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Porphyrie cutanée tardive

Par Herbert L. Bonkovsky, MD, Wake Forest University School of Medicine ; Vinaya Maddukuri, MD, Carolinas Medical Center

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La porphyrie cutanée tardive est une porphyrie hépatique relativement fréquente qui touche principalement la peau. L'atteinte du foie est également fréquente. La porphyrie cutanée tardive est due à un déficit acquis ou héréditaire de l'activité hépatique de l'uroporphyrinogène décarboxylase, une enzyme de la voie de biosynthèse de l'hème ( Substrats et enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème et maladies associées à leur déficit). Les porphyrines s'accumulent, en particulier en cas d'augmentation du stress oxydatif dans les hépatocytes qui est généralement due à une augmentation du fer hépatique mais qui peut aussi être due à l'alcool, au tabagisme, aux œstrogènes, ou à l'hépatite C ou au VIH. Les symptômes comprennent une fragilité cutanée, des bulles qui se forment facilement sur la peau, principalement au niveau des zones exposées au soleil. Le diagnostic repose sur l'analyse des porphyrines dans les urines et les selles. La distinction avec la porphyrie cutanée aiguë, la coproporphyrie héréditaire et la porphyrie variegata est importante. Le traitement comprend la déplétion en fer par saignée et l'augmentation de l'excrétion des porphyrines par l'administration de chloroquine ou d'hydroxychloroquine à faibles doses. La prévention consiste à éviter la lumière solaire, l'alcool, le tabac, les œstrogènes et les médicaments contenant du fer, et la réussite du traitement de toute infection par l'hépatite C et le VIH concomitantes.

Physiopathologie de la porphyrie cutanée tardive

Pour l'étiologie et la physiopathologie de la porphyrie, Revue générale des porphyries.

La porphyrie cutanée tardive est due à un déficit génétique en uroporphyrinogène décarboxylase (UROD, Substrats et enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème et maladies associées à leur déficit). Les porphyrines s'accumulent dans le foie et sont transportées vers la peau, où elles favorisent une photosensibilité. Le déficit partiel (~50%) de l'activité de l'uroporphyrinogène décarboxylase (UROD) chez les patients hétérozygotes eux-mêmes ne suffit pas à provoquer les caractéristiques biochimiques ou cliniques de la porphyrie cutanée tardive; d'autres facteurs additionnels (p. ex., fer hépatique élevé, consommation d'alcool, exposition à des hydrocarbures halogénés, infection par le virus de l'hépatite C ou le VIH) sont nécessaires pour provoquer une diminution > 75% de l'activité de l'uroporphyrinogène décarboxylase (UROD) hépatique nécessaire pour que les signes de porphyrie cutanée tardive se manifestent. Ces facteurs augmentent l'oxydation de l'uroporphyrinogène et d'autres porphyrinogènes en porphyrines correspondantes et facilitent aussi la formation d'inhibiteurs de l'uroporphyrinogène décarboxylase (UROD). Les médicaments qui déclenchent généralement la porphyrie aiguë ( Médicaments et porphyries*) ne déclenchent pas la porphyrie cutanée tardive.

Une atteinte hépatique est fréquente dans la porphyrie cutanée tardive et peut être due en partie à l'accumulation des porphyrines, l'hépatite virale C chronique, l'hémosidérose concomitante ou l'abus d'alcool. Cirrhose survient chez 35% des patients et le carcinome hépatocellulaire survient chez 7 à 24% (plus fréquente parmi les hommes d’âge moyen).

Il existe deux principaux types de porphyrie cutanée tardive: le type 1 (acquis ou sporadique) et le type 2 (héréditaire ou familial). Le diabète de type 1 représente 75-80% des cas et le type 2, 20-25%. Le type 3 représente < 1% des cas.

Dans la porphyrie cutanée tardive de type 1, la carence en décarboxylase est limitée au foie et aucune prédisposition génétique n’est présente. Cette porphyrie cutanée tardive se manifeste habituellement à un âge moyen ou plus avancé.

Dans la porphyrie cutanée tardive de type 2 , le déficit en décarboxylase est héréditaire de manière autosomique dominante avec une pénétrance limitée. La carence se produit dans toutes les cellules, y compris les globules rouges. Elle se manifeste plus tôt que le type 1, parfois dans l'enfance. Le déficit (~50%) partiel en activité de l'uroporphyrinogène décarboxylase (UROD) chez les patients hétérozygotes ne suffit pas en soi à provoquer les caractéristiques biochimiques ou cliniques de la porphyrie cutanée tardive; d'autres facteurs (p. ex., fer hépatique élevé, consommation d'alcool, exposition à des hydrocarbures halogénés, infection par le virus de l'hépatite C ou le VIH) sont nécessaires pour provoquer une diminution > 75% de l'activité de l'uroporphyrinogène décarboxylase (UROD) hépatique nécessaire pour que les signes de porphyrie cutanée tardive se manifestent. Ces facteurs augmentent l'oxydation des uroporphyrinogènes ainsi que d'autres porphyrinogènes en porphyrines correspondantes et facilitent aussi la formation d'inhibiteurs de l'uroporphyrinogène décarboxylase (UROD).

La porphyrie hépatoérythropoïétique ( Quelques porphyries moins fréquentes), qui correspond à une carence profonde en UROD, est très rare et est souvent considérée comme une forme autosomique récessive de porphyrie cutanée tardive de type 2.

La porphyrie cutanée tardive de type 3, est très rare, et est héréditaire, mais sans aucun défaut en UROD; un défaut d'un autre gène, non identifié semble en cause.

Les types 1 et 2 sont les principales formes de la maladie. Elles ont les mêmes facteurs déclenchants, les mêmes symptômes et le même traitement. La prévalence globale peut être de l'ordre de 1/10 000, mais est probablement plus élevée chez les sujets exposés à des hydrocarbures aromatiques halogénés ou à d'autres facteurs déclenchants de la maladie.

Pseudoporphyrie

L'insuffisance rénale, le rayonnement ultraviolet (UVA) et certains médicaments peuvent provoquer des symptômes telles que des pseudo-porphyries cutanées tardives sans taux de porphyrines élevés (pseudoporphyrie). Les médicaments couramment impliqués sont le furosémide, les tétracyclines, les sulfamides, et le naproxène et d'autres AINS.

Les porphyrines dialysant mal, certains patients sous hémodialyse au long cours développent des lésions cutanées qui ressemblent à la porphyrie cutanée tardive (pseudo-porphyrie de néphropathie terminale); cette pathologie est appelée pseudo-porphyrie de la maladie rénale terminale.

Symptomatologie de la porphyrie cutanée tardive

Le patient qui souffre de porphyrie cutanée tardive se présente avec une fragilité cutanée, principalement des zones exposées au soleil. La phototoxicité est retardée: le patient ne fait pas toujours le rapport entre l'exposition solaire et les symptômes.

Spontanément ou après un traumatisme mineur, des bulles tendues se développent. Certaines bulles sont hémorragiques. Les érosions et ulcérations qui les accompagnent peuvent s’infecter secondairement; elles cicatrisent lentement, laissant des escarres atrophiques. L'exposition solaire conduit parfois à une érythrose, un œdème ou un prurit. Une conjonctivite hyperhémique peut se développer, mais les autres muqueuses ne sont pas affectées. Des zones d'hypopigmentation ou d'hyperpigmentation peuvent apparaître, de même qu'une hypertrichose faciale et des lésions pseudo-sclérodermiques.

Diagnostic de la porphyrie cutanée tardive

  • Taux élevés de porphyrines plasmatiques, de l'uroporphyrine et de l'heptacarboxylporphyrine urinaires, et de l'isocoproporphyrine fécale

Chez un patient par ailleurs sain, la fragilité cutanée et la formation de phlyctènes sont évocatrices de la porphyrie cutanée tardive. La distinction avec les porphyries aiguës avec symptômes cutanés (porphyrie variegata et la coproporphyrie héréditaire) est importante parce qu’en cas de porphyrie variegata et de coproporphyrie héréditaire, la prescription erronée de médicaments porphyrogènes peut déclencher les symptômes neuroviscéraux graves des porphyries aiguës. Des symptômes neurologiques ou des antécédents de couleurs abdominales peuvent suggérer une porphyrie aiguë. Les antécédents d'exposition à des produits chimiques qui peuvent favoriser la pseudo-porphyrie doivent être recherchés.

Bien que toutes les porphyries qui entraînent des lésions cutanées, une élévation des porphyrines plasmatiques, une élévation de l'uroporphyrine, de l'heptacarboxylporphyrine urinaires et de l'isocoproporphyrine fécale soient en faveur de la porphyrie cutanée tardive. Les taux urinaires de porphobilinogène précurseur de porphyrine (PBG) sont normaux dans la porphyrie cutanée tardive. L'acide δ-aminolévulinique urinaire peut être légèrement augmenté (< 3 fois la limite supérieure de la normale). L’activité érythrocytaire de l'uroporphyrinogènedécarboxylase (UROD) est normale dans la porphyrie cutanée tardive de type 1 et de type 3, mais est diminuée (d'environ 50%) dans le type 2.

L'hépatite C et le HIV doivent être recherchés chez les patients qui présentent une porphyrie cutanée tardive. Une surcharge en fer doit être recherchée par la mesure du fer sérique, du taux de ferritine, et de la capacité de fixation totale du fer; si les examens sont en faveur d'une surcharge en fer, des tests génétiques à la recherche d'une hémochromatose héréditaire seront pratiqués.

Traitement de la porphyrie cutanée tardive

Deux stratégies thérapeutiques différentes sont disponibles:

  • Réduction de dépôts tissulaires de fer

  • Augmentation de l'excrétion des porphyrines

Ces stratégies peuvent être combinées en vue d'une rémission plus rapide. Le traitement est surveillé par la détermination de la ferritinémie (en cas de traitement de réduction du fer) et des taux d'excrétion urinaire des porphyrines q 2 ou 3 mois jusqu'à rémission complète.

L'élimination du fer par des saignées est habituellement efficace. Une unité de sang est retirée chaque semaine ou deux. Lorsque la ferritinémie sérique descend légèrement en deçà de la normale, les saignées sont interrompues. Habituellement, 6 à 10 séances sont nécessaires. Les porphyrines plasmatiques et urinaires diminuent progressivement sous traitement, un peu en retard mais parallèlement à la diminution de la ferritine. L'aspect de la peau finit par se normaliser. Après la rémission, des saignées ultérieures ne sont nécessaires qu'en cas de récidive.

La chloroquine à faible dose ou l'hydroxychloroquine 100 à 125 mg po 2 fois/semaine diminuent l'excès des porphyrines dans le foie et peut-être d'autres tissus en augmentant leur taux d'excrétion. Des doses plus importantes peuvent favoriser des lésions hépatiques transitoires et l'aggravation de la porphyrie. Lorsque la rémission est obtenue, le traitement est arrêté.

La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont inefficaces dans les néphropathies avancées et les saignées sont habituellement contre-indiquées du fait de l'anémie sous-jacente. Cependant, l'érythropoïétine recombinante mobilise l'excès de fer et améliore suffisamment l'anémie pour permettre la saignée. En phase terminale déféroxamine maladie rénale est un complément à la saignée pour la réduction du fer hépatique, le fer complexé étant enlevé pendant la dialyse. Les dialyseurs avec les membranes ultra-perméable et très haute débits sanguins sont nécessaires.

Les patients qui présentent une porphyrie cutanée tardive évidente et une hépatite C doivent être évalués à des fins de traitement par interféron pégylé alpha-2a, ribavirine et un médicament antiviral (télaprévir, bocéprévir). Une déplétion en fer préexistante augmente la réponse au traitement antiviral.

Les enfants présentant une porphyrie cutanée tardive symptomatique sont traités par des petites saignées ou par chloroquine orale; la posologie est déterminée suivant le poids corporel.

Les symptômes cutanés survenant pendant la grossesse sont traités par des saignées. Dans les cas réfractaires, de faibles doses de chloroquine peuvent être ajoutées; aucun effet tératogène n’a été reconnu. Suivant le degré d'hémodilution et la carence en fer, les symptômes cutanés s'atténuent habituellement avec l'avancée de la grossesse.

Le traitement œstrogénique hormonal substitutif de la ménopause est interrompu pendant le traitement d'une porphyrie cutanée tardive. L'arrêt des œstrogènes induit souvent la rémission.

Prévention

Les patients doivent éviter l’exposition au soleil; les chapeaux et les vêtements sont les meilleurs protecteurs, comme les écrans solaires à l'oxyde de zinc ou de titane. Les écrans solaires classiques qui bloquent les UV sont inefficaces, mais les écrans solaires absorbant les UVA comme ceux contenant des dibenzoylméthanes permettent d'obtenir une protection un peu meilleure. L'ingestion d'alcool doit être évitée de manière permanente, mais la supplémentation en œstrogène peut généralement être reprise en toute sécurité après une rémission de la maladie.

Points clés

  • La porphyrie cutanée tardive est généralement acquise, mais peut être héréditaire.

  • Les déclencheurs comprennent un fer hépatique élevé, la consommation d'alcool, l'exposition aux hydrocarbures halogénés, et l'infection par le virus de l'hépatite C ou par le VIH.

  • Les médicaments qui déclenchent généralement la porphyrie aiguë ne déclenchent pas la porphyrie cutanée tardive.

  • Mesurer les porphyrines et l'heptacarboxyl porphyrine urinaires et l'isocoproporphyrine fécale

  • Tester la surcharge en fer avec les taux de fer et de ferritine sériques et la capacité totale de fixation du fer.

  • Réduire les stocks élevés de fer par des saignées.

  • Éliminer les porphyrines en excès en administrant de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine à faible dose.

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