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Néoplasies endocriniennes multiples, type 2 (NEM2A)

(NEM2; adénomatose endocrinienne multiple de type 2; syndrome de Sipple)

Par Patricia A. Daly, MD, University of Virginia;Front Royal Internal Medicine, VA ; Lewis Landsberg, MD, Northwestern University

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La néoplasie endocrinienne multiple, type 2A (NEM 2A) est un syndrome héréditaire caractérisé par l'association d'un cancer médullaire de la thyroïde, d'un phéochromocytome et parfois d'un lichen amyloïde cutané. Les signes cliniques dépendent des glandes atteintes. Le cancer médullaire de la thyroïde familial est une variante particulière des NEM 2A. Ce diagnostic nécessite des tests génétiques. Les examens hormonaux et d'imagerie aident à localiser les tumeurs, qui sont réséquées chirurgicalement lorsque cela est possible.

Des mutations du proto-oncogène RET situé sur le chromosome 10 ont été identifiées dans les NEM 2A, les NEM 2B et le cancer médullaire de la thyroïde familial. La protéine RET est un récepteur de la tyrosine kinase; les mutations NEM 2A et celles du cancer médullaire de la thyroïde familial activent certaines voies intracellulaires.

Symptomatologie

Les manifestations cliniques dépendent de la tumeur présente ( Pathologies associées aux syndromes NEM).

Thyroïde

Presque tous les patients ont un cancer médullaire de la thyroïde ( Carcinome médullaire). La tumeur apparaît habituellement pendant l'enfance et commence par une hyperplasie des cellules C parafolliculaires thyroïdiennes. Les tumeurs sont fréquemment multicentriques.

Surrénale

Le phéochromocytome se développe généralement dans les glandes surrénales. Le phéochromocytome est observé chez environ 40 à 50% des patients atteints dans une famille de NEM2A et représente 30% des causes de décès dans certaines familles atteintes. Contrairement au phéochromocytome sporadique ( Phéochromocytome), la variante familiale qui survient dans le cadre du NEM2A débute par une hyperplasie médullosurrénale et est multicentrique et bilatérale dans > 50% des cas. Les phéochromocytomes extrasurrénaliens sont rares. Les phéochromocytomes sont presque toujours bénins, mais certains tendent à récidiver localement.

Les phéochromocytomes des NEM 2A (et 2B) sécrètent habituellement plus d'adrénaline que de noradrénaline, contrairement aux cas sporadiques.

La crise hypertensive secondaire au phéochromocytome est une présentation fréquente. L'HTA en cas de syndrome de NEM 2A avec phéochromocytome est plus souvent paroxystique que permanente contrairement aux cas sporadiques habituels. Les patients présentant des phéochromocytomes peuvent avoir des palpitations paroxystiques, de l’anxiété, des céphalées ou des sudations; nombre d'entre eux sont asymptomatiques.

Parathyroïde

Environ 20% des patients présentent des éléments cliniques en faveur d’hyperparathyroïdie (qui peut être ancienne) avec hypercalcémie, lithiase urinaire, néphrocalcinose ou insuffisance rénale. L'hyperparathyroïdie implique souvent plusieurs glandes, que ce soit une hyperplasie diffuse ou des adénomes multiples, et de légères anomalies de la fonction parathyroïdienne peuvent également être présente dans le NEM 2A.

Autres manifestations

Le lichen amyloïde cutané, lésion cutanée papuleuse prurigineuse, situé dans la région interscapulaire ou sur des surfaces des extenseurs, est observé chez certains membres de famille NEM 2A. Une maladie de Hirschsprung est présente chez 2 à 5% des patients porteurs de NEM 2A.

Diagnostic

  • Suspicion clinique

  • Tests génétiques

  • Calcémie, hormone parathyroïdienne, métanéphrines plasmatiques libres et catécholamines urinaires

  • Localisation de phéochromocytome par IRM ou TDM

De nombreux cas sont détectés lors de la surveillance chez des membres de la famille de cas connus. La NEM 2A est également suspectée chez les patients présentant un phéochromocytome bilatéral ou au moins 2 de ses manifestations endocriniennes caractéristiques. Le diagnostic est confirmé par un test génétique. Bien que seulement 25% des cancers médullaires de la thyroïde soient familiaux, des tests génétiques en cas de cancer médullaire de la thyroïde apparemment sporadique doivent être envisagés si les patients ont < 35 ans, si le cancer médullaire de la thyroïde est bilatéral ou multicentrique ou si l'on suspecte l'existence d'antécédents familiaux.

Le phéochromocytome pouvant être asymptomatique, son exclusion peut être difficile ( Phéochromocytome : Diagnostic). Les tests les plus sensibles sont ceux des métanéphrines plasmatiques libres et des catécholamines urinaires fractionnées (en particulier de l'adrénaline). La TDM ou l'IRM sont utiles pour localiser le phéochromocytome ou établir l'existence de lésions bilatérales.

L'hyperparathyroïdie est diagnostiquée par l'hypercalcémie, l'hypophosphatémie et l'élévation des taux d'hormones parathyroïdiennes.

Dépistage

Le dépistage génétique effectué chez les membres de la famille des patients NEM 2A est à présent le test diagnostique de choix; la disponibilité de ces tests génétiques a rendu le dépistage biochimique du cancer médullaire de la thyroïde largement obsolète. Le diagnostic génétique préimplantatoire et le prélèvement prénatal de villosités choriales, ou amniocentèse, ont été utilisés pour le diagnostic prénatal. Parmi les membres de la famille atteints, le dépistage annuel de l'hyperparathyroïdie et du phéochromocytome doit commencer au cours de la petite enfance et se poursuivre indéfiniment. Le dépistage de l'hyperparathyroïdie se fait par la mesure de la calcémie. Le dépistage du phéochromocytome comprend l'interrogatoire à la recherche de symptômes évocateurs, la mesure de la PA et de la fréquence cardiaque et des examens complémentaires.

Traitement

  • Exérèse chirurgicale des tumeurs identifiées

  • Thyroïdectomie préventive

Chez un patient se présentant avec un phéochromocytome associé à un cancer médullaire de la thyroïde ou à une hyperparathyroïdie, le phéochromocytome doit être enlevé en premier; même s’il est asymptomatique, il augmente de beaucoup le risque des autres interventions chirurgicales. Une fois que le cancer médullaire de la thyroïde a métastasé, les inhibiteurs de tyrosine kinase, dont les nouvellement disponibles cabozantinib et vandétanib, peuvent allonger la survie sans progression. Des essais cliniques d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase dans les cancers médullaires de la thyroïde métastatique sont en cours. La chimiothérapie et la radiothérapie sont en général inefficaces pour prolonger la survie mais peuvent ralentir la progression de la maladie. Certaines études ont montré une survie prolongée grâce à l'immunothérapie (p. ex., vaccins dérivés de tumeur ou transfectants de cellules tumorales) et à la radio-immunothérapie (p. ex., anticorps monoclonaux couplés à des radio-isotopes).

Lorsque les tests génétiques chez un enfant ont identifié une mutation de RET, une thyroïdectomie prophylactique est recommandée à un âge ≤ 5 ans; le cancer médullaire de la thyroïde, potentiellement mortel, peut être guéri ou évité par une thyroïdectomie très précoce.

Points clés

  • La plupart des patients ont un carcinome médullaire thyroïdien, qui survient généralement dans l'enfance.

  • D'autres manifestations sont celles de l'excès d'hormones, en particulier l'hypertension due au phéochromocytome et l'hypercalcémie due à une hyperparathyroïdie.

  • Les patients doivent subir un test génétique de recherche des mutations du proto-oncogène RET et un bilan clinique de recherche d'autres tumeurs du syndrome.

  • Les tumeurs sont excisées lorsque cela est possible, en commençant par tout phéochromocytome.

  • La thyroïdectomie préventive est recommandée.