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Applications cliniques de la génétique

Par David N. Finegold, MD, Professor of Human Genetics, Department of Human Genetics, Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh

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Compréhension de la maladie

La génétique a une compréhension avancée de nombreux troubles parfois leur permettant d'être reclassés. Par exemple, la classification de nombreuses ataxies spinocérébelleuses a été changée depuis des critères cliniques vers des critères basés sur la génétique ( Ataxies héréditaires). L'Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) est une base de données qui catalogue les gènes humains et les troubles génétiques.

Diagnostic

Le dépistage génétique est utilisé pour détecter de nombreux troubles (p. ex., syndrome de Turner, syndrome de Klinefelter, hémochromatose). Le diagnostic d'un trouble génétique indique souvent que les proches de la personne affectée doivent être dépistées pour le défaut génétique ou pour leur statut de porteur. Un catalogue de tests génétiques est disponible dans le monde entier à partir sur GeneTests. Des études concernant de nombreuses maladies génétiques avec des stratégies diagnostiques et des recommandations en matière de conseils quant aux risques sont disponibles dans GeneReviews.

Dépistage génétique

Le dépistage génétique peut être utilisé dans les populations à risque d'une affection génétique particulière. Les critères habituels de dépistage génétique sont les suivants

  • Des modes de transmission génétique sont connus.

  • Une thérapie efficace est disponible.

  • Les examens de dépistage sont suffisamment valides, fiables, sensibles et spécifiques, non invasifs et sans danger.

La prévalence dans une population donnée doit être suffisamment élevée pour justifier le coût du dépistage.

Un objectif de dépistage génétique prénatal ( Conseil et bilan génétique prénatal) est d'identifier le parent hétérozygote asymptomatique porteur d'un gène d'une maladie récessive. Par exemple, les juifs Ashkénazes sont examinés à la recherche d'une maladie de Tay-Sachs, les Noirs sont testés pour la drépanocytose et plusieurs groupes ethniques sont dépistés pour la thalassémie ( Dépistage génétique dans certains groupes ethniques). Si le partenaire d'un hétérozygote est également hétérozygote, le couple risque de concevoir un enfant atteint. Si le risque est suffisamment grand, le dépistage prénatal peut être poursuivi (p. ex., avec une amniocentèse, un prélèvement de villosités choriales, de sang fœtal, de sang maternel ou une imagerie fœtale). Dans certains cas, des troubles génétiques diagnostiqués en prénatal peuvent être traités, évitant des complications. Par exemple, un traitement prophylactique (régime alimentaire spécial ou traitement substitutif) peut être envisagé pour la phénylcétonurie, la galactosémie et l'hypothyroïdie. Des corticostéroïdes administrés à la mère avant la délivrance peuvent réduire la sévérité d'hypoplasie virilisante des surrénales congénitale.

Un dépistage peut être approprié en cas d'antécédents familiaux de troubles à transmission dominante qui se manifeste plus tard au cours de la vie comme la maladie d’Huntington ou des cancers associés à des anomalies des gènes BRCA1 et BRCA2. Le dépistage clarifie le risque de cette personne de développer le trouble, qui peut alors faire des actions appropriées, tels qu'un dépistage plus fréquent ou un traitement préventif.

Le dépistage peut également être indiqué lorsqu'un membre d'une famille est diagnostiqué avec un trouble génétique. Une personne qui est identifiée comme porteur peut ainsi prendre des décisions éclairées sur la procréation.

Traitement

Comprendre les bases génétiques et moléculaires de la pathologie permet de guider son traitement. Par exemple, une restriction alimentaire peut éliminer les composés toxiques chez les patients qui présentent certaines anomalies génétiques, telles que la phénylcétonurie ou l'homocystinurie. Des vitamines ou d’autres agents peuvent améliorer un processus biochimique et donc réduire le niveau toxique d’un composé; p. ex., le folate (acide folique) réduit les taux d'homocystéïne chez les sujets porteurs d'un polymorphisme particulier de la 5,10-méthylène tétrahydrofolate réductase. Le traitement peut faire appel au remplacement d'un composant déficient ou au blocage d'une voie métabolique hyperactive.

Pharmacogénomique

La pharmacogénomique est la science de la façon dont les caractéristiques génétiques influencent la réponse aux médicaments. Un des aspects de la pharmacogénomique est de savoir comment les gènes affectent la pharmacocinétique. Les caractéristiques génétiques d'une personne permettent de prédire la réponse aux traitements. Par exemple, le métabolisme de la warfarine est déterminé en partie par des variantes de gènes de l'enzyme CYP2C9 et de la vitamine K époxyde réductase 1. Les variations génétiques (p. ex., dans la production du UDP [uridine diphosphate] -glucoronosyltransférase 1 A 1) permettent également de prédire si le médicament anticancéreux irinotécan aura des effets indésirables intolérables.

Un autre aspect de la pharmacogénomique est la pharmacodynamique (comment les médicaments interagissent avec les récepteurs cellulaires, Revue générale de la pharmacodynamie). La génétique et donc les caractéristiques des récepteurs des tissus pathologiques peut indiquer des cibles plus précises lors de l'élaboration de nouveaux médicaments (p. ex., médicaments anticancéreux). Par exemple, le trastuzumab peut cibler des récepteurs spécifiques des cellules cancéreuses dans les cancers du sein métastatique qui amplifient le gène HER2/neu. La présence du chromosome Philadelphie en cas de leucémie myéloïde chronique (LMC) guide la chimiothérapie.

Thérapie génique

La thérapie génique peut être globalement considérée comme tout traitement qui modifie la fonction des gènes. Cependant, la thérapie génique fait souvent appel à l'insertion de copies normales d'un gène dans les cellules de sujets atteints d'une maladie génétique spécifique. Les gènes normaux peuvent être fabriqués, par PCR, à partir de l'ADN normal d'un autre sujet. Puisque la plupart des troubles génétiques sont récessifs, généralement un gène dominant normal est inséré. Actuellement, une telle thérapie génique d'insertion sera probablement plus efficace dans la prévention ou la guérison d'anomalie monogénique, telle que la mucoviscidose.

Une manière de transférer l'ADN dans les cellules hôtes est la transfection virale. L'ADN normal est inséré dans un virus, qui transfecte ensuite les cellules hôtes, transmettant ainsi l'ADN dans le noyau cellulaire. Certaines préoccupations importantes sur l'insertion au moyen d'un virus sont représentées par les réactions au virus, la perte rapide du nouvel ADN normal (échec de la propagation) et les lésions du virus par les Ac développés contre la protéine transfectée que le système immunitaire reconnaît comme étrangère. Une autre manière de transférer l'ADN est d'utiliser des liposomes, qui sont absorbés par les cellules hôtes et ainsi livrer leur ADN au noyau cellulaire. Les problèmes potentiels avec les méthodes d'insertion de liposome comprennent l'incapacité à absorber les liposomes dans les cellules, une dégradation rapide de l'ADN normal et la perte rapide de l'intégration de l'ADN.

Avec la technologie antisens, plutôt que l’insertion de gènes normaux, l’expression des gènes peut être modifiée; p. ex., des médicaments peuvent se combiner avec des parties spécifiques de l'ADN, empêchant ou diminuant l'expression génique. La technologie antisens est actuellement essayée dans le traitement du cancer mais elle est encore expérimentale. Cependant, elle semble plus prometteuse que la thérapie génique d'insertion parce que le taux de réussite peut être plus élevé avec les complications moindres.

Une autre approche de la thérapie génique consiste à modifier chimiquement l'expression des gènes (p. ex., par une modification de la méthylation de l'ADN). De telles méthodes ont été testées expérimentalement dans le traitement du cancer. Une modification chimique peut également affecter l'empreinte génomique, bien que cet effet soit encore mal connu.

La thérapie génique est également étudiée expérimentalement dans la transplantation chirurgicale. Modifier les gènes des organes transplantés afin de les rendre plus compatibles avec les gènes du receveur rend le rejet (et ainsi au recours des médicaments immunosuppresseurs) moins probable. Cependant, ce processus ne fonctionne que rarement.

Points clés

  • Le dépistage génétique n'est justifié que si la prévalence de la maladie est suffisamment élevée, si le traitement est faisable, et si les tests sont assez précis.