Hypocalcémie

L'hypoparathyroïdie est caractérisée par une hypocalcémie et une hyperphosphatémie et entraîne souvent une tétanie chronique. L'hypoparathyroïdie est due à un déficit en parathormone (PTH) qui peut être due à une maladie auto-immune ou à l'ablation accidentelle ou à des lésions de plusieurs glandes parathyroïdes lors d'une thyroïdectomie. Une hypoparathyroïdie transitoire est fréquente après une thyroïdectomie subtotale, mais une hypoparathyroïdie permanente survient après < 3% des thyroïdectomies pratiquées par des chirurgiens expérimentés. Les manifestations cliniques de l'hypocalcémie apparaissent habituellement environ 24 à 48 heures après l'intervention mais peuvent survenir des mois ou des années plus tard. Le déficit en PTH est plus fréquent après thyroïdectomie totale pour cancer ou comme conséquence d'une intervention sur les parathyroïdes elles-mêmes (parathyroïdectomie subtotale ou totale).

Les facteurs de risque d'hypocalcémie grave après parathyroïdectomie subtotale comprennent

• Une hypercalcémie pré-opératoire sévère

• L'ablation chirurgicale d'un adénome

• Des phosphatases alcalines élevées

• Evidence d'ostéite fibreuse kystique sur les rx osseuses

• Une maladie rénale chronique

L'hypoparathyroïdie idiopathique est une affection rare, sporadique ou congénitale dans laquelle les glandes parathyroïdes sont absentes ou atrophiées. Elle se manifeste au cours de l'enfance. Les glandes parathyroïdes sont parfois absentes en cas d'aplasie thymique et de malformation des artères provenant des arcs brachiaux (syndrome de DiGeorge). Les autres formes héréditaires comprennent la maladie d'Addison, l'hypoparathyroïdie auto-immune associée à une candidose cutanéomuqueuse et l'hypoparathyroïdie idiopathique récessive liée à l'X.

Le pseudo-hypoparathyroïdie est un ensemble rare de pathologies ne se caractérisant pas par un déficit en hormone, mais par la résistance des organes cibles à la PTH. Une transmission génétique complexe de ces pathologies en est à l'origine.

La pseudo-hypoparathyroïdie de type Ia (ostéodystrophie héréditaire d'Albright) est causée par une mutation de la protéine Gs-alpha-1 stimulatrice du complexe de l'adénylyl cyclase (GNAS1). Il en résulte une insuffisance de la réponse phosphaturique rénale normale ou une augmentation de l'AMPc (cyclic adenosine monophosphate) urinaire en réponse à la PTH. Les patients sont habituellement hypocalcémiques et hyperphosphatémiques. Une hyperparathyroïdie et une maladie osseuse hyperparathyroïdienne secondaires sont observées. Les anomalies cliniques associent une petite taille, un visage rond, un handicap intellectuel avec des calcifications des noyaux gris centraux, des os métacarpiens et des métatarsiens raccourcis, une hypothyroïdie légère et diverses autres altérations hormonales. Seul l'allèle maternel de GNAS1 est exprimé dans les reins, les patients dont le gène anormal est transmis par le père, bien qu'ils aient de nombreuses caractéristiques somatiques de la maladie, n'ont pas d'hypocalcémie, d'hyperphosphatémie ou d'hyperparathyroïdie secondaire; cet état est parfois décrit comme une pseudo-hypoparathyroïdie.

La pseudo-hypoparathyroïdie de type Ib est bien moins connue. Ces patients présentent une hypocalcémie, une hyperphosphatémie et une hyperparathyroïdie secondaire mais ne présentent pas d'autres malformations associées.

La pseudo-hypoparathyroïdie de type II est bien moins fréquente que celle de type I. Chez les patients atteints, la PTH exogène augmente normalement l'AMPc urinaire mais n'augmente pas la calcémie ou le phosphate urinaire. Une résistance intracellulaire à l'AMPc a été évoquée.

La carence et dépendance à la vitamine D sont traitées de manière complète ailleurs.

La vitamine D est présente dans les aliments naturellement riches ou enrichis en vitamine D. Elle est également formée dans la peau en réponse à la lumière du soleil (lumière ultraviolette). La carence en vitamine D peut être secondaire à un apport alimentaire insuffisant ou à une réduction de l'absorption due à des pathologies hépatobiliaires ou à une malabsorption intestinale. Elle peut également être due à des anomalies du métabolisme de la vitamine D comme cela se produit avec certains médicaments (p. ex., phénylhydantoïne, phénobarbital, rifampicine) ou dans le manque d'exposition solaire. Le vieillissement diminue également les capacités synthétiques cutanées.

Une diminution de la synthèse cutanée est une cause importante de carence en vitamine D acquise chez les sujets qui passent beaucoup de temps à l'intérieur, qui vivent sous des latitudes Nord ou Sud élevées et qui portent des vêtements qui les recouvrent complètement ou qui utilisent souvent des écrans solaires. De même, une carence infraclinique en vitamine D est assez fréquente, en particulier en hiver sous les climats tempérés chez les personnes âgées. Les personnes âgées en institution sont particulièrement à risque en raison d'une diminution de la capacité de synthèse cutanée, d'une dénutrition et d'un manque d'exposition au soleil. En fait, la plupart des sujets qui présentent une carence ont à la fois une synthèse cutanée diminuée et des carences alimentaires. Cependant, la plupart des médecins estiment que les risques significatifs de cancer de la peau l'emportent sur le risque non encore avéré des taux de vitamine D modérément bas; ainsi l'augmentation de l'exposition au soleil ou l'exposition sans écran solaire total n'est pas recommandée; des suppléments en vitamine D sont largement disponibles pour les patients inquiets.

La dépendance à la vitamine D résulte de l'incapacité à convertir la vitamine D en sa forme active ou d'une diminution de la réactivité des organes cibles à des taux adéquats de vitamine active.

• Le rachitisme vitamine D–dépendant de type I (PDDR, pseudovitamin D–deficiency rickets) est un trouble autosomique récessif dû à une mutation du gène codant l'enzyme 1-alpha-hydroxylase. Normalement exprimée dans le rein, la 1-alpha-hydroxylase est nécessaire pour convertir la forme inactive de la vitamine D dans sa forme active, le calcitriol.

• Dans le rachitisme vitamine D–dépendant de type II, les organes cibles ne peuvent pas répondre au calcitriol. Une carence en vitamine D, l'hypocalcémie et une hypophosphatémie sévère sont observées. Une faiblesse musculaire, des douleurs et des déformations osseuses typiques peuvent être observées.

Les néphropathies tubulaires, dont l'acidose tubulaire rénale proximale et distale, peuvent entraîner une hypocalcémie grave consécutive à la perte rénale anormale de calcium et à la diminution de la capacité rénale de conversion de la vitamine D en 1,25(OH)2D active.

L'insuffisance rénale peut entraîner une formation réduite de 1,25(OH)2D en raison de

• Lésions cellulaires rénales directes

• Suppression de l'enzyme 1-alpha-hydroxylase (nécessaire pour la conversion de la vitamine D), par l'hyperphosphatémie

D'autres causes d'hypocalcémie sont

• La pancréatite aiguë entraîne une hypocalcémie (quand les produits lipolytiques libérés par un pancréas inflammatoire chélatent le calcium)

• Les médicaments, dont les antiépileptiques (p. ex., phénylhydantoïne, phénobarbital) et la rifampicine, qui altèrent le métabolisme de la vitamine D, et les médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypercalcémie

• Le syndrome de l'os affamé (hypocalcémie et hypophosphatémie persistantes survenant après la correction chirurgicale ou médicale d'une hyperparathyroïdie modérée à sévère lorsque la concentration sérique de calcium a été maintenue par un turnover osseux important induit par une PTH très élevée, le syndrome de l'os affamé a été décrit après parathyroïdectomie, après transplantation rénale et rarement chez les patients en insuffisance rénale terminale traités par calcimimétiques)

• L'hyperphosphatémie (provoque une hypocalcémie par un mécanisme mal compris; les patients insuffisants rénaux présentant une rétention consécutive en phosphate y sont particulièrement exposés)

• L'hypoprotéinémie (diminue la fraction de calcium liée aux protéines; l'hypocalcémie est alors asymptomatique, le calcium ionisé étant inchangé, cette forme a été dénommée hypocalcémie factice)

• Une perfusion de gadolinium (peut faussement diminuer la concentration du calcium)

• La déplétion en magnésium (peut causer des carences relatives en hormone parathyroïdienne (PTH) et des résistances des organes cibles à l'action de la PTH, habituellement lorsque les concentrations sériques sont < 1,0 mg/dL [< 0,5 mmol/L]; la compensation de magnésium améliore les taux de PTH et la conservation rénale du calcium)

• Un choc septique dû à la suppression de la libération de PTH et à la réduction de la conversion de la 25(OH)D en 1,25(OH)2D

• Transfusion de > 10 unités de sang citraté-anticoagulé

• Utilisation de produits de contraste rx contenant l'agent d'éthylène-diamine tétra-acétate chélateur d'ions divalents (EDTA), peuvent diminuer la concentration du calcium ionisé biodisponible tandis que la calcémie totale reste inchangée

Bien que l'on puisse s'attendre à ce que la sécrétion excessive de calcitonine induise une hypocalcémie, la calcitonine n'a qu'un effet mineur sur le calcium sérique. Par exemple, une calcémie basse est rarement observée chez les patients qui produisent de grandes quantités de calcitonine circulante en cas de carcinome médullaire de la thyroïde.

Les crampes musculaires au niveau du dos et des jambes sont fréquentes.

Une hypocalcémie insidieuse peut induire une encéphalopathie diffuse modérée et doit être suspectée en cas de démence, de dépression ou de psychose inexpliquées.

Un œdème papillaire se produit.

L'hypocalcémie profonde avec un calcium plasmatique < 7 mg/dL (< 1,75 mmol/L) peut être cause de tétanie, de laryngospasme ou de crises d'épilepsie généralisées.

La tétanie est en général due à une hypocalcémie sévère mais peut aussi être secondaire à une réduction de la fraction ionisée du calcium plasmatique en l'absence d'hypocalcémie marquée, comme cela est observé dans les alcaloses graves. La tétanie se manifeste par les signes suivants:

• Des symptômes sensitifs consistant en des paresthésies des lèvres, de la langue, des doigts, des mains et des pieds

• Un spasme carpopédal, qui peut être prolongé et douloureux

• Des douleurs musculaires généralisées

• Des spasmes de la musculature faciale

La tétanie peut être évidente, avec des symptômes spontanés ou latents et requérir des tests de provocation pour être mise en évidence. La tétanie latente est observée généralement pour des calcémies moins diminuées: de 7 à 8 mg/dL (1,75 à 2,20 mmol/L).

On peut facilement mettre en évidence les signes de Chvosteck et de Trousseau au lit du patient pour identifier une tétanie latente.

Le signe de Chvosteck est une contraction involontaire des muscles faciaux suscitée par la percussion légère et répétée du nerf facial un peu en avant du méat auditif externe. Il est présent chez ≤ 10% des individus sains et chez la plupart des personnes avec une hypocalcémie aiguë mais, est souvent absent dans l'hypocalcémie chronique.

Le signe de Trousseau est le déclenchement d'un spasme carpien (main d'accoucheur) obtenu en réduisant l'apport sanguin à la main avec un garrot ou le manchon d'un tensiomètre gonflé à une pression supérieure de 20 mmHg à la pression artérielle systolique, appliqué à l'avant-bras pendant 3 min. Le signe de Trousseau est aussi observé dans l'alcalose, dans l'hypomagnésémie, dans l'hypokaliémie, dans l'hyperkaliémie et chez environ 6% des personnes sans aucune affection électrolytique identifiable.

De nombreux autres troubles peuvent survenir en cas d'hypocalcémie chronique, comme une peau sèche, des ongles fragiles et des cheveux ternes. Des infections à Candida se produisent parfois en cas d'hypocalcémie, mais le plus souvent ils surviennent chez des patients présentant une hypoparathyroïdie idiopathique. Une cataracte se manifeste parfois dans les hypocalcémies de longue date qui n'est pas réversible par la correction de la calcémie.

Le taux de calcium ionisé peut être évalué à partir d'examens biologiques de routine avec, habituellement, un degré de précision satisfaisant.

Dans l'hypoalbuminémie, la calcémie mesurée est souvent basse, reflétant principalement les bas niveaux de calcium lié aux protéines, alors que le calcium ionisé peut être normal. La calcémie totale mesurée diminue ou augmente d'environ 0,8 mg/dL (0,2 mmol/L) chaque fois que l'albumine diminue ou augmente de 1 g/dL. Ainsi, une concentration d'albumine de 2,0 g/dL (20 g/L) (normale, 4,0 g/dL [40 g/L]) entraîne par elle-même une diminution du taux de calcium plasmatique mesuré de 1,6 mg/dL (0,4 mmol/L).

De même, des augmentations de protéines plasmatiques, comme cela se manifeste dans le myélome multiple, peuvent élever la calcémie totale. L'acidose augmente le taux de calcium ionisé en diminuant la liaison protéique, alors que l'alcalose diminue le taux de calcium ionisé.

Pour la tétanie, 10 mL de gluconate de calcium à 10% est administré IV en 10 min. La réponse peut être spectaculaire mais peut ne durer que quelques heures. Des bolus répétés ou une perfusion continue de 20 à 30 mL de gluconate de calcium à 10% dans 1 L de dextrose à 5% au cours des 12 à 24 heures suivantes peuvent être nécessaires. Les perfusions de calcium sont dangereuses chez les patients traités par digoxine et doivent être administrées lentement et sous suivi ECG continu après vérification (et correction) de l'hypokaliémie.

Lorsque la tétanie s'associe à une hypomagnésémie, elle peut répondre transitoirement à une administration de calcium ou de potassium mais n'est corrigée définitivement que par la supplémentation en magnésium, typiquement administrée sous forme d'une solution à 10% de sulfate de magnésium (MgSO4) (1 g/10 mL) IV, suivie par des sels de magnésium par voie orale (p. ex., gluconate de magnésium 500 à 1000 mg par voie orale 3 fois/jour).

Dans l'hypoparathyroïdie transitoire consécutive à une thyroïdectomie ou à une parathyroïdectomie partielle, une supplémentation orale en calcium peut suffire: 1 à 2 g de calcium élément/jour peut être administré sous forme de gluconate de calcium (90 mg de calcium élément/1 g) ou de carbonate de calcium (400 mg de calcium élément/1 g).

La parathyroïdectomie subtotale peut provoquer une hypocalcémie particulièrement sévère et prolongée, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique ou chez les patients qui ont subi l'ablation d'une grosse tumeur. L'administration parentérale prolongée de calcium peut être nécessaire après l'opération; une supplémentation IV par 1 g/jour de calcium élément (p. ex., 111 mL/jour de gluconate de calcium, qui contient 90 mg de calcium élément/10 mL) peut être nécessaire pendant 5 à 10 jours avant que le calcium et la vitamine D par voie orale ne soient suffisants. Une phosphatase alcaline plasmatique élevée dans de telles circonstances peut être un signe d'intégration rapide du calcium dans l'os. Le besoin de grandes quantités de calcium par voie parentérale ne diminue habituellement pas jusqu'à ce que les niveaux de phosphatase alcaline commencent à baisser.

Dans l'hypocalcémie chronique, les supplémentations orales en calcium et parfois en vitamine D sont habituellement suffisantes: 1 à 2 g de calcium élément/jour peuvent être administrés sous forme de gluconate ou de carbonate de calcium. En l'absence d'insuffisance rénale ou d'hypoparathyroïdie, de la vitamine D est administrée comme complément oral standard (p. ex., vitamine D3, cholécalciférol 20 mcg [800 UI] 1 fois/jour). Le traitement par la vitamine D n'est efficace que si on fournit aussi une supplémentation alimentaire adéquate en calcium et en phosphate.

En cas d'insuffisance rénale, le calcitriol ou un autre analogue de la vitamine D qui ne nécessite pas de transformation métabolique rénale (p. ex., alfacalcidiol, dihydrotachystérol) doit être utilisé. Les patients qui ont une hypoparathyroïdie aussi ont des difficultés à convertir le cholécalciférol en sa forme active et doivent recevoir également du calcitriol, habituellement 0,5 à 2 mcg par voie orale 1 fois/jour. La pseudo-hypoparathyroïdie peut parfois être traitée par une supplémentation de calcium par voie orale, seule, mais le calcitriol à la dose ci-dessus peut être nécessaire. Le dihydrotachystérol est habituellement administré par voie orale à 0,8 à 2,4 mg 1 fois/jour pendant quelques jours, suivi de 0,2 à 1,0 mg 1 fois/jour. L'alfacalcidiol n'est pas disponible aux États-Unis.

Les analogues de la vitamine D peuvent induire les effets toxiques de la vitamine D, avec hypercalcémie symptomatique sévère. La calcémie doit être vérifiée toutes les semaines au début puis à des intervalles de 1 à 3 mois après stabilisation de la calcémie. La dose d'entretien du calcitriol ou de son analogue, le dihydrotachystérol, diminue généralement avec le temps.

L'hypoparathyroïdie qui ne répond pas correctement à la supplémentation en calcium et en vitamine D répond au traitement par l'hormone parathyroïdienne recombinante (rhPTH 1-84), diminuant l'hypercalciurie et améliorant la solidité des os. La PTH recombinante ayant été démontrée augmenter le risque d'ostéosarcome dans des tests animaux, elle n'a été disponible pour les patients aux États-Unis que dans le cadre d'un programme spécial d'évaluation des risques et de stratégie d'atténuation (www.natpararems.com).