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Amylose

Par David C. Seldin, MD, PhD, Professor of Medicine and Microbiology, Chief of the Section of Hematology-Oncology ;Director, Amyloid Treatment and Research Program, Boston University School of Medicine;Boston University School of Medicine ; John L. Berk, MD, Associate Professor of Medicine and Assistant Director, Amyloidosis Center, Boston University Medical Center

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L'amylose regroupe différentes pathologies qui ont pour point commun le dépôt extracellulaire de fibrilles insolubles composées de protéines mal agrégées. Le dépôt des protéines peut être soit localisé, responsable de peu de symptômes, soit diffus, affectant plusieurs organes et aboutissant à une défaillance multiviscérale. L'amylose peut être de novo ou secondaire à des maladies infectieuses, inflammatoires ou néoplasiques. Le diagnostic est établi par biopsie du tissu affecté; la protéine amyloïdogène est typée par diverses techniques immunohistologiques et biochimiques. Le traitement varie selon le type d'amylose.

Les dépôts amyloïdes sont composés de fibrilles insolubles de petite taille (environ 10 nm de diamètre), qui forment des feuillets β-plissés qui peuvent être identifiés par diffraction des rx. Outre les protéines fibrillaires amyloïdes, les dépôts contiennent également le composant amyloïde P et des glycosaminoglycanes. Les fibrilles amyloïdes sont constituées de protéines mal repliées qui se regroupent en oligomères puis en fibrilles. Un certain nombre de protéines normales (type sauvage) et mutantes sont sensibles à un tel repliement et agrégation défectueux (protéines amyloïdogéniques), ce qui explique la grande variété des causes et des types d'amylose. Pour que l'amylose se développe en plus de la production de protéines amyloïdogéniques, il existe probablement aussi un dysfonctionnement des mécanismes normaux d'élimination de ces protéines mal repliées. Les dépôts amyloïdes sont métaboliquement inertes, mais perturbent de façon mécanique la structure et le fonctionnement de l'organe. Cependant, certains oligomères préfibrillaires de protéines amyloïdogéniques ont une toxicité cellulaire directe, une composante importante de la physiopathologie de la maladie.

Les dépôts amyloïdes prennent une coloration rose à l'hématoxyline et à l'éosine, contiennent des constituants glucidiques qui sont colorés par le colorant acide périodique Schiff ou le bleu Alcian, mais de manière plus caractéristique ils ont une biréfringence vert pomme en microscopie en lumière polarisée après coloration au rouge Congo. À l'autopsie, les organes atteints apparaissent cireux.

Étiologie

Dans l'amyloïdose systémique, des protéines amyloïdogènes circulantes forment des dépôts dans divers organes. Les principaux types systémiques comprennent

  • AL (amylose primaire): causée par la surexpression acquise de chaînes légères d'immunoglobulines clonales

  • AF (amylose familiale): causée par la transmission d'un gène mutant codant pour une protéine sujette à un mauvais repliement, le plus souvent la transthyrétine (TTR)

  • SSA (amylose systémique sénile): causée par le mauvais repliement et l'agrégation de la TTR (transthyrétine) de type sauvage (wild type) (donc également appelée ATTRwt)

  • AA (amylose secondaire): provoquée par l'agrégation d'un réactif de phase aiguë, amyloïde sérique A

L'amylose provoquée par l'agrégation de β2-microglobuline (Aß2) peut se produire chez les patients sous hémodialyse à long terme, mais l'incidence a diminué avec l'utilisation de membranes de dialyse modernes à haut débit.

Les formes localisées d'amylose semblent provoquées par la production locale et le dépôt d'une protéine amyloïdogène (dont les chaînes légères d'immunoglobulines) dans l'organe affecté, plutôt que par le dépôt de protéines en circulation. Les sites fréquemment impliqués comprennent le SNC (p. ex., dans la maladie d'Alzheimer), la peau, les voies respiratoires supérieures ou inférieures, la vessie et d'autres sites.

Amylose AL

L'AL est provoquée par la surproduction d'une chaîne légère d'immunoglobuline amyloïdogène chez des patients qui ont un trouble plasmocytaire monoclonal ou un autre trouble lymphoprolifératif des cellules B. Les chaînes légères peuvent également former des dépôts de tissus non fibrillaire (c'est-à-dire, maladie par dépôt de chaînes légères). Rarement, les chaînes lourdes d'immunoglobulines forment des fibrilles amyloïdes (AH). Les sites fréquents des dépôts amyloïdes sont la peau, les nerfs, le cœur, le tube digestif (dont la langue), les reins, le foie, la rate et les vaisseaux sanguins. Il existe habituellement une plasmocytose médullaire modérée similaire à celle du myélome multiple, bien que la plupart des patients n'aient pas de véritable myélome multiple (avec lésions osseuses lytiques, hypercalcémie, cylindres tubulaires rénaux et anémie). Cependant, environ 10 à 20% des patients présentant un myélome multiple développent également une amylose AL (light chain).

Amylose AA (amyloïde A)

Cette forme peut être secondaire à plusieurs pathologies infectieuses, inflammatoires ou malignes et elle est liée à une agrégation des isoformes des réactants de phase aiguë de l'amyloïde sérique. Les infections le plus souvent responsables sont la tuberculose, les dilatations des bronches, l'ostéomyélite et la lèpre. Les troubles inflammatoires comprennent la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique (précédemment nommée polyarthrite rhumatoïde juvénile), la maladie de Crohn, les syndromes de fièvre périodique à caractère héréditaire comme la fièvre méditerranéenne familiale et la maladie de Castleman. Les cytokines inflammatoires (p. ex., IL-1, tumor necrosis factor, IL-6) produites dans ces troubles ou de façon ectopique par les cellules tumorales augmentent la synthèse hépatique de l'amyloïde A sérique.

L'amylose AA (amyloïde A) touche préférentiellement la rate, le foie, les reins, les glandes surrénales et les ganglions lymphatiques. Les atteintes du cœur, des nerfs périphériques et du système nerveux végétatif sont rares.

Amylose familiale

L'amylose familiale est causée par l'héritage d'un gène codant pour une protéine sérique mutée à forte capacité d'agrégation, habituellement une protéine abondamment produite par le foie. Les protéines sériques susceptibles de provoquer une amylose familiale comprennent la transthyrétine (TTR), l'apolipoprotéine A-1 le lysozyme, le fibrinogène, la gelsoline, et la cystatine C. Une forme récemment identifiée qui est supposée être familiale est causée par la serum protein leukocyte chemotactic factor 2 (LECT2); cependant, une mutation spécifique du gène hérité de ce dernier type n'a pas été clairement démontrée.

L'amylose provoquée par la transthyrétine (ATTR) est le type le plus fréquent d'amylose familiale. Plus de 100 mutations du gène TTR ont été associées à l'amylose. La mutation la plus répandue, V30M, est fréquente au Portugal, en Suède et au Japon, et une mutation V122I est présente chez environ 4% des Noirs américains. La pénétrance de la maladie et l'âge d'apparition sont très variables, mais sont cohérentes au sein des familles et des groupes ethniques. L'amylose ATTR (amylose provoquée par la transthyrétine) entraîne une neuropathie périphérique sensorielle et végétative et une cardiomyopathie. Le syndrome du canal carpien est fréquent. Des dépôts vitreux ou une angiopathie amyloïde cérébrovasculaire peuvent aussi se développer en raison de la production d'une TTR mutante (transthyrétine) par l'épithélium rétnien ou le plexus choroïde, respectivement.

Amylose SSA (amylose systémique sénile)

L'amylose systémique sénile est provoquée par l'agrégation et le dépôt de TTR (transthyrétine) de type sauvage, principalement dans le cœur. L'amylose systémique sénile est de plus en plus reconnue comme une cause de la cardiomyopathie infiltrante chez l'homme âgé. Les facteurs génétiques et épigénétiques menant à la SSA (amylose systémique sénile) sont inconnus.

Des patients souffrant d'amylose systémique sénile et d'amylose AL (light chain), qui peuvent causer une cardiomyopathie et des gammapathies monoclonales mais qui ne sont pas associées à une amyloidose, pouvant être présents parmi les patients de ce groupe d'âge, il est essentiel de caractériser avec précision l'amyloïde afin que les patients qui ont une amylose systémique sénile ne soient pas traités de manière inadéquate par chimiothérapie (qui est utilisée dans l'amylose AL [light chain]).

Amylose localisée

L'amyloïdose localisée à l'extérieur du cerveau est le plus souvent causée par des dépôts de chaînes légères d'immunoglobuline clonales et dans le cerveau par la protéine Aβ. Les dépôts amyloïdes localisés touchent généralement les voies respiratoires et les tissus pulmonaires, la vessie et les uretères, la peau, les seins et les yeux. Plus rarement, d'autres protéines produites localement provoquent une amylose, telles que des isoformes kératiniques qui peuvent former des dépôts localement dans la peau.

Les dépôts de protéines Aβ dans le cerveau contribuent à la maladie d'Alzheimer ou à l'angiopathie amyloïde cérébrovasculaire. D'autres protéines produites dans le SNC peuvent mal se replier, s'agréger, et léser les neurones, conduisant à des maladies neurodégénératives (p. ex., la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington). Les chaînes légères d'immunoglobuline clonales produites par le tissu lymphoïde associé à la muqueuse dans le tractus gastro-intestinal, les voies respiratoires et la vessie peuvent mener à une amylose AL (light chain) localisée dans ces organes.

Symptomatologie

La symptomatologie de l'amylose systémique n'est pas spécifique, entraînant souvent des retards diagnostiques. La suspicion d'amylose doit être augmentée chez les patients qui ont une maladie multisystémique évolutive.

Des dépôts amyloïdes rénaux se produisent généralement dans la membrane glomérulaire conduisant à une protéinurie, mais dans environ 15% des cas, les tubules sont touchés, provoquant une azotémie avec protéinurie minime. Ces processus peuvent évoluer vers le syndrome néphrotique avec hypoalbuminémie marquée, œdème et anasarque ou vers l'insuffisance rénale terminale.

L'atteinte hépatique se traduit par une hépatomégalie indolore, pouvant être majeure. Le bilan hépatique est généralement en faveur d'une cholestase intrahépatique avec élévation des phosphatases alcalines et plus tard de la bilirubine, bien que l'ictère soit rare. Parfois, une hypertension portale apparaît avec des varices œsophagiennes et une ascite.

L'atteinte des voies respiratoires induit une dyspnée, un wheezing, une hémoptysie, ou une obstruction des voies respiratoires.

L'infiltration du myocarde provoque une cardiomyopathie restrictive, pour aboutir finalement à une dysfonction diastolique et à une insuffisance cardiaque; un bloc cardiaque ou une arythmie peuvent se produire. L'hypotension est fréquente.

Une neuropathie périphérique, avec des paresthésies des doigts et des orteils, est un mode de présentation fréquent des amyloses AL et ATTR (amylose provoquée par la transthyrétine). La neuropathie végétative peut entraîner une hypotension orthostatique, des troubles de l'érection, des anomalies de la sudation et des troubles de la motilité du tube digestif.

L'angiopathie amyloïde cérébrovasculaire provoque le plus souvent une hémorragie lobaire spontanée mais certains patients présentent des symptômes neurologiques brefs et transitoires.

L'atteinte amyloïde du tube digestif entraîne des anomalies de la motilité de l'œsophage ainsi que de l'intestin grêle et du colon. Une atonie gastrique, une malabsorption, une hémorragie ou une pseudo-occlusion peuvent également survenir. La macroglossie est une des manifestations de l'amylose AL (light chain).

L'amylose thyroïdienne peut donner un goitre ferme, symétrique, indolore, rappelant celui de la thyroïdite d'Hashimoto; d'autres endocrinopathies peuvent également se produire. L'atteinte pulmonaire (principalement dans l'amylose AL [light chain]) peut être caractérisée par des nodules pulmonaires focaux, des lésions trachéobronchiques ou des dépôts alvéolaires diffus. Dans certains cas d'amylose familiale, des opacités amyloïdes du corps vitré et une indentation bilatérale des bords pupillaires se développent.

Diagnostic

  • Biopsie

  • Détermination du type d'amyloïde

  • Examen pour l'atteinte des organes

Le diagnostic d'amylose est fait par la démonstration de dépôts fibrillaires dans un organe impliqué. L'aspiration de la graisse abdominale sous-cutanée est positive chez environ 80% des patients qui ont une amylose AL (light chain) ou ATTR (amylose provoquée par la transthyrétine), mais seulement chez environ 50% des patients qui ont une amylose systémique sénile. Si le résultat de la biopsie du tissu adipeux est négatif, un organe cliniquement atteint doit être biopsié. Les coupes de tissus sont colorées au rouge Congo et examinées en lumière polarisée afin de mettre en évidence la biréfringence caractéristique. Des fibrilles de 10 nm non divergentes peuvent également être reconnues en microscopie électronique sur les biopsies cardiaques ou rénales.

Détermination du type d'amyloïde

Après que l'amylose aura été confirmée par biopsie, le type est déterminé par une variété de techniques. Dans certains types d'amylose, l'immunohistochimie ou l'immunofluorescence peuvent être diagnostiques, mais des résultats faux positifs sont possibles. D'autres techniques utiles comprennent le séquençage du gène AF et l'identification biochimique par spectrométrie de masse.

Si une amylose AL (light chain) est suspectée, les patients doivent être évalués à la recherche d'un trouble plasmocytaire sous-jacent en effectuant une mesure quantitative des chaînes légères d'immunoglobulines sériques libres, une détection qualitative sérique ou urinaire des chaînes légères monoclonales par électrophorèse avec immunofixation (l'électrophorèse des protéines sériques et l'électrophorèse des protéines urinaires sont peu sensibles dans le cas des patients atteints d'amylose AL [light chain]), et une biopsie de la moelle osseuse avec cytométrie de flux ou une immunohistochimie pour établir la clonalité des plasmocytes. Les patients qui ont des plasmocytes clonaux de > 10% doivent être testés pour vérifier s'ils répondent aux critères du myélome multiple, avec dépistage de lésions osseuses lytiques, de l'anémie, de l'insuffisance rénale, et de l'hypercalcémie ( Myélome multiple : Diagnostic).

Atteinte d'organes

Les patients sont examinés à la recherche d'une atteinte d'organes en commençant par les tests non invasifs rénaux, hépatiques, gastro-intestinaux, du système nerveux, et de la fonction cardiaque, en particulier lorsque les symptômes suggèrent des atteintes organiques. Une analyse d'urine et une mesure de l'urée et de la créatinine sériques pour dépister une atteinte rénale, des tests de la fonction hépatique pour dépister une atteinte hépatique, et un ECG et une mesure du brain (B-type) natriuretic peptide (BNP) ou du N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) ainsi que de la troponine pour dépister une atteinte cardiaque sont nécessaires. L'atteinte cardiaque peut être suggérée par un hypovoltage sur l'ECG (provoqué par un épaississement du ventricule), et/ou des troubles du rythme. Si une atteinte cardiaque est suspectée en raison de symptômes, de signes ECG, ou de biomarqueurs cardiaques, une échocardiographie est effectuée pour mesurer la relaxation diastolique et la fonction systolique et pour dépister une hypertrophie biventriculaire. Dans les cas ambigus, une IRM cardiaque peut être effectuée pour détecter une prise du contraste gadolinium sous-endocardique retardée, un signe caractéristique. L'atteinte pulmonaire peut être détectée par rx, TDM du thorax, et/ou les épreuves fonctionnelles respiratoires.

Pronostic

Le pronostic dépenddu type d'amylose et du système d'organes atteint, mais grâce à des soins de support appropriés et spécifiques de la maladie, de nombreux patients ont un excellent pronostic d'espérance de vie.

L'AL compliquée par une cardiomyopathie sévère conserve le pronostic le moins favorable, avec une survie médiane < 1 an. Non traitée l'amylose provoquée par la transthyrétine (ATTR) progresse habituellement vers le stade cardiaque ou une maladie neurologique en 10 à 15 ans. L'amylose systémique sénile a généralement une évolution plus lente que toute autre amylose systémique impliquant le cœur, mais certains patients ne progressent pas vers l'insuffisance cardiaque symptomatique et la mort en quelques années suivant le diagnostic.

Le pronostic de l'amylose AA (amyloïde A) dépend largement de l'efficacité du traitement de la maladie infectieuse, inflammatoire ou maligne sous-jacente.

Traitement

  • Soins de support

  • Traitement spécifique de type

Actuellement, il existe des traitements spécifiques pour la plupart des formes d'amylose, bien que certains traitements soient expérimentaux. Pour toutes les formes d'amylose systémique, les soins de soutien peuvent soulager les symptômes et améliorer la qualité de vie.

Soins de support

Les soins de soutien sont dirigés vers le système d'organe atteint:

  • Rein: les patients qui ont un syndrome néphrotique et un œdème doivent être traités par restriction sodée et hydrique, et des diurétiques de l'anse; en raison d'une perte de protéines, l'apport en protéines ne doit pas être limité. La transplantation rénale est une option lorsque le processus pathologique sous-jacent est contrôlé et peut permettre une survie à long terme comparable à celle d'autres maladies rénales.

  • Cœur: les patients qui ont une cardiomyopathie doivent être traités par restriction sodée et hydrique et des diurétiques de l'anse. D'autres médicaments de l'insuffisance cardiaque, dont la digoxine, les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs calciques, et les β-bloqueurs sont mal tolérés et contre-indiqués. La transplantation cardiaque a été pratiquée avec succès chez des patients soigneusement sélectionnés, atteints d'amylose AL (light chain) avec atteinte cardiaque grave. Pour prévenir la récidive sur le cœur greffé, les patients doivent recevoir un traitement anti-plasmocytes agressif (généralement melphalan IV), suivi d'une greffe autologue de cellules souches.

  • GI: les patients atteints de diarrhée peuvent tirer profit du lopéramide. En cas de satiété précoce et de rétention gastrique le métoclopramide peut être utile.

  • Nerfs: la gabapentine ou la prégabaline peuvent soulager la douleur de la neuropathie périphérique.

L'hypotension orthostatique s'améliore souvent avec des doses élevées de la midodrine; ce médicament peut causer une rétention urinaire chez les hommes âgés, mais l'hypertension en décubitus est rarement un problème dans cette population. Les bas de contention peuvent également être utiles, et la fludrocortisone peut être utilisée chez le patient qui n'a pas d'œdème périphérique, d'anasarque ou d'insuffisance cardiaque.

Traitement spécifique de type

Dans l'amylose AL, il est essentiel de débuter rapidement la thérapie anti-plasmocytaire pour préserver la fonction des organes et prolonger la vie. La plupart des médicaments utilisés pour le myélome multiple ( Myélome multiple : Traitement) ont été utilisés dans l'amylose AL; le choix du médicament, la dose et le calendrier doivent souvent être modifiés lorsque la fonction des organes est altérée. La chimiothérapie par un agent alkylant (p. ex., le melphalan, le cyclophosphamide) associée à des corticostéroïdes a été le premier traitement faire apparaître une bénéfice. Le melphalan IV à haute dose associé à une autogreffe de cellules souches peut être très efficace chez des patients sélectionnés. Les inhibiteurs du protéasome (p. ex., le bortézomib) et les immunomodulateurs (p. ex., le lénalidomide) peuvent également être efficaces. Des protocoles séquentiels et d'association sont à l'étude. L'amylose AL localisée peut être traitée par radiothérapie externe à faible dose car les plasmocytes sont très radiosensibles.

Dans l'amylose ATTR, (amylose provoquée par la transthyrétine), la transplantation hépatique, qui supprime le site de synthèse de la protéine mutante, peut être efficace dans le cas de certaines mutations de la TTR avec neuropathie précoce et sans aucune atteinte cardiaque. Récemment, certains médicaments se sont révélés stabiliser TTR (transthyrétine) dans le plasma, ce qui empêche le mauvais repliement et la formation de fibrilles et inhibe la progression de la maladie neurologique, tout en préservant la qualité de vie. Ces stabilisants du TTR (transthyrétine) comprennent le diflunisal, qui est largement disponible, et le tafamidis, qui est disponible en Europe et au Japon. Le silençage génique de la TTR (transthyrétine) par un ARN anti-sens ou un ARN interférant pour bloquer la traduction en ARNm en protéine réduit efficacement les taux de TTR sériques et est en essai clinique. Ces approches doivent également être efficaces dans l'amylose systémique sénile, mais elles n'ont pas été testées; la transplantation hépatique n'est pas efficace chez les patients originaires d'Afrique subsaharienne parce que la protéine amyloïdogène est de type TTR (transthyrétine) sauvage.

Pour l'amylose AA (amyloïde A) causée par la fièvre méditerranéenne familiale, la colchicine 0,6 mg po 1 fois/jour ou bid est efficace. La colchicine n'est pas efficace dans d'autres troubles prédisposant à l'amylose AA (amyloïde A). Pour les autres types de AA (amyloïde A), le traitement est dirigé contre l'infection, la maladie inflammatoire, ou le cancer sous-jacents. L'éprodisate, une molécule sulfonée qui modifie la stabilité des dépôts d'amyloïde A (amylose AA), est un médicament prometteur actuellement à l'étude.

Points clés

  • L'amylose est un groupe de maladies dans lesquelles certaines protéines mal repliées s'agrègent en fibrilles insolubles qui se déposent à l'intérieur des organes, ce qui provoque un dysfonctionnement.

  • De nombreuses protéines différentes sont sujettes à ce mauvais repliement; certaines de ces protéines sont produites du fait d'un défaut génétique ou de certains états pathologiques, tandis que d'autres sont des chaînes légères d'immunoglobulines produites par des plasmocytes monoclonaux ou d'autres troubles lymphoprolifératifs cellulaires B.

  • La protéine amyloïdogène détermine le type de substance amyloïde et l'évolution clinique de la maladie, bien que les manifestations cliniques des différents types puissent se chevaucher.

  • De nombreux organes peuvent être touchés, mais l'atteinte cardiaque a un pronostic particulièrement défavorable; la cardiomyopathie amyloïde conduit généralement à une dysfonction diastolique, à l'insuffisance cardiaque, et au bloc cardiaque et/ou à l'arythmie.

  • Le diagnostic est établi par la biopsie; le type d'amyloïdose est déterminé par divers tests immunologiques, génétiques et biochimiques.

  • Des soins de soutien appropriés permettront de soulager les symptômes et d'améliorer la qualité de la vie; la transplantation d'organe peut aider des patients sélectionnés.

  • Traiter le processus sous-jacent; dans l'amylose AL (light chain) due à des troubles des plasmocytes ou lymphoprolifératifs, la chimiothérapie peut être très efficace; dans l'amylose AA (amyloïde A) secondaire, les thérapies anti-infectieuses et anti-inflammatoires peuvent être utiles; dans certaines amyloses AF héréditaires, des petites molécules et des thérapies géniques ciblant certains gènes sont prometteuses.

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