de 0,1 mg po q 4 à 6 h et peut être augmentée à 0,2 mg po q 4 à 6 h selon la tolérance. La clonidine peut favoriser hypotension et la somnolence et son arrêt peut déclencher agitation, insomnie, irritabilité, tachycardie et céphalées.

Des protocoles rapides et ultrarapides de prise en charge du sevrage et de la désintoxication ont été évalués. Dans les protocoles rapides, des associations de naloxone, nalméfène et naltrexone sont utilisées pour induire le sevrage et la clonidine et divers médicaments adjuvants utilisés pour supprimer les symptômes de sevrage. Certains protocoles rapides utilisent la buprénorphine pour supprimer les symptômes de sevrage aux opiacés. Les protocoles ultrarapides peuvent utiliser des grands bolus de naloxone et de diurétiques pour améliorer l'excrétion des opiacés alors que les patients sont sous anesthésie générale; ces protocoles ultrarapides ne sont pas recommandés parce qu'ils présentent un risque élevé de complications et aucun bénéfice supplémentaire réel.

Les médecins doivent comprendre que la désintoxication n'est pas un traitement en soi. Ce n'est que la première étape et elle doit être suivie par un programme de traitement continu, qui peut comprendre divers conseils et des éventuellement des antagonistes non opiacés (p. ex., naltrexone).

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