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Diabète sucré

Par Preeti Kishore, MD, Albert Einstein College of Medicine

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Le diabète sucré est la conséquence d'une diminution de la sécrétion d'insuline, associée à des degrés variables à une résistance des tissus périphériques à l'insuline aboutissant à une hyperglycémie. Les premiers symptômes sont liés à l'hyperglycémie et comportent polydipsie, polyurie et vision floue. Les complications tardives comprennent des anomalies vasculaires, une neuropathie périphérique, une néphropathie et une prédisposition à l'infection. Le diagnostic repose sur la mesure de la glycémie. Le traitement associe un régime alimentaire, l'exercice physique et différents médicaments antidiabétiques oraux et l'insuline. Les complications peuvent être retardées ou évitées grâce à un contrôle glycémique adéquat; la maladie cardiaque demeure la principale cause de mortalité dans le diabète.

Il existe 2 principales catégories de diabète sucré, le type 1 et le type 2, qui peuvent être distingués par différents critères ( Caractéristiques générales des diabètes de type 1 et 2 Diabète sucré). Les qualificatifs ayant trait à l'âge de survenue de la maladie (chez le sujet jeune ou lors de la maturité) ou au type de traitement (insulino- ou non–insulino-dépendant) ne sont plus exacts, car il existe un chevauchement dans les classes d'âge ou les traitements pour les deux types de diabète.

L'altération de la régulation de la glycémie (diminution de la tolérance au glucose ou hyperglycémie modérée à jeun, Critères diagnostiques du diabète sucré et des troubles de la régulation de la glycémie) est un état intermédiaire, parfois transitionnel, entre le métabolisme glucidique normal et le diabète qui devient plus fréquent avec l'âge. L'intolérance au glucose est un facteur de risque important de diabète et peut le précéder de plusieurs années. Elle est associée à un risque cardiovasculaire accru, bien que les complications microvasculaires typiques du diabète ne soient pas très fréquentes (une microalbuminurie et/ou une rétinopathie se développe dans 6 à 10% des cas).

Étiologie

Type 1

  • Production d'♦insuline absente à cause de la destruction auto-immune des cellules β du pancréas

Diabète de Type 1. Dans le diabète de type 1 (anciennement appelé juvénile ou insulino-dépendant), la production d'insuline est insuffisante ou absente en raison d'une atteinte auto-immune du pancréas avec destruction des cellules β, probablement déclenchée par une exposition environnementale chez des personnes génétiquement sensibles. La destruction progresse de façon infraclinique pendant des mois ou des années jusqu'à ce que la masse cellulaire β diminue en dessous d'un seuil où la concentration d'insuline n'est plus suffisante pour contrôler les glycémies plasmatiques. Le diabète de type 1 se développe généralement au cours de l’enfance ou de l’adolescence et était, jusqu’à récemment, la forme de diabète la plus fréquente avant l’âge de 30 ans; cependant, il peut aussi se développer chez l’adulte (diabète latent auto-immun de l’adulte, qui, souvent, semble à première vue être de type 2). Certains cas de diabète de type 1 en particulier dans les " populations non blanches ", peuvent ne pas être d’origine auto-immune et sont alors considérés comme idiopathiques. Le diabète de type 1 représente < 10% des cas de diabète.

La physiopathologie de la destruction de nature auto-immune des cellules β implique des interactions encore imparfaitement comprises entre les gènes de susceptibilité, les auto-Ag et les facteurs environnementaux.

Ces gènes prédisposants sont multiples et comprennent ceux du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC), en particulier HLA-DR3,DQB1*0201 et HLA-DR4,DQB1*0302, qui sont présents chez > 90% des patients qui présentent un diabète de type 1, et ceux en dehors du système MHC qui semblent réguler la production et le métabolisme de l'insuline, et confèrent un risque de diabète en association avec les gènes du MHC. Les gènes de susceptibilité sont plus fréquents dans certaines populations que dans d’autres, ce qui explique la fréquence élevée du diabète de type 1, le dépistage dans certains groupes ethniques (Scandinaves, Sardes).

Les auto-Ag sont dirigés contre la glutamate décarboxylase, l'insuline, la proinsuline, l'insulinoma-associated protein, ou d'autres protéines de la cellule β. Il semble que ces protéines soient exposées ou libérées pendant le turnover normal des cellules β ou lors de lésions cellulaires β (p. ex., d'origine infectieuse), activant principalement une réponse immunitaire à médiation cellulaire T qui entraîne la destruction des cellules β (insulite). Les cellules α sécrétant du glucagon restent intactes. Les Ac dirigés contre les auto-Ag, qui peuvent être détectés dans le sérum, semblent être une réponse (et non une cause) à la destruction des cellules β.

Plusieurs virus (dont les virus coxsackie, de la rubéole, le cytomégalovirus, le virus Epstein-Barr et les rétrovirus) ont été associés au déclenchement du diabète de type 1. Les virus peuvent infecter les cellules β directement et les détruire ou susciter indirectement la destruction des cellules β en exposant les auto-Ag, en activant des lymphocytes autoréactifs, en simulant des séquences moléculaires d'auto-Ag qui stimulent une réponse immunitaire (mimétisme moléculaire) ou par d'autres mécanismes.

Le régime alimentaire peut également être un facteur déclenchant. L'exposition des nourrissons aux produits laitiers (en particulier le lait de vache et les protéines de lait comme la β caséine), à une forte concentration de nitrates de l'eau potable et à une faible consommation en vitamine D a été associée à un risque accru de diabète de type 1. Une exposition précoce (< 4 mois) ou tardive (> 7 mois) au gluten et aux céréales augmenterait la production des auto-Ac anti-îlots. Les mécanismes de ces associations sont mal connus.

Type 2

  • Résistance à l'insuline

Dans le diabète de type 2 (antérieurement dénommé de l'adulte ou non insulino–dépendant), la sécrétion d'insuline est inappropriée car les patients ont développé une résistance à l'insuline. La résistance hépatique à l'insuline conduit à une incapacité à supprimer la production de glucose hépatique et la résistance périphérique à l'insuline compromet la captation périphérique du glucose. Cette association donne lieu à des hypoglycémies à jeun et postprandiales. Les taux insuline sont souvent très élevés, surtout au début de la maladie. Plus tard au cours de la maladie, la production d'insuline peut diminuer progressivement, ce qui se traduit par une majoration de l'hyperglycémie. La maladie se développe généralement chez l'adulte et devient plus fréquente avec l'âge; jusqu'à un tiers des adultes de > 65 ans ont une intolérance au glucose. Chez les personnes âgées, les glycémies atteignent des niveaux plus élevés après avoir mangé que chez les jeunes adultes, en particulier après les repas à forte charge glucidique. La glycémie met aussi plus de temps pour revenir à la normale, notamment en raison d'une accumulation de graisse viscérale abdominale et d'une diminution de la masse musculaire.

Le diabète de type 2 est de plus en plus fréquent chez l’enfant depuis que l’obésité infantile est devenue épidémique: dans certains pays 40 à 50% des nouveaux cas de diabète chez l’enfant sont de type 2. Plus de 90% des diabétiques adultes ont un diabète de type 2. Il existe des déterminants génétiques, ainsi qu'en témoigne la grande fréquence de la maladie dans certaines ethnies (en particulier les Indiens d'Amérique, les Hispano-américains et les Asiatiques) et chez les sujets aux antécédents familiaux de diabète. Bien que plusieurs polymorphismes génétiques aient été identifiés au cours de ces dernières années, aucun gène unique n'a pu être incriminé dans la genèse des formes les plus courantes de diabète de type 2.

La physiopathologie est complexe et est imparfaitement comprise. L'hyperglycémie apparaît lorsque la sécrétion d'insuline ne peut plus compenser la résistance à l'insuline . Bien que la résistance à l'insuline caractérise le diabète de type 2 et les situations à risque de diabète, il existe également des arguments en faveur d'un dysfonctionnement des cellules β et de la sécrétion d'insuline dont une suppression du pic précoce de sécrétion de l'insuline observée lors d'une perfusion IV de glucose, une perte de la pulsatilité de la sécrétion de l'insuline, une augmentation de la sécrétion de la pro-insuline témoignant d'une altération du processus de sécrétion de l'insuline et une accumulation d'un polypeptide amyloïde dans les îlots (une protéine normalement sécrétée avec l'insuline). L'hyperglycémie peut, à elle seule, altérer la sécrétion d'insuline, parce que les glycémies élevées désensibilisent les cellules β et/ou suscitent un dysfonctionnement des cellules β (glucotoxicité). Ces modifications prennent généralement des années pour se mettre en place en présence d'une résistance à l'insuline.

L'obésité et la prise de poids sont des causes importantes de résistance à l'insuline dans le diabète de type 2. Le diabétique de type 2 a des déterminants génétiques mais le développement de l'affection dépend également du régime alimentaire, de l'activité physique et du mode de vie. Une incapacité à supprimer la lipolyse dans le tissu adipeux augmente les taux plasmatiques des acides gras libres qui peuvent altérer le transport du glucose médié par l'insuline et l'activité d'enzymes musculaires comme la glycogène synthétase. Le tissu adipeux semble fonctionner comme un organe endocrine, libérant de nombreux facteurs (adipocytokines) qui agissent favorablement (adiponectine) ou défavorablement (tumor necrosis factor-α, IL-6, leptine, résistine) sur le métabolisme du glucose. Un retard de croissance intra-utérin et un petit poids de naissance ont également été associés à la survenue d'une résistance à l'insuline à l'âge adulte et pourraient être la conséquence d'influences environnementales prénatales néfastes sur le métabolisme du glucose.

Divers types de diabète

Diverses anomalies sont en cause dans un petit sous-ensemble de diabète, des anomalies génétiques touchant la fonction cellulaire β, l'action de l'insuline et l'ADN mitochondrial (p. ex., du diabète de la maturité chez le jeune, ou " maturity-onset diabetes of the young: MODY "); maladies pancréatiques (p. ex., mucoviscidose, pancréatite); hémochromatose et endocrinopathies (p. ex., syndrome de Cushing, acromégalie); certains toxiques (p. ex., le pyriminyl utilisé comme raticide [Vacor]); et le diabète induit par les médicaments, notamment par les glucocorticoïdes, les β-bloqueurs, certains neuroleptiques, les inhibiteurs de protéase et les doses thérapeutiques de niacine. La grossesse provoque généralement une résistance à l'insuline, mais seules quelques gestantes développent un diabète gestationnel ( diabète sucré pendant la grossesse (Diabète sucré gestationnel)).

Caractéristiques générales des diabètes de type 1 et 2 Diabète sucré

Caractéristiques

Type 1

Type 2

Âge de début

Le plus souvent < 30 ans

Le plus souvent > 30 ans

Obésité associée

Rare

Très fréquent

Tendance à l'acidocétose nécessitant un traitement par l'insuline pour son traitement

Oui

Non

Concentrations plasmatiques d'insuline endogène

Extrêmement faible à indécelable

Variables; peuvent être faibles, normales ou élevées selon le degré de résistance à l'insuline et le défaut de l'insulinosécrétion

Concordances chez les jumeaux

50%

> 90%

Associé aux Ag spécifiques HLA-D

Oui

Non

Présence d'auto-Ac pancréatiques au moment du diagnostic

Oui, mais peuvent être absents

Non

Anatomopathologie des îlots

Insulite, perte sélective de la plupart des cellules β

Les îlots apparaissent plus petits; présence fréquente de dépôts amyloïde (amyline)

Susceptible d'entraîner des complications du diabète (rétinopathie, néphropathie, neuropathie, maladies cardiovasculaire liées à l'athérosclérose)

Oui

Oui

Hyperglycémie qui répond aux antidiabétiques oraux

Non

Oui, initialement chez de nombreux patients

Critères diagnostiques du diabète sucré et des troubles de la régulation de la glycémie

Test

Normale

Altération de la régulation glycémique

Diabète

Glycémie à jeun (mg/dL [mmol/L])

< 100 (< 5,6)

100–125 (5,6–6,9)

126 ( 7,0)

Hyperglycémie provoquée par voie orale de 2 h (mg/dL [mmol/L])

< 140 (< 7,7)

140–199 (7,7–11,0)

200 ( 11,1)

HbA1c(%)

< 5,7

5,7–6,4

≥ 6,5

HbA1c = Hb glycosylée; HGPO = hyperglycémie provoquée par voie orale de 2 h.

Symptomatologie

Les symptômes les plus fréquents du diabète sont ceux de l'hyperglycémie. L'hyperglycémie légère du diabète précoce est souvent asymptomatique; par conséquent, le diagnostic peut être retardé de nombreuses années. Une hyperglycémie plus importante provoque une glycosurie et donc une diurèse osmotique, ce qui déclenche une pollakiurie, une polyurie et une polydipsie qui peuvent évoluer vers une hypotension orthostatique et une déshydratation. Une déshydratation sévère entraîne une asthénie et une altération de la conscience. Les symptômes évoluent selon la fluctuation de la glycémie. Une polyphagie peut accompagner les symptômes de l'hyperglycémie mais elle n'est généralement pas l'un des symptômes ressentis en premier par le patient. L'hyperglycémie peut aussi susciter une perte de poids, des nausées et des vomissements. Enfin, elle peut prédisposer aux infections bactériennes ou mycosiques.

Les patients qui présentent un diabète de type 1 ont généralement à la présentation une hyperglycémie symptomatique et parfois une acidocétose diabétique ( Acidocétose diabétique). Certains patients présentent une longue phase de rémission mais qui est transitoire. Les glycémies sont alors normales sans traitement après le début aigu de la maladie (phase dite de lune de miel) du fait d'un rétablissement partiel de la sécrétion d'insuline.

Les diabétiques de type 2 peuvent avoir au début une hyperglycémie symptomatique, mais ils sont le plus souvent asymptomatiques. Le diagnostic n'est fait qu'à l'occasion d'une mesure de routine de la glycémie. Chez certains patients, les premiers symptômes sont ceux des complications du diabète, suggérant que la maladie était présente depuis longtemps. Chez certains patients, c'est un coma hyperosmolaire qui est révélateur, en particulier pendant une période de stress ou lorsque le métabolisme glucidique est altéré par des médicaments, comme les corticostéroïdes.

Complications

Au fil des années, l'hyperglycémie mal contrôlée entraîne de multiples complications, principalement vasculaires, qui affectent les petits (lésions microvasculaires) et/ou les gros vaisseaux (lésions macrovasculaires).

Les mécanismes qui entraînent la maladie vasculaire comportent la glycosylation des protéines sériques et tissulaires avec formation de produits avancés de la glycation; la production de superoxyde; l’activation de la protéine kinase C, une molécule de signalisation, augmente la perméabilité vasculaire et provoque une dysfonction endothéliale; l’accélération de la biosynthèse des hexosamines et de la voie de polyols menant à l’accumulation de sorbitol au sein des tissus; l’HTA et la dyslipidémie qui accompagnent souvent le diabète; les microthromboses artérielles; et les effets pro-inflammatoires et prothrombotiques de l’hyperglycémie et de l’hyperinsulinémie qui perturbent l'autorégulation vasculaire. Le dysfonctionnement immunitaire est une autre complication majeure qui se développe sous l'effet direct de l'hyperglycémie sur l'immunité cellulaire.

La microangiopathie est à l'origine de 3 des complications les plus fréquentes et les plus redoutables du diabète:

  • Rétinopathie

  • Néphropathie

  • Neuropathie

La microangiopathie altère également la cicatrisation, de sorte que même des plaies mineures peuvent évoluer vers des ulcères plus profonds qui s'infectent facilement, surtout au niveau des membres inférieurs. Le contrôle strict de la glycémie peut prévenir ou retarder un grand nombre de ces complications, mais peut ne pas les faire totalement disparaître une fois qu'elles sont établies.

La maladie macrovasculaire implique l'athérosclérose des gros vaisseaux, qui peut conduire à

  • Angor et infarctus du myocarde

  • Accidents vasculaires cérébraux ischémiques transitoires ou permanents

  • Maladie artérielle périphérique

Rétinopathie diabétique

La rétinopathie diabétique est la cause la plus fréquente de cécité chez l'adulte aux USA ( Rétinopathie diabétique). Elle est caractérisée initialement par des microanévrismes (rétinopathie background) et plus tard par une néovascularisation (proliférative rétinopathie) et un œdème maculaire. Il n’y a pas de symptômes ou de signes précoces, mais un flou focal, un décollement du vitré ou de la rétine et une perte de vision partielle ou totale finissent par se développer; la vitesse de progression est très variable.

Le dépistage et le diagnostic sont faits par l'examen de la rétine, qui doit être effectué régulièrement (généralement chaque année) à la fois dans le diabète de type 1 et de type 2. Une détection et un traitement précoces sont essentiels pour éviter la cécité. Le traitement de tous les patients inclut le contrôle intensif de la glycémie et de la PA. La rétinopathie proliférante avancée peut nécessiter une photocoagulation pan rétinienne au laser ou plus rarement une vitrectomie. Les inhibiteurs du vascular endothelial growth factor (VEGF) sont de nouveaux médicaments prometteurs dans l'œdème maculaire et comme traitement d'appoint de la rétinopathie proliférante.

Néphropathie diabétique

La néphropathie diabétique ( Néphropathie diabétique) est la cause principale de maladie rénale chronique aux USA. Elle se caractérise par un épaississement de la membrane basale glomérulaire ainsi qu'une expansion mésangiale et une sclérose glomérulaire. Ces modifications favorisent une hypertension glomérulaire et un déclin progressif du taux de filtration glomérulaire. L'HTA systémique peut accélérer sa progression. La maladie est le plus souvent asymptomatique jusqu'à ce qu'un syndrome néphrotique ou une insuffisance rénale se développe.

Le diagnostic repose sur la détection de l'albuminurie. Une fois le diabète diagnostiqué (et tous les ans par la suite), le taux de microalbumine urinaire doit être surveillé afin de détecter précocement une néphropathie. La surveillance doit être effectuée par la mesure du rapport albuminurie:créatininurie ou l'albuminurie urinaire totale sur un prélèvement à 24 h. Un ratio > 30 mg/g ou une excrétion d'albumine de 30 à 300 mg/24 h implique l'existence d'une microalbuminurie et d'une néphropathie diabétique débutante. Une bandelette réactive urinaire positive pour les protéines signifie une excrétion d'albumine > 300 mg/j et une néphropathie diabétique avancée (à moins que le prélèvement ait été mal effectué ou stocké).

Le traitement se fonde sur un contrôle glycémique rigoureux associé à un contrôle optimal de la PA. Un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II doivent être utilisés pour traiter l'HTA dès la découverte d'une microalbuminurie pour éviter la progression de la maladie rénale dans la mesure où ces médicaments diminuent la PA intraglomérulaire et ont des effets néphroprotecteurs. Ces médicaments n'ont pas été démontrés bénéfiques en prévention primaire (c.-à-d., chez les patients qui n'ont pas de microalbuminurie).

Neuropathie diabétique

La neuropathie diabétique est la conséquence d'une ischémie du nerf secondaire à la microangiopathie, des effets directs de l'hyperglycémie sur les neurones et des modifications des métabolismes intracellulaires altérant la fonction nerveuse. Il existe de multiples types de neuropathie

  • La polyneuropathie symétrique (avec des variantes selon l'atteinte des petites ou des grosses fibres)

  • Neuropathie végétative

  • La radiculopathie

  • La neuropathie des paires crâniennes

  • La mononeuropathie

La polyneuropathie symétrique est très fréquente et touche la partie distale des pieds et des mains (distribution en chaussette ou en gant); elle se manifeste par des paresthésies, une dysesthésie ou une perte douloureuse du tact, du sens vibratoire, de la proprioception ou de la température. Au niveau des membres inférieurs, ces symptômes peuvent conduire à une moindre perception des traumatismes du pied secondaires à des chaussures inadaptées et à une altération des sensations des pressions locales pouvant être responsables de plaies, d'infection du pied voire de fractures, de subluxation, de luxations ou de destruction de l'architecture osseuse du pied (pied de Charcot).

La neuropathie liée à une atteinte des petites fibres se caractérise par des douleurs, un engourdissement et une perte de sensibilité à la température avec une pallesthésie et une sensibilité posturale préservées. Les patients risquent l'apparition d'une ulcération du pied ou une arthropathie nerveuse. Il existe fréquemment une neuropathie autonome végétative.

La neuropathie prédominant sur les grosses fibres se caractérise par une faiblesse musculaire, une perte de la sensibilité vibratoire et posturale, ainsi que par la disparition des réflexes ostéotendineux. L'atrophie des muscles intrinsèques des pieds et une perte de la force musculaire sont fréquentes.

La neuropathie végétative peut entraîner une hypotension orthostatique, une intolérance à l'effort, une tachycardie au repos, une dysphagie, des nausées et des vomissements (dus à la gastroparésie), une constipation et des diarrhées (avec un dumping syndrome), une incontinence fécale, une rétention urinaire, des troubles de l'érection, une éjaculation rétrograde et une diminution de la lubrification vaginale.

Les atteintes radiculaires affectent le plus souvent les régions proximales par atteinte des racines nerveuses L2 à L4, entraînant une douleur, une faiblesse musculaire et une amyotrophie des membres inférieurs (amyotrophie diabétique). Les atteintes de T4 à T12 entraînent des douleurs thoraciques et abdominales (polyradiculopathie thoracique).

Les neuropathies touchant les nerfs crâniens entraînent une diplopie, un ptôsis et une anisocorie lorsqu’elles affectent la 3e paire crânienne ou des paralysies motrices lorsqu’elles affectent les 4e ou 6e paires crâniennes.

Les mononeuropathies provoquent une faiblesse et un engourdissement des doigts (nerf médian) ou une chute du pied (nerf sciatique poplité externe). Les diabétiques sont également sujets aux syndromes de compression nerveuse d'origine canalaire, comme le syndrome du canal carpien. Les mononeuropathies peuvent survenir simultanément en plusieurs sites (mononévrites multiples). Elles ont toutes tendance à affecter préférentiellement les personnes âgées et à disparaître spontanément après plusieurs mois; cependant, la compression nerveuse ne disparaît pas.

Le diagnostic de polyneuropathie symétrique est établi par la mise en évidence des déficits sensitifs et de la diminution des réflexes périphériques. La perte de la capacité à détecter la pression d'un monofilament de nylon identifie les patients à haut risque de lésion du pied ( Dépistage du pied diabétique.). Sinon, un diapason à 128 Hz peut-être utilisé pour évaluer la sensibilité vibratoire du dos du premier orteil. L'électromyographie et l'étude de la conduction nerveuse peuvent être nécessaires dans toutes les formes de neuropathie et sont surtout utilisées pour éliminer d'autres causes de neuropathies comme les atteintes radiculaires non diabétiques et le syndrome du canal carpien.

La prise en charge de la neuropathie implique une approche multidimensionnelle, qui comprend le contrôle glycémique, des soins réguliers des pieds, et le traitement de la douleur. Un contrôle glycémique strict peut atténuer les signes de neuropathie. Les traitements permettant de soulager les symptômes comprennent la crème à la capsaïcine, les antidépresseurs tricycliques (p. ex., imipramine), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (p. ex., duloxétine), les anticonvulsivants (p. ex., la prégabaline, la gabapentine, la carbamazépine) et la mexilétine. Les patients présentant une perte de sensibilité doivent examiner leurs pieds journellement pour détecter des traumatismes mineurs du pied afin d'éviter leur évolution vers une plaie et une infection.

Dépistage du pied diabétique.

Un esthésiomètre monofilament de 10 g est appliqué sur des sites spécifiques sur chacun des pieds et est poussé jusqu'à ce qu'il plie. Ce test produit un stimulus pressionnel constant, reproductible (habituellement une force de 10 g), qui permet de surveiller les modifications de sensibilité au fil du temps. Les deux pieds sont testés et on enregistre la présence (+) ou l'absence () de sensibilité à chaque endroit testé.

Maladie macrovasculaire

L'athérosclérose des gros vaisseaux est la conséquence de l'hyperinsulinisme, des dyslipidémies et de l'hyperglycémie qui est caractéristique du diabète. Les manifestations sont les suivantes

  • Angor et infarctus du myocarde

  • Accidents vasculaires cérébraux ischémiques transitoires ou permanents

  • Maladie artérielle périphérique

Le diagnostic repose sur l’anamnèse et l’examen clinique; le rôle des tests de dépistage, tel que le score Ca coronaire est en pleine évolution. Le traitement comporte le contrôle rigoureux des facteurs de risque cardiovasculaires et notamment la normalisation de la glycémie, des lipides et de la PA, associé au sevrage tabagique et à l'apport journalier d'aspirine et d'inhibiteurs de l'ECA. Une approche multifactorielle qui comprend le contrôle glycémique, de l'hypertension et de la dyslipidémie peut être efficace dans la réduction du taux d'événements cardiovasculaires. À l'inverse de ce qui se produit avec la microangiopathie, le contrôle intensif de la glycémie s'est avéré efficace dans la réduction du risque dans le diabète de type 1 mais pas dans le diabète de type 2.

Cardiomyopathie

La cardiomyopathie diabétique est favorisée par de nombreux facteurs, dont l'athérosclérose, l'HTA et l'hypertrophie ventriculaire gauche, la microangiopathie, la dysfonction endothéliale, les atteintes du système nerveux végétatif, l'obésité et les anomalies métaboliques. Les patients développent une insuffisance cardiaque en rapport avec une altération de la fonction ventriculaire systolique et diastolique. Ils sont plus susceptibles de développer une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde.

Infection

Les diabétiques sont prédisposés aux infections bactériennes et mycosiques du fait des effets indésirables de l'hyperglycémie sur la fonction des granulocytes et des lymphocytes T. Les plus fréquentes sont les infections mycosiques cutanéomuqueuses (p. ex., candidose orale et vaginale) et les infections bactériennes au niveau des pieds (dont les ostéomyélites), qui sont généralement aggravées par une insuffisance vasculaire du membre inférieur et par la neuropathie diabétique.

Autres complications

Les complications podologiques du diabète (anomalies cutanées, ulcération, infection, gangrène) sont fréquentes et sont attribuables aux conséquences de la maladie vasculaire, de la neuropathie et du déficit immunitaire.

Les diabétiques ont un risque augmenté de développer certaines maladies rhumatismales, comme l'infarctus musculaire, le syndrome du canal carpien, la maladie de Dupuytren, la capsulite rétractile de l'épaule et la sclérodactylie. Les malades peuvent développer des affections ophtalmologiques sans rapport avec la rétinopathie diabétique (p. ex., cataracte, glaucome, ulcération de la cornée, neuropathie optique); des affections hépatobiliaires (p. ex., stéatose hépatique non alcoolique [stéatose, stéatohépatite], cirrhose, lithiases biliaires); et des affections dermatologiques (p. ex., infections cutanées, ulcères des membres inférieurs, dermopathie diabétique, nécrobiose lipoïdique diabétique, sclérodermie diabétique, vitiligo, granulome annulaire et acanthosis nigricans [une manifestation d'insulino-résistance]). Dépression et démence sont également fréquentes.

Diagnostic

  • Glycémie à jeun

  • Hb glycosylée (HbA1c)

  • Parfois, hyperglycémie provoquée par voie orale

Le diabète est suspecté devant une symptomatologie évocatrice et est confirmé par la mesure de la glycémie. Mesure de la glycémie après une période de 8 à 12 h de jeûne (glycémie à jeun) ou 2 h après l’ingestion d’une solution de glucose concentrée (hyperglycémie provoquée par voie orale [HGPO]) est le test le plus sensible ( Critères diagnostiques du diabète sucré et des troubles de la régulation de la glycémie). L'HGPO est plus sensible pour le diagnostic de diabète et est indispensable à celui d'intolérance au glucose mais est plus coûteux, moins pratique et moins reproductible que la glycémie à jeun. Il est donc rarement utilisé en routine, sauf pour le diagnostic de diabète gestationnel ( diabète sucré pendant la grossesse (Diabète sucré gestationnel)) ou à des fins scientifiques.

En pratique, le diabète ou l'intolérance au glucose sont le plus souvent diagnostiqués à l'occasion d'un dosage occasionnel de la glycémie ou de l'HbA1c. Une glycémie mesurée au hasard > 200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) peut permettre le diagnostic, mais la glycémie peut être perturbée par le repas précédent et doit donc être confirmée par d’autres tests; retester peut ne pas être utile en présence de symptômes de diabète. La mesure de l'HbA1c fournit un témoin des valeurs de la glycémie au cours des 3 mois précédents. Le taux de l'HbA1c fait désormais partie des critères diagnostiques du diabète dans certains pays:

  • HbA1c 6,5% = diabète

  • HbA1c 5,7 à 6,4% = prédiabète ou risque de diabète

Cependant les valeurs d'HbA1c peuvent être faussement élevées ou basses ( Diabète sucré : Surveillance), et les tests doivent être effectués dans un laboratoire certifié, avec un dosage certifié et standardisé par rapport à un dosage de référence. Les mesures de l'HbA1c effectuées au chevet du patient ne doivent pas être utilisées à des fins diagnostiques, même si elles peuvent être utilisées à des fins de surveillance du contrôle du diabète.

La mesure de la glycosurie, largement réalisée autrefois, n'est plus utilisée pour le diagnostic ou la surveillance car elle n'est ni sensible ni spécifique.

Pièges à éviter

  • Les dosages de l'HbA1c au lit du patient ne sont pas suffisamment précis pour être utilisés dans le diagnostic initial du diabète.

Dépistage de la maladie

Le dépistage du diabète doit être pratiqué chez les sujets à risque de développer la maladie. Les patients qui présentent un diabète doivent faire l'objet d'une recherche des complications.

Les sujets à haut risque de diabète de type 1 (p. ex., frères et sœurs et enfants de sujets souffrant de diabète de type 1) peuvent tirer profit d'une recherche d'Ac anti-îlots ou Ac-GAD (acide glutamique décarboxylase), qui précèdent le début de la maladie clinique. Cependant, en l'absence de stratégies préventives prouvées pour les personnes à haut risque, un tel dépistage est habituellement réservé aux protocoles de recherche.

Ces facteurs de risque du diabète de type 2 comprennent un âge > 45 ans; l'obésité ou le surpoids; le mode de vie sédentaire; les antécédents familiaux de diabète; les antécédents d'anomalie glycémique; de diabète gestationnel ou de gros nouveau-né > 4,1 kg; des antécédents d'HTA ou de dyslipidémie; le syndrome des ovaires polykystiques; et certaines ethnies comme les noirs, les Hispaniques, les asiatiques américains ou les Indiens d'Amérique.

Le risque d'insulino-résistance chez les patients en surpoids (indice de masse corporelle 25 kg/m2) est augmenté lorsque les triglycérides sériques sont 130 mg/dL ( 1,47 mmol/L); le ratio triglycérides/lipoprotéines de haute densité (HDL) est 3,0 ( 1,8); et l'insuline est 108 pmol/L.

Les sujets de > 45 ans et tous les adultes présentant des factures de risques supplémentaires de diabète décrits ci-dessus doivent être dépistés par la pratique d'une glycémie à jeun, la mesure de l'HbA1c ou moins q 3 ans aussi longtemps que la glycémie reste normale et au moins tous les ans en cas d'hyperglycémie modérée à jeun ( Critères diagnostiques du diabète sucré et des troubles de la régulation de la glycémie).

Dépistage des complications

Tous les diabétiques de type 1 doivent bénéficier d’un dépistage des complications 5 ans après le diagnostic. Chez les diabétiques de type 2, le dépistage commence au moment du diagnostic. Examen type en cas de complications

  • Examen du pied

  • Examen du fond d'œil

  • Dosage urinaire de la protéinurie et de la microalbuminurie

  • Dosage de la créatininémie et des lipides

L'examen des pieds doit être au moins annuel à la recherche d'une altération de la sensibilité à la pression, aux vibrations, à la douleur ou à la température. Ces signes sont évocateurs d'une neuropathie périphérique. La sensibilité à la pression doit être évaluée à l'aide d'un esthésiomètre à monofilament ( Dépistage du pied diabétique.). La totalité du pied et en particulier les zones cutanées situées sous les têtes métatarsiennes, doit être examinée à la recherche de crevasses de la peau et de signes d'ischémie, tels que des ulcérations, une gangrène, des infections mycosiques de l'ongle, une diminution des pouls périphériques ou une dépilation.

L’examen du fond d’œil doit être effectué par un ophtalmologiste; l’intervalle de temps idéal entre les examens du fond d’œil est sujet à controverse, allant de 1 an chez les patients présentant une rétinopathie établie à 3 ans pour les malades sans rétinopathie.

Un examen sur un prélèvement d'urine ou sur les urines de 24 h est indiqué annuellement pour rechercher une protéinurie ou une microalbuminurie. La créatininémie doit être mesurée annuellement pour évaluer la fonction rénale.

De nombreux médecins considèrent que l'ECG est un élément d'évaluation intéressant pour le dépistage d'une cardiopathie. Le profil lipidique doit être contrôlé au moins annuellement ou plus souvent lorsqu'il existe des anomalies. La PA doit être mesurée à chaque examen.

Traitement

  • Régime alimentaire et exercice

  • Pour le diabète de type 1, insuline

  • Pour le diabète de type 2, antidiabétiques oraux et/ou insuline

  • Les inhibiteurs de l'ECA, les statines et l'aspirine sont souvent nécessaires pour éviter les complications

Objectifs et méthodes

Le traitement a pour but de contrôler l'hyperglycémie afin d'améliorer les symptômes et de prévenir les complications tout en limitant le risque hypoglycémique.

Les objectifs du contrôle glycémique sont

  • Glycémie entre 80 et 120 mg/dL (4,4 et 6,7 mmol/L) au cours de la journée

  • Glycémie entre 100 et 140 mg/dL (5,6 et 7,8 mmol/L) au coucher

  • HbA1c< 7%

Les glycémies sont généralement surveillées par auto contrôle glycémique ( Diabète sucré : Surveillance) et l'équilibre du diabète par le taux d'HbA1c qui doit être < 7%. Ces objectifs doivent être adaptés lorsqu’un contrôle strict de la glycémie est contre-indiqué, comme chez les personnes âgées fragiles; les patients qui ont une espérance de vie courte; les patients présentant des épisodes répétés d’hypoglycémie notamment lorsqu’elles sont silencieuses; et quand les sujets ne peuvent en signaler les symptômes (p. ex., les jeunes enfants, ou les patients déments).

Les éléments clés chez tous les patients sont l'éducation thérapeutique du malade portant sur les conseils diététiques et l'exercice physique, et le suivi du contrôle glycémique.

Tous les diabétiques de type 1 requièrent de l’insuline.

Dans le diabète de type 2 en cas de diabète et de glycémie modérément élevée, il convient de recommander un essai de régime alimentaire et d’activité physique régulière, puis la prescription d’un seul médicament antidiabétique oral. Si ces modifications de style de vie sont insuffisantes, une modification du traitement est nécessaire comportant l'adjonction d'autres médicaments oraux (thérapie d'association) selon les besoins, et de l'insulin lorsque 2 médicaments (bithérapie) ne permettent pas d'atteindre les objectifs recommandés. La metformine est généralement le premier médicament oral utilisé, bien qu'aucune preuve ne soit en faveur de l'utilisation d'un médicament ou d'une classe de médicaments particuliers; la décision implique souvent l'examen des effets indésirables, le confort et les préférences du patient.

Les diabétiques de type 2 dont la glycémie est fortement augmentée au moment du diagnostic se voient généralement prescrire simultanément une modification du mode de vie et des antidiabétiques oraux.

L’insuline est indiquée comme traitement initial du diabète de type 2 au cours de la grossesse ou chez les sujets présentant initialement une décompensation métabolique aiguë, telle qu’un syndrome hyperosmolaire non cétosique ou une acidocétose diabétique. Les patients qui présentent une hyperglycémie sévère (glycémie > 400 mg/dL [22,2 mmol/L]) peuvent mieux répondre à la thérapie orale après normalisation de la glycémie grâce à une insulinothérapie de courte durée.

Les patients présentant une altération de la régulation du glucose doivent recevoir des conseils hygiénodiététiques visant à modifier leur mode de vie afin d'éviter l'apparition d'un diabète patent. Ils doivent être étroitement surveillés pour reconnaître précocement l'apparition de symptômes ou un déséquilibre glycémique important. La fréquence idéale des consultations pour le suivi n'a pas été clairement déterminée, mais des contrôles annuels ou bi-annuels paraissent au moins nécessaires.

Formation du patient

L'éducation thérapeutique qui porte sur les causes du diabète, la diététique, l'activité physique, l'autosurveillance glycémique, la symptomatologie de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie et les complications du diabète, est cruciale pour l'optimisation des soins. La plupart des diabétiques de type 1 doivent également apprendre à adapter leurs doses d'insuline. L'information doit être renforcée à chaque consultation ou chaque hospitalisation. Les programmes formels d'éducation thérapeutique, généralement dispensés par des infirmières et des diététiciennes spécialisées dans le diabète, sont très efficaces.

Alimentation

Le régime alimentaire personnalisé peut aider les patients à contrôler les fluctuations de leur glycémie et, à perdre du poids dans le cas du diabète de type 2.

Tous les diabétiques doivent recevoir des conseils concernant l'intérêt d'un régime alimentaire pauvre en graisses saturées et en cholestérol et comportant des quantités modérées de glucides provenant préférentiellement de céréales entières à haute teneur en fibres. Bien que les protéines et les lipides alimentaires contribuent à l'apport calorique (et donc au gain ou à la perte de poids), seuls les glucides ont un effet direct sur la glycémie. Un régime à faible teneur en glucides, à haute teneur en lipides améliore le contrôle glycémique chez certains patients et peut être utilisé pendant un cours laps de temps, mais son innocuité à long terme est incertaine.

Les diabétiques de type 1Les diabétiques doivent évaluer les apports en glucides ou en équivalents glucidiques afin de mettre en adéquation les doses d'insuline et l'apport glucidique et optimiser la substitution insulinique physiologique. " Déterminer " la quantité de glucides dans le repas est utile pour calculer la dose d'insuline à injecter avant le repas. En général, 1 unité d'insuline à action rapide pour 15 g de glucides contenus dans un repas est nécessaire. Cette approche exige une information détaillée du patient et est plus efficace lorsqu'elle est effectuée par un diététicien expérimenté dans la prise en charge du diabète. Certains experts conseillent l'utilisation de l'indice glycémique pour distinguer les glucides métabolisés rapidement de ceux qui le sont plus lentement, bien que d'autres considèrent que cet indice est de peu d'intérêt.

Les diabétiques de type 2. Les diabétiques de type 2 doivent restreindre leur apport énergétique, manger régulièrement, augmenter l'apport en fibres et limiter la prise de glucides simples et de lipides saturés. Certains experts conseillent également une restriction des apports alimentaires en protéines à 0,8 g/kg/j afin d'éviter l'évolution de la néphropathie ( Néphropathie diabétique). La consultation d’un nutritionniste doit compléter les conseils du médecin; le patient et la personne qui prépare ses repas doivent tous deux être présents.

Exercice

L'intensité de l'activité physique doit être augmentée jusqu'au niveau tolérable par le patient. Certains spécialistes considèrent que les exercices aérobies sont préférables aux exercices de résistance pour la perte de poids et pour la protection contre les maladies vasculaires. Toutefois, les exercices de musculation peuvent aussi améliorer le contrôle de la glycémie et en définitive, toutes les formes d'exercice sont utiles.

Il convient de conseiller aux patients qui présentent des hypoglycémies pendant l'effort de contrôler leur glycémie capillaire et d'absorber des glucides ou de baisser leur dose d'insuline pour que leur glycémie soit légèrement supérieure à la normale juste avant l'effort. L’apparition d’une hypoglycémie pendant un effort intense nécessite l’ingestion de glucides pendant la période de cet effort, de l’ordre de 5 à 15 g de saccharose ou d’un autre sucre simple.

Les patients qui présentent une maladie cardiovasculaire connue ou suspectée doivent bénéficier d'un test d'effort avant de commencer un programme d'exercices. Les objectifs d'activités physiques peuvent être diminués chez les patients souffrant de complications diabétiques telles que la neuropathie et la rétinopathie.

Surveillance

Le diabète peut être contrôlé par le dosage de

  • La glycémie

  • L'HbA1c

  • Fructosamine

L'autosurveillance de la glycémie capillaire à l'aide de bandelettes réactives et d'un appareil de mesure est extrêmement importante. Elle doit aider les patients à adapter les apports alimentaires et la dose d'insuline et permettre aux médecins de recommander des ajustements d'horaire et de posologie des médicaments.

Un grand nombre de lecteurs de glycémie sont disponibles. Presque tous ces appareils nécessitent des bandelettes réactives et un prélèvement de sang capillaire par piqûre au bout du doigt. La plupart comportent des solutions de contrôle à utiliser périodiquement pour vérifier le calibrage de la mesure. Le choix entre les appareils s'appuie habituellement sur les préférences du patient et sur différentes caractéristiques comme le temps nécessaire à l'obtention du résultat (habituellement 5 à 30 s), la taille du tableau d'affichage (les grands écrans peuvent aider les patients qui ont une mauvaise vue) et les contraintes de calibrage. Certaines techniques permettent de réaliser les tests sur des endroits alternatifs moins douloureux que le bout des doigts (paumes, avant-bras, partie supérieure des bras, abdomen et cuisses).

Les systèmes de surveillance continue de la glycémie utilisent un cathéter sous-cutané. Ils peuvent fournir en temps réel des résultats et déclencher une alarme en cas d'hypoglycémie, d'hyperglycémie ou de variation rapide de la glycémie. Ces dispositifs sont coûteux, ne suppriment pas la nécessité des contrôles quotidiens de glycémie au doigt, mais peuvent être utiles chez certains patients (p. ex., ceux qui ne repèrent pas les hypoglycémies ou ceux qui font des hypoglycémies nocturnes).

En cas de mauvais contrôle glycémique, d’administration d’un nouveau médicament ou de modification de la posologie, les patients doivent effectuer un auto contrôle, 1 (habituellement le matin à jeun) à 5 fois/j, selon les besoins, les capacités du malade et la complexité du protocole thérapeutique. La plupart des diabétiques de type 1 tirent bénéfice d’au moins 4 contrôles/j.

Les taux d'HbA1C reflètent le niveau de la glycémie des 3 mois précédents et déterminent par conséquent la périodicité des consultations médicales. L'HbA1C doit être dosée chaque trimestre chez le patient qui présente un diabète de type 1 et au moins 2 fois par an chez le diabétique de type 2 dont la glycémie semble stable (plus fréquemment lorsque le contrôle glycémique est incertain). Les kits de tests à domicile sont utiles dans le cas de patients en mesure de respecter rigoureusement les instructions.

Le niveau de contrôle glycémique suggéré par les valeurs de l'HbA1c semble parfois différent de celui fourni par l'autosurveillance journalière qui peut comporter des valeurs faussement normales ou élevées. Les fausses élévations de l'HbA1c peuvent être observées lors d'une insuffisance rénale (l'urée perturbe l'analyse), d'un turnover des globules rouges abaissé (comme cela se produit en cas d'anémie par carence en fer, en folates ou en vitamine B12), de la prise d'aspirine à haute dose et lors de la présence de fortes concentrations d'alcool dans le sang. Les valeurs faussement normales sont observées lors d'une augmentation du turnover des globules rouges, comme cela se produit lors des anémies hémolytiques et les hémoglobinopathies (p. ex., HbS, HbC) ou pendant le traitement des anémies carentielles.

La fructosamine, qui est principalement composée d'albumine glycosylée mais qui comprend également d'autres protéines glycosylées, reflète le contrôle de la glycémie au cours des 1 à 2 semaines précédentes. La surveillance du diabète par la fructosamine peut être utilisée lors d'un traitement intensif du diabète et chez les patients présentant des variantes de l'Hb ou un renouvellement élevé des globules rouges (qui faussent les résultats de l'HbA1C), mais elle est principalement utilisée en recherche.

Le suivi de la glycosurie procure une indication globale du niveau d'hyperglycémie et peut être recommandé lorsque l'autosurveillance glycémique est impossible. En revanche, l’autoévaluation de la cétonurie est recommandée chez les diabétiques de type 1 s’ils présentent des circonstances favorisantes ou une symptomatologie évocatrice d’acidocétose comme des nausées ou des vomissements, des douleurs abdominales, de la fièvre, des symptômes grippaux ou une hyperglycémie inhabituellement prolongée (> 250 à 300 mg/dL [13,9 to 16,7 mmol/L]) lors des autocontrôles glycémiques.

Insuline

L’insuline est indispensable à tous les diabétiques de type 1 puisqu’une acidocétose s’installe sans elle; l’insuline est également nécessaire à la prise en charge de nombreux diabétiques de type 2. L'insuline doit idéalement remplacer la fonction des cellules β en utilisant 2 types d'insuline pour couvrir les besoins de base et les besoins des repas (substitution physiologique); cette approche exige un régime alimentaire, une activité physique, ainsi que des horaires et des doses d'insuline, très contrôlés. Actuellement, la plupart des insulines sont humaines produites par génie génétique, ce qui supprime pratiquement toutes les réactions allergiques qui étaient fréquentes dans le passé lorsque l'♦insuline♦ était d'origine animale. Excepté pour l'insuline ordinaire IV chez les patients hospitalisés, l'insuline est administrée en sous-cutanée. Un grand nombre d'analogues, obtenus par modifications de la molécule d'insuline humaine qui permettent de modifier la vitesse d'absorption sous-cutanée, sont disponibles.

Les types d’insuline sont habituellement classés selon leur rapidité et leur durée d'action ( Délai, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine*). Cependant, ces paramètres sont variables entre les patients et chez un même patient en fonction de nombreux facteurs (p. ex., site et technique d'injection, importance de la graisse sous-cutanée, flux sanguin au point d'injection).

Délai, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine*

Préparation d'insuline

Début de l'action

Pic d'action

Durée d'action

Action rapide

Lispro, aspart, glulisine

5–15 min

45–75 min

3–5 h

À courte durée d'action

Ordinaire

30–60 min

2–4 h

6-8 h

À action intermédiaire

NPH

Environ 2 h

4–12 h

18–26 h

À longue durée d'action

Glargine

1–2 h

Pas de pic

24 h

Détémir

1–2 h

Pas de pic

14–24 h

Prémélangé

70% NPH/30% d'ordinaire

30–60 min

Double (NPH & ordinaire)

10–16 h

50% NPH/50% d'ordinaire

30–60 min

Double (NPH & ordinaire)

10–16 h

75% NPH/25% lispro

5–15 min

Double (NPH & lispro)

10–16 h

70% NPA/30% d'aspart

5–15 min

Double (NPA & aspart)

10–16 h

*Les temps sont approximatifs, supposent une administration sous-cutanée et peuvent varier selon la technique d'injection et les facteurs influençant l'absorption.

Lispro et Aspart sont également disponibles dans des mélanges avec des insulines de durée intermédiaire.

L'insuline NPH existe également sous forme prémélangée (NPH/ordinaire).

NPA = protamine neutre; NPH = protamine neutre Hagedorn; NPL = lispro protamine neutre.

Les insulines à action rapide, dont la lispro et l'aspart, sont rapidement absorbées car l'inversion d'une paire d'acide aminé évite à la molécule d'insuline de s'associer en dimères et en polymères. Leur action hypoglycémiante est précoce, souvent dans les 15 min et leur durée d'action est brève (< 4 h). Ces insulines sont utiles au moment des repas pour contrôler les pics glycémiques postprandiaux.

L'action de l'insuline ordinaire est légèrement plus lente (30 à 60 min) que la lispro et l'aspart mais la durée d'action est plus longue (6 à 8 h). Elle est la seule forme utilisable par voie IV.

La Neutral Protamine Hagedorn (la NPH ou l’insuline isophane) présente une cinétique intermédiaire; le début de son action est d’environ 2 h après l’injection, l’effet maximal est de 4 à 12 h après l’injection et la durée d’action est de 18 à 26 h.

Les insulines à longue durée d'action, l'insuline glargine et l'insuline detemir, contrairement à la NPH, n'ont pas de pic d'action notable et ont un effet basal stable sur 24 h.

Les associations d'insuline NPH et d'insuline ordinaire et d'♦insuline♦ lispro et de lispro protamine (une forme de lispro modifiée dont l'action est voisine de la NPH) sont disponibles et commercialisés sous le nom de Prémix ( Délai, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine*).

Les différents types d'insuline peuvent être introduits dans la même seringue pour l'injection mais ne doivent pas être prémélangés dans des flacons par l'utilisateur. Parfois, le mélange d'insulines peut influer sur les taux de insuline entraînant une variabilité de l'effet et rendant le contrôle glycémique moins prévisible, en particulier si elles sont mélangées > 1 h avant leur utilisation. L'insuline glargine ne doit jamais être mélangée avec une autre insuline.

Divers dispositifs préremplis d'insuline sont disponibles et sont une alternative à la méthode conventionnelle d'injection à l'aide d'une seringue. Les stylos d'insuline sont plus adaptés à une utilisation hors du domicile et sont préférables chez les patients présentant une vision ou une dextérité manuelle limitée. Les dispositifs d'auto-injection comportant un ressort (pour utilisation avec une seringue) peuvent être utiles chez les patients qui ont peu de l'injection. Des loupes pour seringue sont disponibles en cas de troubles de la vision.

La lispro, l'aspart ou l'insuline ordinaire peuvent également être administrées en continu en utilisant une pompe à insuline. Les pompes à insuline sous-cutanée permettent d'éviter la servitude des injections journalières. Elles procurent une flexibilité plus grande au moment des repas et réduisent notablement la variabilité de la glycémie. Les inconvénients en sont le coût, les pannes mécaniques entraînant une interruption dans l'apport d'insuline et l'inconfort du port d'un dispositif externe. Une autosurveillance glycémique fréquente et méticuleuse et une attention étroite portée au fonctionnement de la pompe sont nécessaires pour une utilisation efficace et sûre de la pompe à insuline.

Les formes orales oligomériques ou liposomales et le spray transmuqueux (p. ex., intranasal ou buccal) ou les systèmes de délivrance transdermiques sont prometteurs mais nécessitent des études complémentaires.

Complications du traitement par insuline

La complication la plus fréquente est

  • Hypoglycémie

Les complications rares comprennent

  • Hypokaliémie

  • Réactions allergiques locales

  • Réaction allergique généralisée

  • Atrophie ou hypertrophie locale du tissu adipeux

  • Ac anti-insuline circulants

Les hypoglycémies sont les complications les plus fréquentes du traitement par insuline. Elles surviennent plus souvent lorsque les patients tentent d'obtenir un contrôle strict de la glycémie et recherchent une normoglycémie. Les symptômes d'hypoglycémie légère ou modérée comprennent des céphalées, une hypersudation, des palpitations, des lipothymies, une vision trouble, une agitation et une confusion. Les symptômes d'hypoglycémie sévères se manifestent par des convulsions et une perte de connaissance. Chez les patients âgés, l'hypoglycémie peut provoquer des symptômes similaires à ceux d'un accident vasculaire cérébral (aphasie ou hémiparésie) et peut probablement déclencher des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde ou une mort subite. Les diabétiques de type 1 dont l’ancienneté du diabète est importante, peuvent ne plus ressentir les symptômes d’alerte des hypoglycémies en raison de l’atteinte du système nerveux végétatif (hypoglycémies non ressenties).

Les patients doivent apprendre à reconnaître les symptômes de l'hypoglycémie. Ceux-ci répondent en général, rapidement à l'ingestion de sucre sous forme de confiseries, de jus de fruit ou de comprimés de glucose. Habituellement, 15 g de glucose ou de saccharose doivent être ingérés. Les patients doivent vérifier leur glycémie capillaire 15 min après l'ingestion de glucose ou de saccharose et ingérer un supplément de 15 g de glucose si leur glycémie n'est pas > 80 mg/dL (4,4 mmol/L). Dans le cas de patients inconscients ou incapables d’avaler, l’hypoglycémie peut être immédiatement traitée par une injection de glucagon 1 mg sc IM ou par l’injection d’une solution glucosée à 50% à raison de 50 mL IV (25 g), suivie si nécessaire, d’une perfusion IV d’une solution glucosée à 5% ou à 10% pour maintenir la glycémie.

Une hyperglycémie peut suivre une hypoglycémie soit en raison d'une ingestion excessive de sucre, soit du fait d'une sécrétion des hormones hyperglycémiantes de la contre-régulation (glucagon, adrénaline, cortisol, hormone de croissance). Une trop forte dose d'insuline au coucher peut faire baisser la glycémie au cours de la nuit et stimuler une réponse de la contre-régulation, aboutissant à une hyperglycémie matinale. L'hyperglycémie matinale inexpliquée, peut être plus souvent la conséquence de l'augmentation précoce du taux de l'hormone de croissance (phénomène de l'aube). Dans ce cas, la dose d'insuline du soir doit être augmentée, être injectée plus tard ou le type d'insuline doit être modifié au profit d'une préparation à action prolongée.

Une hypokaliémie suscitée par des déplacements intracellulaires du K secondaires à une stimulation de la pompe Na-K induite par l'insuline, est rarement observée. L'hypokaliémie se produit plus fréquemment dans les situations aiguës, lorsque le stockage par l'organisme est épuisé et que l'insuline IV est utilisée.

Les réactions locales allergiques aux sites d'injections d'insuline sont rares, notamment depuis l'utilisation d'insulines humaines, mais elles peuvent encore survenir chez les patients présentant une allergie au latex en raison du caoutchouc contenu dans les bouchons des flacons. Ces réactions peuvent entraîner une douleur et une brûlure immédiates suivies d'un érythème, d'un prurit et d'une induration, cette dernière pouvant persister plusieurs jours. La plupart des réactions disparaissent spontanément quelques semaines après la poursuite des injections et ne nécessitent pas de traitement particulier, bien que les antihistaminiques puissent apporter une amélioration des symptômes.

La réaction allergique généralisée à l'insuline humaine est extrêmement rare mais peut se produire lors de la reprise de l'insuline après un arrêt du traitement. Les symptômes se développent entre 30 min à 2 h après l'injection et se manifestent par une urticaire, un œdème de Quincke, un prurit, un bronchospasme et un choc anaphylactique. Le traitement par antihistaminiques suffit souvent mais l'adrénaline et les glucocorticoïdes IV peuvent être nécessaires. Si un traitement par insuline est nécessaire après une réaction allergique généralisée, des tests cutanés avec un panel de préparations d'insulines purifiées et une désensibilisation doivent être pratiquées si le traitement par l'insuline est indispensable.

L'atrophie du tissu adipeux ou une hypertrophie au niveau des sites d'injections sont relativement rares et attribuées à une réaction auto-immune à un composant de la préparation d'insuline. Ces deux manifestations peuvent disparaître en prenant soin d'effectuer une rotation des injections dans plusieurs zones.

Les Ac anti-insuline circulants sont une cause rare très rare de résistance à l'insuline. Ce type d'insulino-résistance peut parfois être traitée par une modification des préparations d'insuline (p. ex., de l'insuline animale à l'insuline humaine) et, si nécessaire, par l'administration de corticostéroïdes.

Protocoles d’insuline pour le diabète de type 1

Les protocoles insuliniques vont de 2 injections/j (p. ex., en utilisant des mélanges d'insuline ou des formes intermédiaires) à des protocoles plus physiologiques de type basal-bolus utilisant des injections multiples journalières (p. ex., en associant une injection unique [basale] à longue durée d'action et des injections préprandiales [bolus] d'insuline à action rapide) à encore une pompe à insuline. Un traitement intensif, défini par une surveillance glycémique 4 fois/j et 3 injections d'insuline/j ou une infusion continue d'insuline, est plus efficace qu'un traitement conventionnel (1 à 2 injections d'insuline/j avec ou sans surveillance) pour éviter les complications comme la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie diabétiques. Cependant, le traitement intensif peut susciter plus fréquemment des hypoglycémies et une prise de poids. Il n'est généralement efficace que chez les patients disposés à jouer un rôle actif dans leur prise en charge thérapeutique.

En général, pour la plupart des diabétiques de type 1, l'insuline peut être commencée à une posologie totale de 0,2 à 0,8 unité d'insuline/kg/j. Les patients obèses peuvent demander des doses plus importantes. La substitution physiologique implique de donner 40 à 60% de la dose d'insuline quotidienne sous la forme d'une préparation à action intermédiaire ou à longue durée d'action pour couvrir les besoins de base, le complément étant administré sous la forme d'une préparation rapide ou à courte durée d'action pour corriger l'hyperglycémie postprandiale. Cette approche est plus efficace quand la dose d'insuline rapide ou à courte durée d'action est déterminée par un algorithme qui prend en compte la glycémie préprandiale, le contenu prévisible du repas et les résultats du suivi de la glycémie du jour précédent. La dose peut être ajustée de 1 à 2 unités pour chaque 50 mg/dL (2,8 mmol/L) au-dessus ou en dessous du taux cible de la glycémie. Ce protocole est proche de la réalité physiologique et permet une plus grande liberté du mode de vie. Les patients peuvent éventuellement sauter un repas ou consommer un repas plus léger tout en maintenant l'euglycémie. Cependant, aucun protocole spécifique d'insulinothérapie ne s'est avéré plus efficace qu'un autre et ces recommandations sont surtout valables en début de traitement; par la suite, le choix d'un traitement repose généralement sur la réponse physiologique, le patient lui-même et les préférences du médecin.

Protocole d’insuline pour le diabète de type 2

Les protocoles de traitement du diabète de type 2 comportent plusieurs aspects. De nombreux patients sont convenablement contrôlés par des modifications de leur mode de vie ou par des médicaments po, mais l'insuline doit être ajoutée lorsque la glycémie reste insuffisamment contrôlée par 2 antidiabétiques oraux. Bien que rarement, le diabète de type 1 peut débuter à l’âge adulte. L'insuline doit remplacer les antidiabétiques oraux en cas de grossesse. Le rationnel d'un traitement combiné est mieux établi pour l'utilisation d'insuline avec les biguanides et les insulino-sensibilisateurs. Les protocoles vont d'une injection journalière d'insuline à action longue ou intermédiaire (habituellement au coucher) à plusieurs injections selon des protocoles semblables à ceux utilisés chez les patients qui présentent un diabète de type 1. En général, c'est le protocole efficace et le plus simple qui est préféré. Du fait d'une résistance à l'insuline, certains diabétiques de type 2 exigent de très fortes doses (> 2 unités/kg/j). Une complication fréquente est la prise de poids, qui est principalement attribuable à la réduction de la perte de glucose dans l'urine et à l'amélioration de l'efficacité métabolique.

Antidiabétiques oraux

Les antidiabétiques oraux ( Caractéristiques des hypoglycémiants oraux et Association d'antidiabétiques oraux par classe) constituent le principal traitement du diabète de type 2 bien que l’insuline soit souvent nécessaire lorsque 2 médicaments po ne permettent pas un contrôle glycémique optimal. Les antidiabétiques oraux peuvent

  • Augmenter la sécrétion pancréatique d'insuline (sécrétagogues)

  • Sensibiliser les tissus périphériques à l'insuline (sensibilisants)

  • Diminuer l'absorption digestive du glucose

Les médicaments ayant des mécanismes d'action différents ont une action synergique.

Caractéristiques des hypoglycémiants oraux

Nom générique

Dose quotidienne

Durée d'action

Commentaires

Sécrétagogues de l'insuline: sulfonylurées

Augmente la sécrétion pancréatique d'insuline des cellules β

Peuvent être utilisées seules ou en association avec les autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline

Principaux effets indésirables: hypoglycémie et parfois prise de poids

Acétohexamide*

250 mg 1 fois/j –750 mg bid

12–24 h

Chlorpropamide*

100 mg 1 fois/j –750 mg 1 fois/j

24–36 h

Chlorpropamide: peut provoquer une hyponatrémie et un flush après ingestion d'alcool

Tolbutamide*

250 mg 1 fois/j –1500 mg bid

12 h

Tolazamide*

100 mg 1 fois/j –500 mg bid

14–16 h

Glyburide, à libération normale

1,25 mg 1 fois/j –10 mg bid

12–24 h

Glipizide et glyburide: aucune preuve d'efficacité accrue des doses supérieures à 10 mg/j

Glyburide, micronisé

0,75 mg 1 fois/j –6 mg bid

12–24 h

Glipizide, à libération normale

2,5 mg 1 fois/j –20 mg bid

12–24 h

Glipizide, à libération prolongée

2,5–20 mg 1 fois/j

24 h

Glimépiride

1–8 mg 1 fois/j

24 h

Sécrétagogues de l'insuline: à courte durée d'action

Augmente la sécrétion pancréatique d'insuline des cellules β

Peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline

Natéglinide

60–120 mg tid aux repas

3–4 h

Répaglinide

0,5–4 mg tid aux repas

3–4 h

Sensibilisants à l'insuline: biguanides

Majorent la réduction de la production hépatique de glucose induite par l'insuline

Peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline

Principaux effets négatifs: acidose lactique (rare)

Contre-indiqué chez les patients à risque, y compris ceux présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque, une acidose métabolique, une hypoxie, un alcoolisme ou une déshydratation

Ne provoque pas d'hypoglycémie

autres effets indésirables: troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, douleurs abdominales), malabsorption de la vitamine B12

Favorisent la perte de poids

Metformine, à libération normale

500 mg 1 fois/j –1250 mg bid

6–10 h

Metformine, à libération prolongée

500 mg–2 g 1 fois/j

24 h

Insulino-sensibilisateurs: thiazolidinediones

Majorent la réduction de la production hépatique de glucose induite par l'insuline

Peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline

Principaux effets indésirables: prise de poids, rétention hydrosodée, anémie (modérée)

L'hépatotoxicité est rare, mais une surveillance de la fonction hépatique est nécessaire

Pioglitazone

15–45 mg 1 fois/j

24 h

Pioglitazone: peut augmenter le risque de cancer de la vessie, d'insuffisance cardiaque et de fractures.

Rosiglitazone

2–8 mg 1 fois/j

24 h

Rosiglitazone: peut augmenter le taux du LDL cholestérol et majorer le risque d'insuffisance cardiaque, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de fractures

inhibiteurs de l'α-glucosidase

Inhibiteurs enzymatiques intestinaux

Utilisés en monothérapie ou associé à d'autres antidiabétiques oraux ou à l'insuline. Permettent de diminuer la glycémie postprandiale

Doivent être pris en tout début de repas

Les effets digestifs indésirables (flatulence, diarrhée, ballonnements) sont fréquents mais peuvent diminuer au fil du temps

Commencer par de petites doses (25 mg/j) et titrer progressivement la posologie sur plusieurs semaines

Acarbose

25–100 mg tid aux repas

6–10 h

Miglitol

25–100 mg tid aux repas

6–10 h

Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)

Saxagliptine

2,5–5 mg 1 fois/j

24 h

Posologie réduite (2,5 mg) en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère

Sitagliptine

100 mg 1 fois/j

24 h

Faible risque d'hypoglycémie; neutre sur le poids

Utilisé en monothérapie ou en association avec la metformine ou une thiazolidinedione

Diminution de la dose (25–50 mg/j) en cas d'insuffisance rénale

Linagliptine

5 mg 1 fois/j

24 h

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale ou hépatique

Inhibiteurs du sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2)

Canagliflozine

100 ou 300 mg 1 fois/j

24 h

Peut causer une perte de poids, une hypotension orthostatique, des infections à levures et des infections urinaires

Utiliser une dose plus importante seulement si la fonction rénale est normale

Dapagliflozine

5–10 mg 1 fois/j

24 h

Peut causer une perte de poids, une hypotension, une hypovolémie, des infections à levures et des infections urinaires

A utiliser avec prudence chez les personnes âgées et en cas d'insuffisance rénale

*sulfonylurées de 1ère génération.

Sulfonylurées de 2e génération.

Association d'antidiabétiques oraux par classe

Médicaments

Dosages disponibles (mg/mg)

Sulfonylurée/biguanide

Glipizide/metformine

2,5/250, 2,5/500, 5/500

Glyburide/metformine

1,25/250, 2,5/500, 5/500

Thiazolidinedione/biguanide

Pioglitazone/metformine

15/500, 15/850

Rosiglitazone/metformine

1/500, 2/500, 4/500, 2/1000, 4/1000

Thiazolidinedione/sulfonylurée

Pioglitazone/glimépiride

30/2, 30/4

Rosiglitazone/glimépiride

4/1, 4/2, 4/4

Inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4/biguanide

Linagliptine/metformine

2,5/500, 2,5/850, 2,5/1000

Saxagliptine/metformine, à libération prolongée

5/1000, 5/500, 2,5/1000

Sitagliptine/metformine

50/500, 50/1000

Les sulfonylurées sont des insulino-sécrétagogues. Ils diminuent la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules β pancréatiques et peuvent améliorer secondairement la sensibilité à l'insuline périphérique et hépatique en réduisant la glucotoxicité. Les médicaments de première génération ( Caractéristiques des hypoglycémiants oraux) sont plus susceptibles d'entraîner des effets indésirables et sont rarement utilisés. Toutes les sulfonylurées favorisent l'hyperinsulinémie et une prise de poids de 2 à 5 kg, qui avec le temps peut potentialiser la résistance à l'♦insuline♦ et limiter leur utilité. Tous peuvent entraîner une hypoglycémie. Les facteurs de risque de survenue d'une hypoglycémie sont un âge > 65 ans, la prise de médicaments à longue durée d'action (en particulier le chlorpropamide, le glyburide ou le glipizide), une alimentation et des exercices physiques irréguliers et une insuffisance hépatique ou rénale. L'hypoglycémie provoquée par des médicaments à longue durée d'action peut persister plusieurs jours après l'arrêt du traitement, susciter un handicap neurologique permanent et, exceptionnellement, être fatale. Pour ces raisons, certains praticiens hospitalisent les patients présentant une hypoglycémie, en particulier les personnes âgées. Le chlorpropamide peut également être à l'origine d'un syndrome de sécrétion inappropriée de l'ADH. La plupart des patients traités par des sulfonylurées seules nécessitent finalement d'autres médicaments pour obtenir une normoglycémie, suggérant que les sulfonylurées peuvent entraîner un épuisement du fonctionnement des cellules pancréatiques β. Cependant, l'aggravation de l'altération de la sécrétion d'insuline et de la résistance à l'insuline est probablement davantage liée aux caractéristiques du diabète lui-même qu'aux médicaments utilisés pour le traiter.

Les sécrétagogues de l'insuline à courte durée d'action (répaglinide, nateglinide) stimulent la sécrétion d'insuline de façon similaire aux sulfonylurées. Ils agissent plus vite et peuvent stimuler la sécrétion d'insuline davantage au cours des repas qu'au cours des périodes interprandiales. Ainsi, ils sont particulièrement efficaces pour réduire l'hyperglycémie postprandiale et semblent présenter un moindre risque d'hypoglycémie. Ils peuvent entraîner une prise de poids, mais apparemment moins que les sulfonylurées. L'effet hypoglycémiant du répaglinide semble comparable à celui des sulfonylurées ou de la metformine. Le nateglinide semble un peu moins efficace et paraît donc plus indiqué chez les patients qui présentent une hyperglycémie modérée. Les malades qui n'ont pas répondu aux autres classes médicamenteuses (p. ex., sulfonylurées, metformine) sont moins susceptibles de répondre à ces médicaments.

Les biguanides abaissent la glycémie en diminuant la production hépatique de glucose (gluconéogenèse et glycogénolyse). Ils sont considérés comme des sensibilisants périphériques à l'insuline, mais la stimulation de l'assimilation périphérique du glucose pourrait résulter de la seule diminution de la production hépatique de glucose. Les biguanides diminuent également le taux des lipides et l'absorption digestive de certains nutriments, augmentent la sensibilité des cellules β au glucose circulant et réduisent le taux de l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène, exerçant ainsi une action antithrombotique. La metformine est la seule biguanide actuellement disponible dans le commerce aux USA. Elle est au moins aussi efficace que les sulfonylurées n'entraîne pas d'hypoglycémie et peut être utilisée sans danger avec d'autres médicaments ou avec l'insuline. En outre, la metformine n'induit pas de prise de poids et peut même favoriser un amaigrissement en réduisant l'appétit. Cependant, la metformine suscite souvent des effets digestifs indésirables (p. ex., dyspepsie, diarrhée) qui, chez la plupart des patients, régressent avec le temps. Moins souvent, la metformine favorise une malabsorption de la vitamine B12, mais l'apparition d'une anémie cliniquement importante est rare. Il existe une controverse quant à l'usage de la metformine concernant le risque d'acidose lactique qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Ce médicament est donc contre-indiqué chez les patients à risque d'acidose (chez les insuffisants rénaux [avec une créatinine 1,4 mg/dL], dans l'insuffisance cardiaque, en cas d'hypoxie ou de maladie respiratoire grave, d'alcoolisme et dans les autres formes d'acidose métabolique ou en cas de déshydratation). La metformine doit être interrompue lors d'un acte chirurgical, de l'administration de produits de contraste IV et de toute maladie grave. Beaucoup de patients traités en monothérapie par la metformine nécessiteront finalement un médicament supplémentaire.

Les thiazolidinediones diminuent la résistance périphérique à l'insuline (insulino-sensibilisateurs), mais leurs mécanismes spécifiques d'action ne sont pas bien compris. Les médicaments se lient à un récepteur nucléaire principalement présent dans les cellules adipeuses (peroxisome-proliferator-activated receptor-γ [PPAR-γ]) qui est impliqué dans la transcription des gènes qui régulent le métabolisme du glucose et des lipides. Les thiazolidinediones augmentent également les taux d'HDL, diminuent les triglycérides et peuvent avoir des effets anti-inflammatoires et anti-athéromateux. Les thiazolidinediones sont aussi efficaces que les sulfonylurées et la metformine pour diminuer l'HbA1c. Comme cette classe thérapeutique est relativement nouvelle, les données sur la sécurité et l'efficacité à long terme ne sont pas disponibles. Bien qu'une thiazolidinedione (troglitazone) ait été à l'origine d'insuffisance hépatique aiguë, les médicaments actuellement disponibles ne se sont pas avérés hépatotoxiques. Néanmoins, la surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée. Les thiazolidinediones peuvent provoquer des œdèmes périphériques, en particulier chez les patients qui prennent de l'insuline, et peuvent aggraver une insuffisance cardiaque chez les malades à risque. La prise de poids, due à une rétention de liquide et à une augmentation de la masse du tissu adipeux, est fréquente et peut être très importante (> 10 kg) chez certains patients. La rosiglitazone peut augmenter le risque d'insuffisance cardiaque, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de fracture. La pioglitazone peut augmenter le risque de cancer de la vessie, d'insuffisance cardiaque, et de fractures.

Les inhibiteurs de l'α-glucosidase inhibent de façon compétitive les enzymes intestinales qui hydrolysent les glucides complexes d'origine alimentaire; ces glucides sont digérés et absorbés plus lentement, réduisant ainsi la glycémie postprandiale. Les inhibiteurs de la glucosidase sont moins efficaces que les autres antidiabétiques oraux, d'autant que certains patients interrompent ce traitement du fait de la survenue de dyspepsie, de flatulences et de diarrhées. Mais ces médicaments sont des médicaments par ailleurs sûrs pouvant être utilisés en association avec tous les autres antidiabétiques oraux et avec l'insuline.

Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (p. ex., sitagliptine, saxagliptine, linagliptine) prolongent l'action du glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) endogène en inhibant l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), qui est participie à la dégradation du GLP-1.

Les inhibiteurs du Sodium-GLucose co-Transporter 2 (SGLT2) (canagliflozine et dapagliflozine) inhibent le SGLT2 dans le tubule proximal du rein, ce qui bloque la réabsorption du glucose provoquant ainsi une glycosurie, et réduit la glycémie. Ils peuvent aussi favoriser une perte de poids modérée.

La bromocriptine est un agoniste dopaminergique qui abaisse l'HbA1c d'environ 0,5% par un mécanisme inconnu. Bien que approuvé dans le diabète de type 2, il n'est pas couramment utilisé en raison d'effets néfastes potentiels.

Antidiabétiques injectables

Les médicaments antidiabétiques injectables, en dehors de l'insuline sont les agonistes du GLP-1 et l'analogue de l'amyline, le pramlintide ( Caractéristiques des médicaments antihyperglycémiants injectables non insuliniques). Ces médicaments peuvent être utilisés seuls ou en association avec les autres antidiabétiques.

Les agonistes du GLP-1 (p. ex., exénatide [ou le] liraglutide) stimulent la sécrétion d'insuline de façon gluco-dépendante et diminuent la vidange gastrique. L'exénatide peut également réduire l'appétit et favoriser la perte de poids et stimuler la prolifération des cellules β. L'exénatide 5 ou 10 μg bid est administré en injections, avant les repas et peut être utilisé en association avec les antidiabétiques oraux. D'autres agonistes du GLP-1, notamment le liraglutide administré 1 fois/j et une forme à longue durée d'action de l'exénatide administrée 1 fois/semaine.

L'analogue de l'amyline (pramlintide) mime l'action de l'amyline, une hormone pancréatique sécrétée par les cellules β qui concourt à la régulation de la glycémie postprandiale. La pramlintide supprime la sécrétion postprandiale de glucagon, ralentit la vidange gastrique et favorise la satiété. Elle est administrée par injection et est utilisée en association avec l'insuline au moment des repas. Les diabétiques de type 1 reçoivent 30 à 60 mcg sc avant les repas et les diabétiques de type 2 120 mcg.

Caractéristiques des médicaments antihyperglycémiants injectables non insuliniques

Nom générique

Dose quotidienne

Durée d'action

Commentaires

Agonistes du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

Exenatide

5 mcg ou 10 mcg sc bid avant les repas

4-6 h

Faible risque d'hypoglycémie; peut favoriser de façon modeste la perte de poids

Utilisés en association avec une sulfonylurée et/ou la metformine

Commencer par une dose de 5 mcg pour minimiser les nausées qui est l'effet indésirable le plus fréquent

Augmentation du risque de pancréatite

Exénatide, 1 fois/semaine

2 mg sc 1 fois/semaine

7 j

Moins de nausées rapportées qu'avec le protocole à 2 fois/j

Risque de pancréatite, de tumeurs à cellules C de la thyroïde (carcinome médullaire) observé chez les rongeurs

La sécurité à long terme est inconnue.

Liraglutide

1,2–1,8 mg sc 1 fois/j

24 h

Augmentation du risque de pancréatite

Tumeurs des cellules thyroïdiennes C (carcinome médullaire) observées chez les rongeurs

Analogue de l'amyline

Pramlintide

Dans le diabète de type 1: 30-60 sc mcg avant les repas

Pour les diabétiques de type 2: 120 sc mcg avant les repas

2–4 h

Pour utilisation combinée avec l'insuline, mais nécessite d'utiliser une autre seringue

La dose d'insuline doit être modifiée pour éviter le risque hypoglycémique

Les nausées sont fréquentes mais diminuent avec le temps

Peut favoriser une perte de poids modérée

Autres traitements du diabète

La transplantation de cellules pancréatiques ou d'îlots est une autre méthode possible d'administration de l'insuline; les deux techniques permettent de transplanter efficacement les cellules productrices d'insuline (cellules β) chez les patients qui ont un déficit insulinique (type 1). Les indications, les tissus sources, les procédures et les limites des deux techniques sont traités ailleurs ( Transplantation pancréatique).

D'autres antidiabétiques oraux sont à l'étude. Ces médicaments comprennent les agonistes PPAR-α et PPAR-γ (PPAR = peroxisome-proliferator-activated receptor) (ragaglitazar, tesaglitazar); des sensibilisateurs à l'insuline non thiazolidinediones dont l'insulin-like growth factor-1 recombinant humain (IGF-1); et les inhibiteurs de la phosphodiestérase, qui augmentent la sécrétion pancréatique d'insuline.

Traitements adjuvants

Les mesures visant à éviter ou à traiter les complications du diabète sont fondamentales, dont.

  • Inhibiteurs de l'ECA ou bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II

  • Statines

  • Mesures de perte de poids

  • Soin des pieds

  • Vaccinations

Les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont indiqués en cas de signes de néphropathie précoce (microalbuminurie ou protéinurie), même en l'absence d'hypertension, et sont un bon choix de traitement de l'hypertension en cas de diabète et sans encore d'insuffisance rénale.

Les inhibiteurs de l'ECA contribuent également à éviter les événements cardiovasculaires chez les diabétiques. L’aspirine 81 à 325 mg 1 fois/j assure une protection cardiovasculaire et doit être recommandée chez la plupart des diabétiques adultes en l’absence de contre-indication spécifique.

Les statines sont actuellement recommandées par les lignes directrices de l'American Heart Association/American College of Cardiology chez tous les diabétiques de 40 à 75 ans. Un traitement est utilisé, de modéré à haute intensité, et il n'existe pas de taux lipidiques cibles. Dans le cas des patients de < 40 ans ou de > 75 ans, les statines sont administrées sur la base d'une évaluation individuelle du rapport risque:bénéfice et des préférences du patient. Les diabétiques de type 2 ont tendance à présenter des taux élevés de triglycérides, de lipoprotéines petites et denses (LDL) et des taux de HDL bas; les diabétiques doivent recevoir un traitement efficace avec des objectifs identiques à ceux des coronaronariens (LDL < 100 mg/dL [< 2,6 mmol/L], HDL > 40 mg/dL [> 1,1 mmol/L] et triglycérides < 150 mg/dL [< 1,7 mmol/L], Prise en charge des dyslipidémies selon le National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III).

L’orlistat, un inhibiteur de la lipase intestinale, réduit l’absorption des lipides alimentaires; il réduit les lipides sériques et facilite la perte de poids. La lorcasérine est un agoniste des récepteurs de la sérotonine qui provoque une satiété et réduit ainsi la prise de nourriture. La phentermine/le topiramate est un médicament d'association qui réduit l'appétit par de multiples mécanismes cérébraux. Tous ces médicaments peuvent être efficaces dans le cadre d'un programme visant à une perte de poids chez certains patients bien sélectionnés, bien que la lorcasérine ne puisse être utilisée qu'à court terme. Tous ces médicaments ont été montré diminuer significativement l'HbA1c. Le traitement chirurgical de l'obésité, comme la gastroplastie, la sleeve gastrectomie (gastroplastie verticale calibrée avec résection gastrique) ou le by-pass gastrique, induit un amaigrissement et une amélioration du contrôle glycémique (indépendamment de la perte de poids) chez des diabétiques incapables de perdre du poids par d'autres moyens.

Des soins podologiques réguliers portant sur les ongles et les callosités sont importants chez les patients qui présentent une perte de la sensibilité ou des anomalies vasculaires. Ces patients doivent examiner journellement leurs pieds à la recherche de crevasses, fissures, durillons, cors et ulcères. Les pieds doivent être lavés journellement à l'eau tiède, avec un savon doux, puis séchés doucement et soigneusement. Un lubrifiant (p. ex., lanoline) doit être appliqué sur la peau sèche et squameuse. Des poudres non médicamenteuses pour les pieds doivent être appliquées sur les pieds humides. Les ongles des orteils doivent être coupés, de préférence par un podologue, en ligne droite et pas trop près de la peau. Ne pas appliquer de bandes ou de pansements adhésifs, ni de produits agressifs contre les cors, éviter l'usage de bouillottes ou de chauffe-pieds directement sur la peau. Les patients doivent changer leurs bas ou leurs chaussettes chaque jour et ne pas porter de vêtements serrés (p. ex., porte-jarretelles, chaussettes ou bas comportant des élastiques). Les chaussures doivent être bien adaptées, ne pas comprimer les orteils et ne pas laisser découverts le talon ou les orteils. Elles doivent être changées fréquemment. Des chaussures spéciales seront utilisées en cas de déformation du pied pour limiter les traumatismes (p. ex., amputation d'orteil, orteil en marteau, durillon). Ne jamais marcher pieds nus. Les patients présentant des plaies neuropathiques du pied doivent absolument éviter l'appui jusqu'à complète guérison. En cas d'impossibilité de décharge, il est recommandé de porter une orthèse de protection adaptée. Les patients atteints de plaies des pieds d'origine neuropathique sans atteinte vasculaire peuvent cicatriser grâce à des soins locaux et à une antibiothérapie (si elle est nécessaire) et éviter ainsi la chirurgie ( Traitement). Après cicatrisation, il est souhaitable de prescrire des semelles ou des chaussures adaptées. Dans les cas rebelles, en particulier en cas d'ostéomyélite, l'exérèse chirurgicale de la tête du métatarse (responsable de l'hyperpression) associée à une amputation de l'orteil atteint ou une amputation transmétatarsienne peut être nécessaire. Une plaie neuropathique peut souvent être améliorée de manière satisfaisante avec les appareils orthopédiques ou des orthèses (p. ex., chaussures moulées, semelles orthopédiques).

Enfin, tous les diabétiques doivent être vaccinés contre Streptococcus pneumoniae (1 fois) et les virus influenza (annuellement).

Populations et situations particulières

Le terme de diabète instable s'applique aux patients dont la glycémie varie de façon spectaculaire et répétée sans raison apparente. Cependant, ce concept n'a aucun fondement biologique et ne doit pas être utilisé. Les taux fluctuants de glycémie sont plus fréquents dans le diabète de type 1du fait de l'absence complète de production d'insuline endogène et, chez certains patients parce que la contre-régulation à l'hypoglycémie peut être également altérée. Peuvent en être également responsables, une infection occulte, une gastroparésie (qui entraîne une absorption irrégulière de glucides alimentaires) et les endocrinopathies (p. ex., maladie d'Addison).

Les patients qui présentent une difficulté chronique à maintenir des glycémies acceptables doivent être explorés à la recherche des affections pouvant en être à l'origine. Les facteurs responsables sont une formation ou une compréhension insuffisante par le patient qui mène à des erreurs d'administration de l'insuline, à un respect insuffisant du régime alimentaire et à un stress psychosocial qui s'exprime par des erreurs diététiques ou dans les prises médicamenteuses.

L'approche initiale de ces patients repose sur la vérification des procédures concernant l'injection d'insuline et les modalités de l'autosurveillance. Une augmentation de la fréquence de l'autosurveillance glycémique permet de révéler des écarts glycémiques méconnus et d'aider le malade dans leur correction. Une enquête alimentaire détaillée, portant en particulier sur la durée des repas, doit être réalisée pour comprendre les raisons de la médiocrité du contrôle métabolique. Ces causes doivent être éliminées par un interrogatoire, un examen clinique et des examens de laboratoire. Chez certains patients traités par l'insuline, une intensification du protocole peut être proposée avec une adaptation plus fréquente des doses d'insuline (grâce à la surveillance glycémique). Dans certains cas, la fréquence des épisodes hypoglycémiques et hyperglycémiques diminue avec le temps même sans traitement spécifique, suggérant que les circonstances de la vie peuvent y contribuer.

Enfants

Les enfants présentant un diabète de type 1. Le diabète de type 1 nécessite le remplacement de la sécrétion physiologique de l'insuline comme cela est réalisé chez l'adulte. Les protocoles thérapeutiques sont similaires et comprennent également les pompes à insuline. Cependant, le risque hypoglycémique, lié au caractère aléatoire des repas, aux activités et à la capacité limitée à signaler les symptômes d'hypoglycémie, peut nécessiter une modification des objectifs glycémiques. La plupart des jeunes enfants peuvent apprendre à participer activement à leurs soins, y compris au contrôle glycémique et aux injections d'insuline. Le personnel scolaire et les soignants doivent être informés sur la maladie et instruit sur la détection et le traitement des épisodes hypoglycémiques. Le dépistage des complications microvasculaires peut habituellement être reporté après la puberté.

Les enfants diabétiques de type 2 exigent la même attention que les adultes concernant le contrôle de l’alimentation et du poids ainsi que le dépistage et la prise en charge de la dyslipidémie et de l’HTA. La plupart des enfants présentant un diabète de type 2 ont une obésité sévère, et la modification du mode de vie est donc la pierre angulaire du traitement. Les enfants qui ont une hyperglycémie légère demandent un traitement initial par metformine sauf en cas de cétose, d'insuffisance rénale ou d'une autre contre-indication à l'utilisation de la metformine. La dose est de 500 à 1000 mg bid. Si la réponse est insuffisante, un insulino-sécrétagogue (tel qu'une sulfonylurée ou le répaglinide) ou de l'insuline peuvent être ajoutés. Les thiazolidinediones ne sont généralement pas utilisées parce que leur sécurité à long terme est inconnue.

Adolescents

Le contrôle de la glycémie des enfants diabétiques se détériore généralement à l'adolescence. Des facteurs multiples y contribuent, dont la puberté et la prise de poids induite par l'insuline; les modifications hormonales qui diminuent la sensibilité à l'insuline; les facteurs psychosociaux qui conduisent à la non-observance du traitement par l'insuline (p. ex., troubles de l'humeur et anxiété); les conflits familiaux, la rébellion, les pressions du groupe; les anomalies du comportement alimentaire qui conduisent à l'omission de la prise d'insuline comme moyen de contrôle du poids; et l'expérimentation de la consommation du tabac, de l'alcool et des drogues. Pour ces raisons, certains adolescents ont des épisodes récurrents d'hyperglycémie et d'acidocétose nécessitant une consultation aux urgences ou une hospitalisation.

Le traitement implique souvent un contrôle médical intensif associé à des interventions psychosociales (p. ex., des groupes d'aide ou de soutien), une thérapie individuelle ou familiale, voire la prescription de psychotropes. La formation du patient est importante afin que les adolescents puissent profiter en toute sécurité des libertés propres à leur âge. Plutôt que de juger les choix personnels et les comportements, il convient de les convaincre de façon itérative de la nécessité d'un bon contrôle glycémique, en insistant sur la surveillance fréquente de la glycémie capillaire et en prônant l'utilisation de faibles doses d'insuline d'action rapide selon les besoins.

Hospitalisation

Le diabète peut justifier une hospitalisation de son seul fait ou en raison des affections associées. Tous les diabétiques en acidocétose, ou présentant un syndrome hyperosmolaire non cétosique, ou une hypoglycémie prolongée ou sévère doivent être hospitalisés. Une hypoglycémie induite par les sulfonylurées, un déséquilibre avec hyperglycémie prolongée et une aggravation des complications sont d'autres causes d'hospitalisation. Il en est de même lors de la découverte d'un diabète chez l'enfant et l'adolescent. Le contrôle métabolique peut se détériorer après une hospitalisation lorsque les protocoles insuliniques proposés en cours de cette hospitalisation s'avèrent inadaptés aux conditions de vie à domicile.

Lorsque d'autres affections imposent l'hospitalisation, de nombreux patients ne demandent pas de modification du traitement du diabète. Le contrôle de la glycémie peut cependant être difficile. Il est souvent négligé lors de la prise en charge de maladies plus aiguës. L'activité physique restreinte et la maladie aiguë favorisent l'hyperglycémie chez certains patients, alors que la diminution des apports alimentaires et les symptômes qui accompagnent la maladie (p. ex., nausée, vomissements, diarrhée, anorexie) favorisent l'hypoglycémie chez d'autres malades, en particulier lorsque la dose des médicaments hypoglycémiants n'est pas modifiée. En outre, il peut être difficile de contrôler convenablement la glycémie chez les patients hospitalisés parce que la routine hospitalière (p. ex., le moment des repas, la prise des médicaments et les différentes procédures) est programmée sans prendre en compte les protocoles thérapeutiques du diabète. Les patients hospitalisés qui peuvent manger peuvent continuer leur traitement habituel; d’autres peuvent être correctement traités par une insulinothérapie basale associée ou non à des injections d’insuline de courte durée d'action. Un protocole d’insuline ne doit toutefois pas être la seule intervention de correction de l’hyperglycémie; rien ne permet d’affirmer que les modifications réactionnelles de la dose d’insuline, plutôt qu'anticipatoire, fournissent des résultats meilleurs ou équivalents à ceux des autres approches. L'ajustement de l'insuline à action prolongée doit être privilégié pour contrôler l'hyperglycémie plutôt que la correction par une insuline de courte durée d'action.

Au cours d'une hospitalisation, l'hyperglycémie aggrave le pronostic à court terme de beaucoup d'affections aiguës, tels que les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus du myocarde et prolonge souvent le séjour hospitalier. Une maladie grave induit une résistance à l'insuline et une hyperglycémie même chez les patients qui ne présentent pas de diabète connu. Une perfusion d'insuline visant à maintenir la glycémie entre 140 et 180 mg/dL (7,8 et 8,3 mmol/L) évite les complications à type de défaillance viscérale, peut améliorer l'évolution d'un accident vasculaire cérébral et le pronostic vital chez des patients nécessitant des soins intensifs prolongés (> 5 j). Auparavant, les glycémies cibles étaient plus basses; cependant, il semble que les objectifs moins stricts décrits ci-dessus puissent être suffisants pour prévenir les effets indésirables, en particulier en l'absence de maladie cardiaque. Les patients gravement atteints, en particulier ceux qui reçoivent des glucocorticoïdes ou des amines pressives, peuvent avoir besoin de très fortes doses d'insuline (> 5 à 10 unités/h) en raison d'une résistance à l'insuline. La perfusion d'insuline doit être également envisagée chez les patients sous nutrition parentérale totale et chez les diabétiques de type 1qui ne peuvent rien ingérer.

Chirurgie

Le stress physiologique de la chirurgie peut augmenter la glycémie chez les diabétiques et induire une acidocétose chez les diabétiques de type 1. Pour les diabétiques de type 1, la moitié ou les 2/3 de la dose habituelle d’insuline intermédiaire ou 70 à 80% de la dose d’insuline à longue durée d’action (glargine ou detemir) peut être administrée le matin avant l’intervention chirurgicale en association avec une perfusion IV d’une solution glucosée à 5% avec un débit de 100 à 150 mL/h. Pendant et après l'intervention, la glycémie (et les corps cétoniques, si l'hyperglycémie le nécessite) doit être contrôlée au moins q 2 h. La perfusion de glucose se poursuit (surveillance à 2 à 4 h d'intervalle), et l'insuline régulière ou d'action rapide est administrée par voie sc q 4 à 6 h prn pour maintenir la glycémie entre 100 et 200 mg/dL (5,55 et 11,01 mmol/L) jusqu'à ce que le patient puisse passer à l'alimentation orale et reprendre les doses d'insuline habituelles. Des doses supplémentaires d'insuline intermédiaire ou à longue durée d'action doivent être administrées en cas de retard important (> 24 h) à la reprise du protocole habituel. La même approche peut être également utilisée en cas de traitement par l'insuline, dans le diabète de type 2 mais la mesure des corps cétoniques n'est pas nécessaire.

Certains médecins préfèrent supprimer l'injection d'insuline sc le jour de l'intervention chirurgicale et administrer de l'insuline IV. Une autre approche consiste à ajouter 6 à 10 unités d’insuline ordinaire à 1 L de glucose à 5% dans une solution de sérum physiologique à 0,9% perfusée à un débit initial de 100 à 150 mL/h le matin de l’intervention chirurgicale en se basant sur la glycémie. La perfusion séparée d’insuline (1 à 2 unités/h) et de glucose (75 à 125 mL/h de sérum glucosé à 5%) est une autre possibilité qui permet une adaptation plus facile. L'absorption de l'insuline sur les parois de la tubulure IV peut induire des effets inattendus qui seront minimisés en préremplissant la tubulure IV avec une solution d'insuline. La perfusion d'insuline est poursuivie pendant l'intervention et le réveil, avec des ajustements de la dose d'insuline en fonction des glycémies capillaires mesurées en salle de réveil puis à 1 à 2 h d'intervalle.

La plupart des diabétiques de type 2 traités par des hypoglycémiants oraux maintiennent des glycémies acceptables à jeun et peuvent ne pas nécessiter d'insuline pendant la période périopératoire. La plupart des médicaments po, y compris les sulfonylurées et la metformine, doivent être arrêtés le jour de l'intervention, et la glycémie doit être mesurée en préopératoire et post-opératoire et q 6 h pendant que les patients reçoivent des solutés par voie IV. Le traitement oral peut être repris lorsque les patients peuvent manger, mais la metformine ne doit être réintroduite qu'après confirmation de la normalisation de la fonction rénale 48 h après l'intervention.

Prévention

Type 1

Aucun traitement n'évite avec certitude l'apparition ou la progression du diabète de type 1. L’azathioprine, les corticostéroïdes et la cyclosporine induisent une rémission au début du DS de type 1 chez certains patients probablement en arrêtant le processus auto-immun responsable de la destruction des cellules β. Cependant, la toxicité et la nécessité d'un traitement immunosuppresseur à vie limitent leur utilisation. Chez quelques patients, le traitement par Ac monoclonaux anti-CD3 réduit à court terme les besoins d'insuline pendant au moins la première année de la maladie grâce à la suppression de la réponse auto-immunitaire des lymphocytes T.

Type 2

Le diabète de type 2 peut généralement être prévenu par une modification du mode de vie. Une perte pondérale de l’ordre de 7% du poids de base associée à une activité physique d’intensité modérée (p. ex., marche de 30 min/j), peut réduire l'incidence du diabète chez les individus à haut risque de > 50%. La metformine et l'acarbose peuvent également réduire l'incidence du diabète en cas de trouble de la régulation de la glycémie. Les thiazolidinediones peuvent également être protectrices, sans doute par le biais d'une activation des PPAR-γ (PPAR = peroxisome-proliferator-activated receptor). Des études complémentaires sont nécessaires avant d'utiliser systématiquement ces médicaments dans un but préventif.

Complications

Les complications du diabète peuvent être évitées ou limitées par le contrôle strict de la glycémie, définie par une HbA1c< 7% et par le contrôle de l'HTA et du taux des lipides ( Revue générale de l'HTA : Traitement général et Dyslipidémie : Traitement). Les mesures spécifiques visant à la prévention de la progression des complications détectées sont décrites dans Complications ( Diabète sucré : Complications) et Traitement ( Diabète sucré : Traitement).

Points clés

  • Le diabète de type 1 comprend une absence d'insuline due à une inflammation à médiation auto-immune des cellules pancréatiques β.

  • Le diabète de type 2 implique divers degrés de résistance hépatique à l'insuline (qui provoque une incapacité à supprimer la production du glucose hépatique), de résistance périphérique à l'insuline (ce qui nuit à l'absorption du glucose périphérique) associées à une anomalie sécrétoire des cellules β.

  • Les complications microvasculaires comprennent la néphropathie, la neuropathie et la rétinopathie.

  • Les complications macrovasculaires impliquent une athérosclérose menant à une maladie coronarienne, à une TIA/accident vasculaire cérébral et à une insuffisance artérielle périphérique.

  • Diagnostiquer par des glycémies à jeûn élevée et/ou une HbA1c élevée et/ou une hyperglycémie provoquée anormale par voie orale de 2 h.

  • Effectuer un dépistage régulier des complications.

  • Le traitement associe un régime alimentaire, l'exercice physique et de l'insuline, et/ou des médicaments antidiabétiques oraux et l'♦insuline♦.

  • Les inhibiteurs de l'ECA, les statines et l'aspirine sont souvent nécessaires pour éviter les complications

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