Introuvable
Emplacements

Trouvez des informations sur des sujets médicaux, des symptômes, des médicaments, des procédures, des nouvelles et bien plus encore, rédigées pour les professionnels de santé.

Syndrome de Cushing

Par Ashley B. Grossman, MD, FRCP, FMedSci, Churchill Hospital, University of Oxford

Cliquez ici pour
l’éducation des patients

Le syndrome de Cushing est constitué par les anomalies cliniques secondaires à l'élévation chronique du cortisol ou autres corticostéroïdes. La maladie de Cushing est un syndrome de Cushing secondaire à une hypersécrétion d'ACTH l'hypophysaire, habituellement par un adénome hypophysaire. La symptomatologie typique comprend un faciès lunaire et une obésité tronculaire, une tendance aux ecchymoses et une amyotrophie des jambes et des bras. Le diagnostic repose sur l'anamnèse de prise de corticostéroïdes soit devant un taux sérique de cortisol élevé. Le traitement est celui de la cause.

Étiologie

L'hyperfonctionnement du cortex surrénalien peut être ACTH-dépendant ou ACTH-indépendant.

L’hyperfonctionnement ACTH-dépendant peut être dû

  • à l'hypersécrétion d'ACTH par l'hypophyse

  • La sécrétion d'ACTH peut être due à une tumeur non hypophysaire telle qu'un cancer bronchique à petites cellules ou une tumeur carcinoïde (syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH)

  • Administration d'ACTH exogène

L'hyperfonctionnement ACTH-indépendant est habituellement secondaire à l'administration thérapeutique de corticostéroïdes, d'adénomes ou de carcinomes surrénaliens. Les causes rares comprennent la dysplasie nodulaire pigmentée primitive des surrénales (habituellement chez les adolescents) et la dysplasie macronodulaire (chez les patients plus âgés).

Alors que le terme de syndrome de Cushing désigne le tableau clinique secondaire à l'excès de cortisol quelle qu'en soit la cause, la maladie de Cushing est due à l'hyperfonctionnement du cortex surrénalien en réponse à un excès d'ACTH hypophysaire. Les patients atteints de la maladie de Cushing ont souvent un adénome hypophysaire.

Symptomatologie

Les manifestations cliniques regroupent un visage d’aspect pléthorique réalisant le classique faciès " lunaire ", on note une obésité tronculaire avec un comblement des creux sus-claviculaire et cervicodorsal (bosse de bison ou buffalo neck), contrastant souvent avec des membres particulièrement minces. On observe souvent une amyotrophie et une faiblesse musculaire. La peau est fine et atrophique, et cicatrise mal avec des ecchymoses faciles. Des vergetures pourpres peuvent apparaître sur l'abdomen. Une HTA, des lithiases rénales, une ostéoporose, une intolérance au glucose, une sensibilité accrue aux infections et des troubles psychiques sont fréquents. L'interruption de la croissance staturale est caractéristique chez l'enfant. Les femmes présentent habituellement des irrégularités du cycle menstruel. Chez la femme, une tumeur surrénalienne, peut entraîner une sécrétion accrue d'androgènes avec hypertrichose, calvitie temporale et d'autres signes de virilisation.

Diagnostic

  • Test de freination à la dexaméthasone

  • Taux de cortisol sériques ou salivaires à minuit

    Cortisol libre urinaire

  • ACTH plasmatique; si détectable, test de stimulation

Le diagnostic est habituellement suspecté devant une symptomatologie caractéristique. La confirmation diagnostique (et le bilan étiologique) demande généralement des tests hormonaux et des examens d'imagerie.

Dans certains centres, le premier examen est le dosage du cortisol libre urinaire qui apprécie l'excrétion urinaire du cortisol (normale, 20 à 100 μg/24 h [55,2 à 276 nmol/24 h]). Le cortisol libre urinaire est > 120 μg/24 h (> 331 nmol/24 h), chez pratiquement tous les patients présentant un syndrome de Cushing. Cependant, de nombreux patients qui ont des élévations du cortisol libre urinaire entre 100 et 150 μg/24 h (276 et 414 nmol/24 h) ont une obésité, une dépression ou des ovaires polykystiques, mais pas de syndrome de Cushing. Un patient atteint d'un syndrome de Cushing présumé avec une importante élévation du cortisol libre urinaire (> 4 fois la limite supérieure de la normale) a presque certainement un syndrome de Cushing. Deux à 3 recueils normaux permettent habituellement d'exclure le diagnostic. Des taux modérément élevés nécessitent généralement des explorations supplémentaires, comme dans le cas de taux normaux et de forte suspicion clinique. Une mesure de la valeur matinale de base du cortisol sérique doit également être effectuée (p. ex., 9 h du matin).

Une autre approche consiste à pratiquer un test de freination à la dexaméthasone qui consiste à administrer 1, 1,5 ou 2 mg de dexaméthasone po entre 23 h et 0 h suivie de la mesure du cortisol plasmatique le lendemain matin à 8 h ou 9 h. Chez la majorité des sujets sains, la dexaméthasone freine la sécrétion de cortisol le matin à 1,8 μg/mL ( 50 nmol/L), alors qu'en cas de syndrome de Cushing, le cortisol n'est pas (ou insuffisamment) freiné. Le test de freinage faible est plus spécifique mais de même sensibilité et repose sur l'administration de dexaméthasone 0,5 mg po q 6 h pendant 2 j. En général, l'absence de freination du cortisol plasmatique lors du test de freination faible à la dexaméthasone établit le diagnostic de syndrome de Cushing.

Si ces tests ne permettent pas de trancher, le patient peut être hospitalisé pour la mesure du cortisol plasmatique à minuit, qui est plus susceptible d'établir le diagnostic. Une alternative consiste à prélever des prélèvements de cortisol salivaire qui seront stockés dans un réfrigérateur à domicile. Normalement, le cortisol varie de 5 à 25 μg/dL (138 à 690 nmol/L) le matin (à 6 à 8 h) et diminue progressivement jusqu'à < 1,8 μg/dL (< 50 nmol/L) à minuit. Parfois, les patients souffrant d'un syndrome de Cushing ont un taux de cortisol normal le matin, mais ont une perte du rythme nycthéméral de sécrétion du cortisol, ainsi le taux de cortisol plasmatique à minuit reste élevé et la sécrétion totale de cortisol des 24 h peut être augmentée. Le cortisol plasmatique peut être faussement élevé chez les patients qui ont une augmentation congénitale de la globuline liant les corticostéroïdes (corticosteroid-binding globulin) ou chez ceux recevant des œstrogènes, mais le rythme nycthéméral reste normal chez ces patients.

L'ACTH est dosée pour préciser l'étiologie du syndrome de Cushing. Des taux indétectables, à la fois en situation basale et particulièrement en réponse à la corticotropin releasing hormone (CRH), sont en faveur d'une origine surrénalienne. Des taux élevés évoquent une cause hypophysaire. Si l’ACTH est détectable (syndrome de Cushing ACTH-dépendant), les tests dynamiques aident à différencier une maladie de Cushing d’un syndrome de Cushing paranéoplasique (sécrétion ectopique d’ACTH) qui est plus rare. En réponse au test de freinage fort à la dexaméthasone (2 mg po q 6 h pendant 48 h), à 9 h du matin le cortisol plasmatique diminue de > 50% chez la plupart des patients qui ont une maladie de Cushing mais ne diminue que rarement chez ceux présentant un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH. Inversement, l'ACTH augmente de > 50% et le cortisol augmente de 20% en réponse à l'injection de CRH (100 mcg IV ou 1 mcg/kg IV) chez la plupart des patients qui présentent une maladie de Cushing mais très rarement en cas de syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH ( Tests diagnostiques du syndrome de Cushing). Le cathétérisme des sinus pétreux peut permettre de différencier une maladie de Cushing d'un syndrome de Cushing paranéoplasique. Il consiste à cathétériser les deux veines pétreuses (qui drainent l'hypophyse) et à doser l'ACTH dans ces veines 5 min après un bolus de CRH (humaine ou ovine) 100 mcg ou 1 mcg/kg. Un rapport ACTH central sur ACTH périphérique > 3 est en faveur d'une maladie de Cushing, alors qu'un rapport < 3 oriente vers une sécrétion ectopique.

Tests diagnostiques du syndrome de Cushing

Diagnostic

Cortisol plasmatique, 9 h du matin

Cortisol salivaire ou plasmatique, à minuit

Cortisol libre urinaire

Dexaméthasone à dose faible ou toute la nuit

Dexaméthasone à forte dose

Corticotrophin-releasing hormone

Taux d'ACTH

Normale

N

N

N*

S

S

N

N

Maladie de Cushing

N ou

AS

S

N ou

N ou

Sécrétion ectopique d'ACTH

N ou

AS

AS

Plat

↑↑

Tumeur surrénalienne

N ou

AS

AS

Plat

*Peuvent être élevés en dehors du syndrome de Cushing.

Plat = aucune élévation significative de l'ACTH ou du cortisol; N = normale; NS = non suppression (absence de suppression); S = suppression; ↑↑= très augmentée; = augmentée; = diminuée.

L’imagerie hypophysaire est réalisée lorsque le taux d’ACTH et les tests dynamiques évoquent une cause hypophysaire; l’IRM avec injection de gadolinium est l’examen le plus précis, mais certains micro-adénomes sont visibles sur la TDM. Si les examens sont en faveur d’une cause non hypophysaire, l’imagerie repose sur la TDM à haute résolution du thorax, du pancréas et des surrénales; une scintigraphie à l’octréotide radio-marqué; et parfois un PET scan au fludéoxyglucose (FDG).

Chez l'enfant présentant une maladie de Cushing, les tumeurs hypophysaires sont très petites et peuvent ne pas être détectées sur l'IRM. Le cathétérisme des sinus pétreux est particulièrement utile dans cette situation. L'IRM est préférable à la TDM chez la femme enceinte pour éviter l'exposition du fœtus aux radiations.

Traitement

  • Métopirone ou kétoconazole

  • Chirurgie ou radiothérapie pour éliminer des tumeurs

L'état général du patient doit tout d'abord être amélioré par un régime hyperprotidique et l'administration de K si nécessaire. Si les manifestations cliniques sont sévères, il peut être souhaitable de bloquer la sécrétion de corticostéroïdes avec de la métopirone 250 mg à 1 g po tid ou du kétoconazole 400 mg po 1 fois/j, en augmentant jusqu'à un maximum de 400 mg tid. Le kétoconazole est a un début d'effet plus lente, il est parfois hépatotoxique, et sa disponibilité actuelle est incertaine.

Les tumeurs hypophysaires synthétisant de l'ACTH en excès sont opérées ou traitées par radiothérapie. Si aucune tumeur n'est visible sur l'imagerie mais que l'origine hypophysaire est très probable, une hypophysectomie subtotale peut être réalisée. Chez les patients jeunes, en cas d’échec de la chirurgie on peut proposer une radiothérapie de l’hypophyse, délivrant 45 Gy. L'amélioration survient habituellement en < 1 an. Cependant, chez l'enfant, l'irradiation affecte constamment la sécrétion d'hormone de croissance et induit parfois une puberté précoce. Dans des centres spécialisés, l’irradiation par faisceau de particules lourdes, fournissant environ 100 Gy, est souvent couronnée de succès, comme l'est la radiothérapie à faisceau unique administrée à dose unique (radiochirurgie). La réponse à l'irradiation est parfois retardée de plusieurs années, mais la réponse est plus rapide chez l'enfant.

Des études suggèrent que les cas bénins de maladie récurrente ou persistante, peuvent tirer profit d'un traitement par un analogue de la somatostatine, le pasiréotide. Cependant, l'hyperglycémie est un effet défavorable significatif. La cabergoline, un agoniste de la dopamine, peut aussi parfois être utile.

La surrénalectomie bilatérale est également discutée chez les patients présentant un hypercortisolisme d'origine hypophysaire non guéri par la chirurgie hypophysaire (adénomectomie) ou l'irradiation. La surrénalectomie bilatérale nécessite un traitement substitutif à vie.

Les tumeurs de la corticosurrénale sont traitées chirurgicalement. Une supplémentation par cortisol est nécessaire pendant et après l'intervention chirurgicale, car le cortex surrénalien non tumoral de ces patients est atrophique ou inactif. Les adénomes bénins sont opérés par voie laparoscopique. En cas d'hyperplasie multinodulaire des surrénales, une surrénalectomie bilatérale peut être nécessaire. Même après une surrénalectomie supposée totale, on peut observer chez quelques patients une réactivation fonctionnelle.

Le traitement du syndrome de Cushing paranéoplasique repose sur l'exérèse de la tumeur non hypophysaire qui produit de l'ACTH. Dans certains cas cependant, la tumeur est très étendue et ne peut être enlevée. Les inhibiteurs de la fonction surrénalienne, tels que la métopirone 500 mg po tid (et jusqu'à une dose totale de 6 g/j) ou le mitotane 0,5 g po 1 fois/j, augmenté jusqu'à un maximum de 3 à 4 g/j, permettent habituellement de contrôler les troubles métaboliques graves (p. ex., hypokaliémie). Lorsque le mitotane est utilisé, la fonction surrénalienne doit être supplémentée par de forte dose d'hydrocortisone ou de dexaméthasone. Les dosages de cortisol peuvent ne pas être fiables et une hypercholestérolémie sévère peut se développer. Le kétoconazole (400 à 1200 mg po 1 fois/j) bloque également la synthèse de corticostéroïdes; il peut présenter une toxicité hépatique et occasionner une insuffisance surrénalienne. Une alternative est le blocage des récepteurs des corticostéroïdes par la mifépristone. La mifépristone augmente le cortisol plasmatique mais bloque les effets des corticostéroïdes. Parfois, les tumeurs sécrétant de l'ACTH répondent aux analogues de somatostatine à longue durée d'action, bien que l'administration pendant > 2 ans nécessite une surveillance étroite, en raison des risques de gastrite modérée, de calculs vésiculaires, d'angiocholite et de malabsorption.

Syndrome de Nelson

Le syndrome de Nelson se produit lorsque la glande pituitaire continue à se développer après une surrénalectomie bilatérale, ce qui provoque une augmentation marquée de la sécrétion d'ACTH et de ses précurseurs, ce qui entraîne de graves hyperpigmentations. Il survient chez 50% des patients après surrénalectomie. Le risque est peut-être moins important en cas d'irradiation hypophysaire préalable. Bien que l'irradiation puisse prévenir la poursuite de la croissance de l'hypophyse, l'hypophysectomie reste nécessaire chez de nombreux patients. Les indications de l'hypophysectomie sont les mêmes que pour toute tumeur hypophysaire: une augmentation de taille telle qu'elle refoule les structures voisines, entraînant des anomalies du champ visuel, une compression de l'hypothalamus ou d'autres complications. Une irradiation est souvent effectuée après hypophysectomie si elle n'a pas été réalisée antérieurement, en particulier lorsqu'une tumeur est clairement présente. La radiothérapie peut être retardée s'il n'y a pas de lésion évidente. En cas de radiochirurgie ou radiothérapie ciblée, l'irradiation est délivrée en une seule fraction lorsque la radiothérapie externe conventionnelle a déjà été réalisée, à condition que la lésion soit à une distance suffisante du nerf optique et du chiasma.

Points clés

  • Le diagnostic est habituellement fait devant des taux de cortisol sérique ou salivaire nocturnes élevés, ou un cortisol libre urinaire des 24 h élevé, et par un test de suppression par la dexaméthasone.

  • Les causes hypophysaires se distinguent des causes non pituitaires par les taux d'ACTH.

  • On effectue ensuite une imagerie pour identifier toute tumeur en cause.

  • Les tumeurs sont généralement traitées par chirurgie ou radiothérapie.

  • De la métyrapone ou du kétoconazole peuvent être administrés pour supprimer la sécrétion de cortisol avant le traitement radical.

Ressources dans cet article