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Hypogonadisme masculin

Par Irvin H. Hirsch, MD, Thomas Jefferson University

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L'hypogonadisme est défini par un déficit en testostérone avec des symptômes associés et/ou une diminution de la production de spermatozoïdes. Il peut résulter d'une anomalie des testicules (hypogonadisme primitif) ou d'un trouble de l'axe hypothalamohypophysaire (hypogonadisme secondaire). Les deux peuvent être congénitaux ou acquis avec le vieillissement, une maladie, des médicaments ou d'autres facteurs. En outre, un grand nombre de déficits enzymatiques congénitaux entraînent à des degrés variables une résistance aux androgènes dans les organes cibles. Le diagnostic est confirmé par les taux hormonaux. Le traitement dépend de l'étiologie mais comprend généralement un traitement par une gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine), un traitement substitutif par la gonadotropine ou la testostérone.

Étiologie

L'hypogonadisme primitif implique l'incapacité des testicules à répondre à l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et hormone lutéinisante (LH). Lorsque l'hypogonadisme primaire affecte la production de testostérone, la testostérone ne peut inhiber la production de FSH et de LH; ainsi, les taux de FSH et de LH sont élevés. La cause d'hypogonadisme primitive la plus fréquente est le syndrome de Klinefelter. Il comprend une dysgénésie des tubes séminifères et un caryotype 47,XXY ( Syndrome de Klinefelter (47,XXY)).

L'hypogonadisme secondaire est l'incapacité de l'hypothalamus à produire suffisamment de GnRH ou de la glande antéhypophysaire à produire suffisamment de FSH et de LH. Dans l'hypogonadisme secondaire, les taux de testostérone sont bas, mais les taux de FSH et de LH sont bas ou inadéquatement normaux. Toute maladie systémique aiguë peut entraîner un hypogonadisme secondaire temporaire. Certains syndromes d'hypogonadisme ont à la fois des causes primitives et secondaires (hypogonadisme mixte). Le Causes* d'hypogonadisme liste certaines causes fréquentes d'hypogonadisme par catégorie.

Certains syndromes d'hypogonadisme (p. ex., cryptorchidie, certains troubles systémiques) affectent plus la production de spermatozoïdes que les taux de testostérone .

Causes* d'hypogonadisme

Type

Causes congénitales

Causes acquises

Primitif (testiculaire)

Syndrome de Klinefelter

Anorchidie (bilatérale)

Cryptorchidie

Dystrophie myotonique

Défauts enzymatiques dans la synthèse de testostérone

Aplasie des cellules de Leydig

Syndrome de Noonan

Chimiothérapie ou radiothérapie

Infection testiculaire (p. ex., oreillons, échovirus, flavivirus)

Doses élevées de médicaments antiandrogènes (p. ex., cimétidine, spironolactone, kétoconazole, flutamide, cyprotérone)

Secondaire (hypothalamo-hypophysaire)

Hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique

Syndrome de Kallmann

Syndrome de Prader-Willi

Malformation de Dandy-Walker

Carence isolée en hormone lutéinisante

Toute maladie systémique aiguë

Hypopituitarisme (tumeur, infarctus, maladie infiltrante, infection, traumatisme, irradiation)

Hyperprolactinémie

Surcharge en fer (hémochromatose)

Certains médicaments (p. ex., les œstrogènes, les médicaments psychoactifs, le métoclopramide, les opiacés, le leuprolide, la goséréline, la triptoréline, les nouveaux inhibiteurs de biosynthèse des androgènes dans le cancer de la prostate)

Syndrome de Cushing

Cirrhose

Obésité pathologique

Idiopathique

Mixte

Vieillissement

Alcoolisme

Maladie systémique (p. ex., urémie, insuffisance hépatique, SIDA, drépanocytose)

Médicaments (éthanol, corticostéroïdes)

*Par ordre approximatif de fréquence.

Symptomatologie

L'âge au début du déficit en testostérone détermine le tableau clinique: hypogonadisme congénital, de l'enfance ou de l'âge adulte.

L’hypogonadisme congénital peut apparaître au 1er, 2e ou 3e trimestre. Un hypogonadisme congénital au premier trimestre entraîne une anomalie de la différenciation sexuelle masculine. L'absence complète d'effet de la testostérone induit des organes génitaux externes féminins d'apparence normale. Le déficit partiel en testostérone entraîne des anomalies allant d'organes génitaux externes ambigus à des hypospadias. L'apparition au 3e trimestre du déficit en testostérone induit un micropénis et une cryptorchidie.

La carence en testostéronedébutant dans l'enfance ( Hypogonadisme masculin chez l'enfant) a peu de conséquences et n'est habituellement détectée que devant un retard pubertaire. L'hypogonadisme non traité altère le développement des caractères sexuels secondaires. À l'âge adulte, le patient atteint un développement musculaire faible, un timbre haut de la voix, un petit scrotum, une croissance inadéquate du pénis et des testicules, des poils pubiens et axillaires rares et une absence de poils sur le reste du corps. Il peut développer une gynécomastie et des proportions eunuchoïdes (envergure > 5 cm et distance symphyse pubienne au sol > distance symphyse pubienne au sommet du crâne > 5 cm) dues à un retard de soudure des épiphyses associé à une croissance continue des os longs.

Le déficit en testostéronedébutant à l'âge adulte comprend des manifestations variées, qui sont fonction du degré et de la durée de la carence. Libido diminuée; troubles de l'érection; baisse des capacités cognitives, telles qu’interprétation visuo-spatiale; troubles du sommeil; instabilité vasomotrice (dans l’hypogonadisme masculin aigu, grave); des modifications de l’humeur, telles que dépression et colère, sont fréquentes. Une diminution de la masse maigre de l'organisme, une augmentation de la graisse viscérale, une atrophie testiculaire, une ostéopénie, une gynécomastie et une pilosité corporelle clairsemée prennent généralement des mois ou des années à se développer. Une carence en testostérone peut augmenter le risque de coronaropathie.

Diagnostic

  • Examens complémentaires, en commençant par les taux de FSH, LH et de testostérone

L'hypogonadisme congénital et l'hypogonadisme débutant dans l'enfance sont souvent suspectés à cause de troubles du développement ou du retard pubertaire. L'hypogonadisme débutant à l'âge adulte peut être suspecté sur la symptomatologie mais on passe facilement à côté car ces marqueurs cliniques sont peu sensibles et non spécifiques. Le syndrome de Klinefelter doit être évoqué chez l'adolescent de sexe masculin présentant un retard pubertaire, chez l'homme jeune atteint d'un hypogonadisme et chez l'homme adulte souffrant d'une atrophie des testicules. L'hypogonadisme nécessite des tests diagnostiques ( Évaluation en laboratoire de l'hypogonadisme masculin.).

Diagnostic de l'hypogonadisme primaire et secondaire

Les augmentations de FSH et de LH sont plus sensibles pour l'hypogonadisme primaire que ne le sont les baisses de taux de testostérone . Les taux de LH et de FSH aident également à établir si l'hypogonadisme est d'origine périphérique ou centrale: Des taux élevés de gonadotrophines, même avec des taux de testostérone normaux ou limites bas, indiquent un hypogonadisme primaire, alors que des taux de gonadotrophines qui sont bas ou plus bas que prévu pour le taux de testostérone indiquent un hypogonadisme secondaire. Comme diagnostic différentiel, chez le garçon de petite taille atteint de retard pubertaire, une testostérone basse ainsi que de faibles taux de gonadotrophines pourraient résulter d'un retard constitutionnel pubertaire. Une élévation des taux sériques de FSH avec des taux sériques de testostérone et de LH normaux se rencontre souvent lorsque la spermatogenèse est altérée mais la production de testostérone est normale. La cause de l'hypogonadisme est souvent cliniquement évidente. L'hypogonadisme primaire ne nécessite aucun autre bilan, bien que certains médecins effectuent un caryotype afin d'écarter définitivement un syndrome de Klinefelter.

La testostérone sérique (totale) ou la forme libre et faiblement liée calculée, la FSH sérique et les taux sériques de LH sont mesurés en même temps. Les valeurs normales de la testostérone totale se situent entre 300 et 1000 ng/dL (10,5 à 35 nmol/L). Le taux de testostérone doit être mesuré le matin (avant 10 h) pour confirmer l'hypogonadisme. En raison de l'augmentation de la sex hormone–binding globulin (SHBG) due au vieillissement, la testostérone est une mesure moins sensible de l'hypogonadisme après l'âge de 50 ans. Bien que la testostérone sérique libre reflète plus précisément les taux de testostérone fonctionnelle, son dosage exige une dialyse à l'équilibre, technique difficile à réaliser et peu disponible.

Certains kits disponibles dans le commerce, dont le dosage analogue de la testostérone libre, tentent de mesurer les taux de testostérone sérique libre, mais les résultats sont souvent imprécis, en particulier en présence de certaines pathologies comme le diabète de type 2, l'obésité et l'hypothyroïdie, qui modifient les taux de SHBG. Les taux de testostérone libre sont calculés en se fondant sur la SHBG, l'albumine et les valeurs de testostérone; il existe des méthodes de calcul disponibles sur internet. V. the Free and Bioavailable Testosterone Calculator.

En raison de la sécrétion pulsatile de la FSH et de la LH, ces hormones sont parfois mesurées par un prélèvement groupé de 3 ponctions veineuses prélevées à des intervalles de 20 min, mais ces prélèvements groupés ajoutent rarement des informations cliniquement importantes par rapport à un seul prélèvement de sang. Les taux sériques de FSH et de LH sont habituellement 5 mUI/mL avant la puberté et entre 5 et 15 mUI/mL à l'âge l'adulte.

L'analyse du sperme doit être évaluée chez l'homme qui souhaite un traitement de son infertilité. Chez les adolescents et les adultes, un échantillon de sperme recueilli par masturbation après 2 j d'abstinence fournit un excellent indice de la fonction des tubes séminifères. Un échantillon de sperme normal (standards OMS) contient un volume > 1,5 mL, avec > 20 millions de spermatozoïdes/mL desquels 50% ont une morphologie normale et sont mobiles ( Troubles spermatiques).

Évaluation en laboratoire de l'hypogonadisme masculin.

Fe = fer; FSH = hormone folliculo-stimulante; GnRH = gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine); LH = hormone lutéinisante.

Bilan de l'hypogonadisme secondaire

Puisque toute maladie systémique peut temporairement diminuer les taux de testostérone, La FSH et la LH, l'hypogonadisme secondaire doit être confirmé en mesurant ces niveaux de nouveau après au moins un intervalle de 4 semaines, après résolution de la maladie systémique. Afin de confirmer l'hypogonadisme secondaire chez les adolescents, le test à la gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine, GnRH) peut être envisagé. Si les taux de FSH et de LH augmentent en réponse à la GnRHIV, la puberté est simplement retardée. Lorsque les taux n'augmentent pas, un véritable hypogonadisme est probable.

Afin de déterminer la cause de l’hypogonadisme secondaire confirmé, les tests doivent comprendre un dosage sérique de prolactine (pour dépister l'adénome de l'hypophyse) et de la saturation de transferrine (pour dépister l’hémochromatose, Hémochromatose héréditaire). Une imagerie par IRM ou TDM de la selle turcique est effectuée pour exclure un macroadénome pituitaire ou toute autre masse chez les hommes qui ont l'une des caractéristiques suivantes:

  • Age < 60 ans sans autre cause identifiée à l'hypogonadisme

  • Très faibles taux de testostérone totale (< 200 ng/dL)

  • Taux de prolactine élevés

  • Symptômes compatibles avec une tumeur de l'hypophyse (p. ex., céphalées, troubles visuels)

S'il y a des symptômes ou des signes de syndrome de Cushing, on recueille les urines de 24 h pour dosage du cortisol libre ou on pratique un test de suppression à la dexaméthasone ( Syndrome de Cushing). Si aucune anomalie n'est identifiée, le diagnostic est celui d'un hypogonadisme secondaire idiopathique acquis.

Traitement

  • Traitement par la testostérone

  • Traitement substitutif de gonadotrophine pour le retour de la fertilité due à un hypogonadisme secondaire

Le traitement consiste en l'apport d'une substitution d'androgènes adéquate, pratique et sans danger. Bien que le patient qui présente un hypogonadisme primitif ne devienne pas fertile en cas de traitement endocrinien, le patient atteint d'hypogonadisme secondaire devient souvent fertile sous l'effet d'un traitement par les gonadotrophines. Les formulations de testostérone évoquées ici sont celles qui sont disponibles aux USA. D'autres formulations peuvent être disponibles dans d'autres pays.

Traitement substitutif par la testostérone

La testostérone exogène perturbe la spermatogenèse, le traitement substitutif par la testostérone doit donc être évité, si possible, dans l'hypogonadisme secondaire ou lorsque la fertilité ultérieure représente une préoccupation (sauf en cas d'insuffisance irréversible testiculaire primitive). Le traitement de l'hypogonadisme secondaire chez les garçons sous thérapie substitutive par gonadotrophine ( Hypogonadisme masculin : Traitement de l'infertilité due à un hypogonadisme) stimule habituellement la production d'androgènes ainsi que la spermatogenèse.

Le traitement substitutif par la testostérone peut être utilisé chez les hommes qui

  • Ne présentent aucun signe de puberté

  • Sont proches de 15 ans

  • Hypogonadisme secondaire exclu

On peut leur administrer de l'énanthate de testostérone à longue durée d'action 50 mg IM 1 fois/mois pendant 4 à 8 mois. Ces faibles doses entraînent un certain degré de virilisation sans restreindre la taille adulte. Les adolescents plus âgés présentant un déficit en testostérone reçoivent de la ♦testostérone♦ énanthate à longue durée d'action ou du cypionate à une posologie augmentée progressivement sur 18 à 24 mois de 50 à 100 à 200 mg IM q 1 à 2 semaines. Du gel transcutané peut également être utilisé, bien qu'il soit plus coûteux, il peut être utilisé lors des rapports sexuels et est plus difficile à doser. Il est possible de prescrire à des adolescents plus âgés de la testostérone en gel à des doses adultes lorsque leur dose IM a atteint l’équivalent de 100 à 200 mg q 2 semaines.

En cas de carence en testostérone établie de l'adulte, un traitement substitutif peut être bénéfique. Le traitement ralentit la progression de l’ostéopénie, de la perte musculaire, de l’instabilité vasomotrice, de la baisse de la libido, de la dépression et parfois des troubles de l'érection. Les effets de la testostérone sur la maladie coronarienne ne sont pas bien compris. Le traitement substitutif par la testostérone peut améliorer le débit sanguin artériel coronarien et diminuer le risque de maladie coronarienne; cependant, il existe des préoccupations selons lesquelles le traitement substitutif par la testostérone augmente le risque d'événements cardiovasculaires. Les options de la thérapie substitutive comprennent

  • Gel de testostérone à 1% ou 1,62% (5 à 10 g de gel tous les jours pour fournir de 5 à 10 mg de testostérone tous les jours)

  • Solution transdermique axillaire (60 mg 1 fois/j)

  • Une pastille sur la muqueuse buccale (30 mg bid)

  • Timbre transdermique de testostérone (4 mg 1 fois/j)

  • Une nouvelle formulation nasale (une pulvérisation de 5,5 mg dans chaque narine tid)

  • Implants de testostérone sous-cutanés (75 mg/implant) administrés par 4 à 6 unités placés q 3 à 6 mois

  • Énanthate ou cypionate de testostérone IM (100 mg q 7 j ou 200 mg q 10 à 14 j)

La testostérone en gel maintient des taux sanguins physiologiques plus uniformes que d'autres traitements, mais les voies IM ou transcutanées (patchs) sont parfois utilisées du fait de leur coût inférieur. Les formulations orales sont absorbées de façon imprévisible.

Les effets indésirables potentiels de la testostérone et de ses analogues comprennent:

  • Érythrocytose (en particulier chez les hommes de ≥ 50 ans recevant de la testostérone IM)

  • Thrombo-embolisme veineux sans lien avec la polyglobulie

  • Acné

  • Gynécomastie

  • Numération faible des spermatozoïdes

Très rarement une augmentation de volume ou un œdème de la prostate se produisent. Les symptômes d'obstruction prostatique sont rares. Actuellement, remplacer la testostérone au point atteindre des taux physiologiques n'est pas supposé causer un nouveau cancer de la prostate ou accélérer la croissance ou la propagation d'un cancer localisé de la prostate, et le traitement substitutif par la testostérone est supposé avoir un effet minime sur le taux de prostate-specific antigen (PSA) chez les hommes atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate et chez les hommes porteurs d'un cancer de la prostate traité. Cependant, les notices de ces produits indiquent que le traitement substitutif par la testostérone est contre-indiqué chez les hommes qui ont un cancer de la prostate, et ceux qui ont ou qui sont à risque élevé de cancer de la prostate doivent être conseillés et soigneusement suivi par toucher rectal et mesures de PSA au cours de période de prise du traitement substitutif par la testostérone. Une biopsie de la prostate peut être nécessaire si l'augmentation du PSA persiste après l'arrêt du traitement substitutif par la testostérone. En cas d'hypogonadisme et de suspicion de cancer de la prostate, une consultation avec un expert est nécessaire. Les formulations orales comportent des risques de dysfonctionnement hépatocellulaire et d'adénome hépatique.

Les hommes supplémentés en testosterone doivent être contrôlés périodiquement. L'hématocrite, le PSA et les taux de testostérone doivent être mesurés tous les trimestres au cours de la première année du traitement substitutif par la testostérone, puis tous les semestres par la suite. Le toucher rectal doit être proposé en même temps. Si l'hématocrite est 54%, la dose de testostérone doit être réduite Une augmentation importante du taux de PSA doit faire envisager de pratiquer rapidement une biopsie de la prostate si on suspecte un cancer de la prostate, chez un sujet candidat au traitement de ce cancer.

Traitement de l'infertilité due à un hypogonadisme

L'infertilité, qui a de nombreuses causes possibles autres que l'hypogonadisme, est exposée en détails plus loin ( Infertilité). L'infertilité due à un hypogonadisme primitif ne répond pas au traitement hormonal. L'homme ayant un hypogonadisme primitif possède parfois quelques spermatozoïdes intratesticulaires qui peuvent être prélevés par différentes techniques microchirurgicales et utilisés afin de féconder un ovocyte par une technique de reproduction assistée (p. ex., injection intracytoplasmique).

Une infertilité due à un hypogonadisme secondaire répond habituellement au traitement substitutif par la gonadotrophine. Les autres symptômes d'hypogonadisme secondaire répondent bien au traitement substitutif de testostérone seul. Si l'hypogonadisme secondaire résulte d'une maladie de l'hypophyse, un traitement substitutif par gonadotrophines est habituellement efficace. Le traitement débute par une substitution de la LH et de la FSH. Le traitement substitutif par la LH est débuté par de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à des doses de 1500 UI sc 3 fois/semaine. La substitution par la FSH, qui est onéreuse, utilise des gonadotrophines ménotropiques humaines ou de la FSH recombinante humaine, avec une posologie de 150 UI 3 fois/semaine. Les doses peuvent être ajustées en fonction des résultats des essais périodiques avec l'analyse du sperme et des taux de FSH, de LH et de testostérone sériques. Une fois le nombre de spermatozoïdes suffisant atteint, la FSH peut être arrêtée et une monothérapie par hCG peut être poursuivie.

La plupart des hommes atteints d'hypogonadisme secondaire dû à un trouble hypothalamique (p. ex., hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique, syndrome de Kallmann) deviennent fertiles sous traitement en dépit d'un nombre de spermatozoïdes faible (p. ex., < 5 000 000/mL). Lorsque le traitement LH et FSH est inefficace, la thérapie substitutive par GnRH pulsatile (q 2 h par une minipompe sc programmable), bien que moins disponible, est susceptible d'être plus efficace. La plupart (80 à 90%) des hommes répondent avec succès à ces protocoles.

Points clés

  • Les taux de FSH et de LH permettent de différencier l'hypogonadisme primaire (taux élevés) et l'hypogonadisme secondaire (taux bas ou normaux inappropriés).

  • Les symptômes liés à l'âge de l'hypogonadisme masculin comprennent une différenciation sexuelle insuffisante (congénitale), une puberté retardée (début dans l'enfance), et divers symptômes non spécifiques tels que diminution de la libido, troubles de l'érection, déclin cognitif, diminution en pourcentage de masse maigre, troubles du sommeil et changements d'humeur (début chez l'adulte).

  • Les taux de testostérone libre, qui peuvent être calculés et parfois mesurés, reflètent mieux la capacité des gonades à produire que la testostérone totale.

  • La démarche diagnostique peut être abordée de façon systématique, eu utilisant un algorithme.

  • La thérapie substitutive par la testostérone peut soulager les symptômes d'hypogonadisme, mais ne restaure pas la fertilité.

  • Le traitement substitutif de gonadotrophine peut généralement permettre le retour de la fertilité chez les hommes présentant un hypogonadisme secondaire.

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