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Phéochromocytome

Par Ashley B. Grossman, MD, FRCP, FMedSci, Churchill Hospital, University of Oxford

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Le phéochromocytome est une tumeur surrénalienne développée aux dépens des cellules chromaffines et qui sécrète des catécholamines. Il provoque une HTA persistante ou paroxystique. Le diagnostic repose sur le dosage plasmatique ou urinaire des dérivés méthoxylés des catécholamines. Les examens d'imagerie, notamment la TDM ou l'IRM, permettent de localiser les tumeurs. Le traitement repose sur la chirurgie, lorsque la tumeur est résécable. Le traitement médicamenteux de l'hypertension repose sur un α-blocage, habituellement associé à un β-blocage.

Les catécholamines sécrétées comportent la noradrénaline, l'adrénaline, la dopamine, et la dopa en proportions variables. Environ 90% des phéochromocytomes sont localisés dans la médullosurrénale. D'autres localisations sont possibles dans des tissus dérivés des cellules de la crête neurale. Les autres localisations sont:

  • Les paraganglions de la chaîne sympathique

  • Le long de l'aorte dans le rétropéritoine

  • Dans le glomus carotidien

  • Au niveau de l'organe de Zuckerkandl (à la bifurcation aortique)

  • Système génito-urinaire

  • Cerveau

  • Sac péricardique

  • Kystes dermoïdes

Les phéochromocytomes médullosurrénaliens sont observés chez l'homme et la femme, ils sont bilatéraux dans 10% des cas (20% chez l'enfant) et malins dans < 10% des cas. Environ 30% des tumeurs extrasurrénaliennes sont malignes. Bien que les phéochromocytomes soient observés à tout âge, le pic d'incidence se situe entre 20 et 50 ans. Actuellement, environ 25 à 30% des cas sont expliqués par des mutations génétiques germinales.

Les phéochromocytomes sont de taille variable, ils mesurent en moyenne 5 à 6 cm de diamètre. Leur poids varie de 50 à 200 g, mais des tumeurs pesant plusieurs kilos ont été décrites. Ils sont rarement suffisamment volumineux pour pouvoir être palpé ou occasionner une compression ou une obstruction. Quel que soit l'aspect histologique, la tumeur est considérée bénigne si elle n'a pas envahi la capsule et qu'aucune métastase n'a été trouvée, mais il existe des exceptions. En général, les tumeurs plus grandes sont plus souvent malignes.

Les phéochromocytomes peuvent s’inscrire dans le cadre d’un syndrome de néoplasie endocrinienne multiple familial (NEM), de type 2a ou 2b; dans ce cas, d’autres tumeurs endocrines (adénomes parathyroïdiens ou cancer médullaire thyroïdien) peuvent coexister ou apparaître secondairement ( Revue générale des syndromes de néoplasie endocrinienne multiple). Un phéochromocytome peut survenir chez 1% des patients atteints de neurofibromatose (maladie de von Recklinghausen) et peut être associé à des hémangiomes ou un carcinome rénal dans la maladie de von Hippel-Lindau. Les phéochromocytomes et les paragangliomes carotidiens familiaux peuvent être dus à des mutations de l'enzyme succinate déshydrogénase ou à des gènes responsables d'autres molécules de signalisations décrites plus récemment.

Symptomatologie

L’HTA, qui est paroxystique chez 45% des patients, est le signe principal. Environ 1/1000 des personnes hypertendues présente un phéochromocytome. L'autre symptomatologie fréquemment décrite comprend une tachycardie, une transpiration, une hypotension orthostatique, une tachypnée, une peau moite et froide, des céphalées intenses, un angor, des palpitations, des nausées et vomissements, des douleurs épigastriques, des troubles visuels, une dyspnée, des paresthésies, une constipation et une sensation de mort imminente. Des crises paroxystiques peuvent être déclenchées par la palpation de la tumeur, par les changements de position, une compression ou un massage abdominal, l'induction d'une anesthésie, un choc émotionnel, une prescription de β-bloqueur (qui paradoxalement augmente la PA en bloquant la vasodilatation médiée par les récepteurs β) et rarement, une miction (si la tumeur est dans la vessie). Chez le patient âgé, une perte de poids sévère avec HTA persistante est évocatrice d'un phéochromocytome.

À l'exception d'une HTA, l'examen clinique est habituellement normal, à moins d'être réalisé au cours d'une crise paroxystique. Une rétinopathie et une cardiomégalie sont moins souvent observées que ce qu'on pourrait attendre compte tenu de l'HTA, mais une cardiomyopathie adrénergique est possible.

Diagnostic

  • Métanéphrines et normétanéphrines plasmatiques ou urinaires

  • Imagerie du thorax et de l'abdomen (TDM ou IRM) en cas d'élévation des dérivés méthoxylés des catécholamines

  • Éventuellement scintigraphie au 123I-métaiodobenzylguanidine (MIBG)

Un phéochromocytome est suspecté devant des symptômes typiques ou en cas d'HTA soudaine, sévère ou intermittente et inexpliquée. Le diagnostic est confirmé par l'élévation des dérivés méthoxylés des catécholamines dans le sérum ou dans les urines.

Analyses de sang

Le dosage des métanéphrines plasmatiques libres a une sensibilité allant jusqu’à 99%. Ce dosage a une sensibilité supérieure aux dosages d'adrénaline et de noradrénaline circulantes parce que les métanéphrines plasmatiques sont élevées en permanence contrairement à l'adrénaline et, la noradrénaline, qui sont sécrétées par intermittence. Une noradrénaline plasmatique élevée rend le diagnostic très probable.

Analyses d'urine

Les métanéphrines urinaires sont moins spécifiques que les métanéphrines plasmatiques libres, mais leur sensibilité est d’environ 95%. Deux ou 3 résultats normaux rendent le diagnostic peu probable. Les dosages de la noradrénaline urinaire et de l'adrénaline sont presque aussi fiables. Les principaux métabolites urinaires de l'adrénaline et de la noradrénaline sont des métanéphrines, l'acide vanilmandélique (VMA) et l'acide homovanillique (HVA). Les personnes saines n'excrètent que de très faibles quantités de ces produits. Les valeurs normales pour 24 heures sont les suivantes:

  • Adrénaline et noradrénaline libres < 100 μg (< 582 nmol)

  • Métanéphrine totale < 1,3 mg (< 7,1 μmol)

  • VMA < 10 mg (< 50 μmol)

  • HVA < 15 mg (< 82,4 μmol)

Dans le phéochromocytome et le neuroblastome, l'excrétion urinaire d'adrénaline, de noradrénaline et de leurs métabolites est augmentée par intermittence. Une augmentation de l'excrétion de ces composés peut également être observée dans d'autres pathologies (p. ex., neuroblastome, coma, déshydratation, apnée du sommeil) ou en cas de stress extrême; chez les patients traités par les alcaloïdes de rauwolfia, méthyldopa, ou catécholamines; ou après l’ingestion d’aliments contenant de grandes quantités de vanille (surtout en cas d’insuffisance rénale).

Autres examens

La diminution du volume sanguin peut faussement augmenter l'Hb et l'hématocrite. Une hyperglycémie, une glycosurie ou un réel diabète sont possibles, associés à une augmentation des concentrations d'acides gras libres à jeun et de glycérol plasmatique. L'insulinémie est anormalement basse en regard de la glycémie. En post-opératoire d'un phéochromocytome, une hypoglycémie peut survenir, en particulier chez les patients traités par des hypoglycémiants oraux.

Les tests de provocation par l'histamine ou la tyramine sont dangereux et ne doivent pas être utilisés. Une injection IV rapide de glucagon 0,5 à 1 mg occasionne une élévation de la PA de > 35/25 mmHg en 2 min chez des patients normotendus porteurs d'un phéochromocytome, mais ce test n'est en général pas nécessaire. Le mésylate de phentolamine permet de traiter une crise hypertensive.

Pièges à éviter

  • Les tests de provocation par l'histamine ou la tyramine sont dangereux et ne doivent pas être effectués.

Les tests de dépistages sont préférés aux tests de stimulation. Le dosage plasmatique des métanéphrines ou des catécholamines et leurs métabolites urinaires sur 24 h permettent le diagnostic et évitent les tests de stimulation. Si les catécholamines plasmatiques sont élevées, un test de freinage à la clonidine orale ou au pentolinium IV peut être réalisé mais est rarement nécessaire.

Les examens d'imagerie pour localiser les tumeurs sont généralement effectués en cas de résultats de dépistage anormaux. Ces examens doivent comprendre une TDM et une IRM du thorax et de l'abdomen avec et sans injection de produit de contraste. L'utilisation d'un produit de contraste isotonique ne nécessite pas l'utilisation d'un blocage adrénergique. Le FDG-PET scan a également été utilisé avec succès.

La mesure répétée des concentrations plasmatiques des catécholamines par cathétérisme de la veine cave avec prélèvements à différents niveaux, dont les veines surrénales, peut permettre de localiser la tumeur: on observera une augmentation du taux de noradrénaline dans une veine drainant la tumeur. Le rapport noradrénaline: adrénaline dans la veine surrénale permet de dépister de petites lésions surrénaliennes.

Les techniques d'imagerie fonctionnelle utilisant des radiopharmaceutiques permettent également de localiser les phéochromocytomes. Le MIBG est le produit le plus utilisé; 0,5 mCi de 123I-MIBG est injecté par voie IV, et l'imagerie est faite à j1, j2, et j3. Le tissu surrénalien normal ne fixe que rarement le MIBG, mais 85% des phéochromocytomes fixent cet isotope. L'imagerie n'est contributive que si la lésion est suffisamment grosse pour être visible à la TDM ou à l'IRM, mais l'examen permet de confirmer qu'une lésion est la source probable des catécholamines. La scintigraphie au I131-MIBG est moins sensible.

Il est important de rechercher des symptômes évocateurs d'un syndrome de prédisposition génétique (p. ex., taches café-au-lait dans la neurofibromatose). Une NEM est recherchée par le dosage de la calcitonin sérique et d'autres examens orientés par l'examen clinique. De nombreux centres effectuent systématiquement des tests génétiques, surtout quand le phéochromocytome implique les paraganglions sympathique.

Traitement

  • Le contrôle de l'HTA repose sur l'association d'α- et de β-bloqueurs

  • L'ablation chirurgicale de la tumeur

Le traitement de choix est la chirurgie. La chirurgie est habituellement faite une fois l'HTA contrôlée par une association d'α- et de β-bloqueurs (habituellement phénoxybenzamine 20 à 40 mg po tid et propranolol 20 à 40 mg po tid). Les β-bloqueurs ne doivent pas être utilisés avant un blocage des récepteurs α. Certains α-bloqueurs, comme la doxazosine, sont tout aussi efficaces et mieux tolérés.

Le traitement α-bloqueur le plus efficace et le plus sûr en préopératoire est la phénoxybenzamine 0,5 mg/kg IV dans du sérum physiologique à 0,9% en 2 h chacun des 3 j précédant l’intervention. Le nitroprussiate peut être administré en perfusion en cas de crise hypertensive en préopératoire ou peropératoire. Lorsque qu’il existe des lésions surrénaliennes bilatérales (chez un patient présentant une NEM), de l’hydrocortisone (100 mg IV bid) doit être administré avant et pendant la chirurgie afin d’éviter une insuffisance surrénalienne aiguë secondaire à la surrénalectomie bilatérale.

La plupart des phéochromocytomes sont opérés par voie laparoscopique. La PA doit être continuellement surveillée par un cathéter intra-artériel Accès vasculaire : Procédure, de même que la volémie. L'anesthésie doit être induite par un agent non arythmogène (p. ex., un thiobarbiturate) et poursuivie avec de l'enflurane. Au cours de l'intervention, les crises aiguës hypertensives peuvent être contrôlées par l'administration de phentolamine IV de 1 à 5 mg IV ou par des perfusions de nitroprussiate (2 à 4 μg/kg/min), et les tachyarythmies par du propranolol 0,5 à 2 mg IV. Si un myorelaxant est nécessaire, on préférera l'utilisation d'un produit ne libérant pas d'histamine. Il ne faut pas utiliser l'atropine en préopératoire.

En préopératoire, une transfusion sanguine (1 à 2 unités) permet de prévenir les pertes sanguines. De plus, si la PA a bien été contrôlée avant l'intervention, un régime alimentaire salé est recommandé afin d'augmenter le volume sanguin. En cas d'hypotension, une perfusion de noradrénaline doit être commencée à la dose de 4 à 12 mg/L dans une solution contenant du glucose. L’état de certains patients dont l’hypotension ne répond pas bien au lévartérénol peut être amélioré par l’hydrocortisone 100 mg IV, mais habituellement une compensation liquidienne adéquate est habituellement suffisante.

Le phéochromocytome malin métastatique doit être traité par des α- et des β-bloqueurs. La tumeur peut être d'évolution indolente et la survie prolongée. Cependant, même en cas de croissance rapide de la tumeur, la PA peut être contrôlée. Le 131I-MIBG à visée thérapeutique peut soulager les patients présentant une maladie résiduelle. La radiothérapie peut atténuer les douleurs osseuses. La chimiothérapie est rarement efficace, mais le protocole le plus courant essayé est l'association de cyclophosphamide, vincristine et dacarbazine. Des données récentes ont montré des résultats prometteurs avec l'agent de chimiothérapie témozolomide et une thérapie ciblée par le sunitinib.

Points clés

  • L'hypertension peut être constante ou intermittente.

  • Le diagnostic est confirmé par l'élévation des dérivés méthoxylés des catécholamines (typiquement la métanéphrine) dans le sérum ou dans les urines.

  • Les tumeurs doivent être localisées par des examens d'imagerie, en utilisant parfois des composés radiomarqués.

  • Une association d'α- et de β-bloqueurs est administrée en attendant l'ablation de la tumeur.

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