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Protoporphyrie érythropoïétique et protoporphyrie liée à l'X

Par Herbert L. Bonkovsky, MD, Wake Forest University School of Medicine ; Vinaya Maddukuri, MD, Carolinas Medical Center

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La protoporphyrie érythropoïétique est due à un déficit héréditaire en activité de l'enzyme ferrochélatase et la protoporphyrie liées à l'X est due à une augmentation héréditaire de l'activité de l'acide δ-aminolévulinique synthétase-2; les deux enzymes se trouvent dans la voie de biosynthèse de l'hème ( Substrats et enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème et maladies associées à leur déficit). La protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X sont cliniquement presque identiques. Elles se manifeste généralement au cours de la petite enfance sous la forme de douleurs cutanées à type de brûlures ou par un prurit même après une courte exposition au soleil. Les calculs biliaires sont plus fréquents avec l’âge, et une affection hépatique chronique survient dans environ 10% des cas. Le diagnostic repose sur les symptômes et sur l'augmentation des taux de protoporphyrine dans les globules rouges et le plasma. La prévention consiste à éviter les déclencheurs (p. ex., la lumière solaire, l'alcool, le jeûne) et peut-être l'utilisation de β-carotène oral. Les symptômes cutanés aigus peuvent être soulagés avec des bains froids ou des serviettes humides, des antalgiques et des corticostéroïdes oraux et/ou topiques. Les patients souffrant d'insuffisance hépatique peuvent devoir être transplanté, mais la transplantation hépatique est non curative parce que la principale source de production de protoporphyrine en excès est la moelle osseuse.

Comme la protoporphyrie liée à l'X est très semblable à la protoporphyrie érythropoïétique, elle est parfois considérée comme une variante de cette dernière. Pour l'étiologie et la physiopathologie de la porphyrie, Revue générale des porphyries.

Étiologie de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X

La protoporphyrie érythropoïétique qui représente environ 90% des présentations phénotypiques de la protoporphyrie érythropoïétique est due à une carence héréditaire en ferrochélatase (FECH). Le mode de transmission est autosomique récessif; ainsi, les manifestations cliniques ne se produisent que chez les sujets qui sont porteurs de 2 allèles FECH défectueux, ou plus fréquemment, un allèle sauvage défectueux et un allèle à faible expression.

La protoporphyrie liée à l'X, qui comprend les 10% de cas restants, résulte de mutations gain de fonction qui augmentent l'activité de l'erythroid-specific δ-aminolevulinate synthase dans la moelle osseuse; l'hérédité est liée à l'X. Le phénotype des femmes hétérozygotes peut aller d'asymptomatique à celui des hommes atteints.

La prévalence de la protoporphyrie érythropoïétique est d'environ 1/75 000. La protoporphyrine s'accumule dans la moelle osseuse et dans les globules rouges, est libérée dans le plasma et se dépose dans la peau ou est excrétée par le foie dans la bile. Environ 10% des patients développent une maladie hépatique chronique; quelques-uns de ces patients développent une cirrhose, qui peut évoluer vers l'insuffisance hépatique. Une complication très fréquente sont les calculs de pigments biliaires dus à de fortes excrétions de protoporphyrine.

Symptomatologie de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X

La gravité des symptômes varie beaucoup, même parmi les patients d'une même famille. La plupart des patients développent des symptômes à la petite enfance. Une brève exposition au soleil peut causer de graves douleurs, des brûlures, un érythème et un œdème de la peau exposée. Généralement, le nourrisson ou le jeune enfant crie pendant des heures après une courte exposition au soleil. Parfois, l'œdème et l'érythème cutanés peuvent être subtils ou absents, et la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X peuvent rester non diagnostiquées plus longtemps que toutes les autres porphyries. Des croûtes peuvent se développer autour des lèvres et sur le dos des mains après une exposition solaire prolongée. Cependant, les bulles et les cicatrices, typiques de la porphyrie cutanée tardive, de la coproporphyrie héréditaire, et de la porphyrie érythropoïétique congénitale, ne se produisent pas. Si la protection de la peau est négligée de façon chronique, une peau rugueuse, épaissie et cartonnée (lichénification) peut se développer, en particulier sur les articulations. Des sillons linéaires péribuccaux (aspect de museau de carpe) peuvent se développer. Les patients qui ont une protoporphyrie liée à l'X ont tendance à avoir une photosensibilité et une maladie hépatique plus graves que ceux qui ont une protoporphyrie érythropoïétique.

Méconnue, la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X suscitent souvent des problèmes psychosociaux car l'enfant refuse inexplicablement de sortir à l'extérieur. La peur ou l'anticipation de la douleur peuvent être si pénibles que l'enfant devient nerveux, tendu, agressif ou peut même développer des sentiments de détachement de l'environnement ou des idées suicidaires.

Diagnostic de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X

  • Mesure des protoporphyrines dans les globules rouges et le plasma

  • Tests génétiques pour les mutations génétiques FECH ou ALAS 2

La protoporphyrie érythropoïétique ou la protoporphyrie liée à l'X doivent être suspectées chez l'enfant et l'adulte en cas de photosensibilité cutanée douloureuse et qui ne présente pas de cloques ou de cicatrices. Les calculs biliaires chez un enfant doivent déclencher des tests diagnostiques de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X. Il n'y a habituellement pas d'antécédent familial.

Le diagnostic est confirmé par la découverte de concentrations élevées de protoporphyrine érythrocytaire et plasmatique. La protoporphyrine des GR doit également être fractionnée pour déterminer les proportions de protoporphyrine exemptes de métal et de protoporphyrine zinc. Dans la protoporphyrie érythropoïétique, la proportion des concentrations érythrocytaires en protoporphyrine qui est exempte de métal est presque toujours > 85%. La présence de > 15% de protoporphyrine de zinc suggère une protoporphyrie liée à l'X. Si mesurés, les taux de coproporphyrine plasmatique et de porphyrines urinaires sont normaux. La protoporphyrine dans les selles peut être élevée, mais le taux de coproporphyrine est normal.

Les porteurs potentiels parmi les apparentés peuvent être identifiés par des concentrations érythrocytaires en protoporphyrine élevées et par des examens génétiques si une mutation a été identifiée chez le cas index.

Traitement de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X

  • Ne pas s'exposer au soleil sans utiliser de vêtements et d'écran solaire de protection

  • Traitement symptomatique des brûlures cutanées avec des compresses froides, des AINS et des corticostéroïdes topiques et/ou oraux

  • Parfois β-carotène pour la prévention

  • Prise en charge des complications hépatobiliaires

Les patients doivent éviter de s'exposer au soleil; des vêtements de protection, des chapeaux et des écrans solaires à l'oxyde de zinc ou au dioxyde de titane doivent être utilisés. Le β-carotène par voie orale, un antioxydant, réduit la photosensibilité. Cependant, l'adhésion du patient au β-carotène est souvent médiocre parce qu'il ne contrôle pas les symptômes et provoque également une pigmentation orange de la peau. La posologie β-carotène du dépend de l'âge du patient ( Doses de β-carotène dans la protoporphyrie érythropoïétique). D'autres médicaments qui peuvent également réduire la photosensibilité comprennent la cystéine, un antioxydant, et l'afamélanotide, un analogue synthétique de l'hormone de stimulation des mélanocytes. L'afamélanotide est actuellement disponible dans certaines parties de l'Union européenne. Il n'est pas nécessaire d'éviter les médicaments qui déclenchent les porphyries aiguës.

Les symptômes cutanés aigus peuvent être soulagés avec des bains froids ou des serviettes humides, des antalgiques et des corticostéroïdes oraux et/ou topiques. Les symptômes peuvent prendre jusqu'à une semaine pour disparaître. Si ces mesures sont inefficaces (p. ex., en cas d'augmentation de la photosensibilité et des concentrations de porphyrine, d'ictère progressif), l'administration d'hématine et/ou l'hypertransfusion érythrocytaire (c.-à-d., aboutissant à des taux d'Hb supérieurs à la normale) peuvent réduire la surproduction de protoporphyrine. L'administration d'acides biliaires favorise l'excrétion biliaire de protoporphyrine. La cholestyramine orale ou le charbon ont été utilisés pour interrompre la circulation entérohépatique de la protoporphyrine et augmenter les excrétions fécales.

En cas de maladie hépatique décompensée au stade terminal, une transplantation hépatique est nécessaire. Cependant, la transplantation hépatique ne corrige pas le défaut métabolique sous-jacent et une hépatopathie liée à la protoporphyrie érythropoïétique se développe souvent sur le foie transplanté. La greffe de moelle osseuse est curative dans les protoporphyries érythropoïétiques, mais elle n'est pas systématiquement effectuée parce que les risques l'emportent généralement sur les avantages. Les patients doivent être protégés contre la lumière lors de la transplantation hépatique ou au cours de toute autre chirurgie longue pour éviter de graves lésions phototoxiques des organes internes. Les sources de lumière doivent être recouvertes de filtres disponibles dans le commerce qui bloquent les longueurs d'onde de ~380 à 420 nm. L'endoscopie, la laparoscopie et une brève chirurgie abdominale (< 1,5 h) ne provoquent pas habituellement de lésions phototoxiques.

Pièges à éviter

  • Les lumières de la salle d'opération peuvent causer une lésion phototoxique des organes internes en cas de protoporphyrie érythropoïétique.

Doses de β-carotène dans la protoporphyrie érythropoïétique

Âge du patient (ans)

Dose (orale)

1–4

60–90 mg 1 fois/j

5–8

90–120 mg 1 fois/j

9–12

120–150 mg 1 fois/j

13–16

150–180 mg 1 fois/j

> 16

Jusqu'à 300 mg 1 fois/j*

*Pour maintenir des taux sériques de 11–15 μmol/L.

Des consultations médicales régulières propices à l'information du patient, aux discussions et au conseil génétique sont essentielles, de même que les bilans cliniques. La fonction hépatique et les taux de GR et de protoporphyrine plasmatique doivent être vérifiés chaque année. En cas de bilan hépatique anormal, le patient doit être évalué par un hépatologue; une biopsie du foie peut être nécessaire pour classer par stade le degré de fibrose. Les patients qui ont une maladie chronique du foie connue doivent subir un dépistage échographique tous les 6 mois pour vérifier le carcinome hépatocellulaire. Les taux de vitamine D doivent être vérifiés parce que la carence est fréquente (les patients ont tendance à éviter l'exposition au soleil); des suppléments sont administrés si les taux sont bas. Tous les patients qui présentent une protoporphyrie érythropoïétique doivent être vaccinés contre l'hépatite A et l'hépatite B, et il leur est conseillé d'éviter l'alcool.

Points clés

  • La protoporphyrie érythropoïétique provoque des douleurs de brûlures lors de l'exposition aux rayons du soleil; les symptômes ne sont pas provoqués par les médicaments qui déclenchent d'autres porphyries.

  • Une cirrhose se développe dans environ 10% des cas, évoluant parfois vers l'insuffisance hépatique.

  • Une brève exposition au soleil peut causer des douleurs, des brûlures et un érythème importants et un œdème de la peau exposée.

  • Mesurer les protoporphyrines dans les globules rouges et le plasma

  • Prévenir les symptômes en évitant l'exposition au soleil et parfois en prenant des médicaments (p. ex., β-carotène, cystéine).

  • L'hématine et/ou l'hypertransfusion de globules rouges peuvent réduire la surproduction protoporphyrine.

  • La protoporphyrie liée à l'X est cliniquement semblable à la protoporphyrie érythropoïétique, mais la photosensibilité et la maladie hépatique sont plus sévères que dans la protoporphyrie érythropoïétique.

  • Un indice utile de protoporphyrie liée à l'X est une forte proportion de protoporphyrine des GR qui est de la protoporphyrine de zinc.

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