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Néphropathie diabétique

Par Navin Jaipaul, MD, MHS, Loma Linda University School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

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La néphropathie diabétique est une sclérose glomérulaire et une fibrose induites par les modifications métaboliques et hémodynamiques provoquées par le diabète sucré. Elle se manifeste par une albuminurie lentement évolutive avec aggravation de l'HTA et de l'insuffisance rénale. Le diagnostic repose sur l'anamnèse, l'examen clinique, l'analyse des urines et le rapport albumine/créatinine urinaire. Le traitement consiste dans un contrôle strict de la glycémie et à inhiber l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA ou bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II), et normaliser la PA et les lipides.

La néphropathie diabétique est la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique chez l’adulte Revue générale des syndromes néphrotiques et de néphropathie terminale aux USA, représentant jusqu’à 80% des néphropathies terminales. La prévalence de l’insuffisance rénale est d’environ 40% chez les patients présentant un diabète sucré de type 1. Dans le diabète sucré de type 2, la prévalence de l’insuffisance rénale est habituellement évaluée à 20 à 30%, mais ce chiffre est probablement sous-estimé. L'insuffisance rénale est particulièrement fréquente dans certains groupes ethniques, tels que les Noirs, les Mexicano-américains, les Polynésiens et les Indiens Pima. Les autres facteurs de risque comprennent:

  • La durée et degré de l'hyperglycémie

  • HTA

  • La dyslipidémie

  • Tabagisme

  • Certains polymorphismes affectant l'axe rénine-angiotensine-aldostérone

  • Les antécédents familiaux de néphropathie diabétique

  • Des variables génétiques (diminution du nombre de glomérules)

L'insuffisance rénale met habituellement 10 ans après l'apparition de la néphropathie pour se développer; cependant, le diabète de type 2 étant souvent présent pendant plusieurs années avant d'être reconnu, la néphropathie se développe souvent < 10 ans après que le diabète ait été diagnostiqué.

Physiopathologie

La pathogénie se manifeste tout d'abord par une maladie touchant les petits vaisseaux. La physiopathologie est complexe, impliquant une glycosylation des protéines, une libération de cytokines sous l'influence de certaines hormones (p. ex., transforming growth factor-β), des dépôts de matrice mésangiale et des modifications de l'hémodynamique glomérulaire. L'hyperfiltration, une altération fonctionnelle précoce, n'est qu'un facteur prédictif de l'évolution vers l'insuffisance rénale.

L'hyperglycémie entraîne la glycosylation des protéines glomérulaires, qui peut être responsable de la prolifération des cellules mésangiales, de l'expansion de la matrice, ainsi que des lésions de l'endothélium vasculaire. Généralement, la membrane basale glomérulaire s'épaissit.

Les lésions de glomérulosclérose intercapillaire diffuse ou nodulaire sont caractéristiques; des zones de glomérulosclérose nodulaire peuvent être rapportées à des lésions de Kimmelstiel-Wilson. Il existe une hyalinose marquée des artérioles afférentes et efférentes ainsi qu’une artériosclérose; une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire peuvent être présentes. Seule l’expansion de la matrice mésangiale semble corrélée à l'évolution vers une néphropathie terminale.

La néphropathie diabétique débute par une hyperfiltration glomérulaire (augmentation du taux de filtration glomérulaire); le taux de filtration glomérulaire se normalise en présence de lésions rénales précoces et d’une HTA légère, qui s’aggrave avec le temps. Une microalbuminurie, une excrétion urinaire d'albumine allant de 30 à 300 mg d'albumine/j, est observée par la suite. L'albumine urinaire à ces concentrations est appelée microalbuminurie parce que la détection de protéinurie sur des bandelettes lors d'analyse urinaire de routine nécessite habituellement une albuminurie > 300 mg/j. La microalbuminurie évolue vers une macroalbuminurie (protéinurie > 300 mg/j) à un rythme variable, généralement sur plusieurs années. Le syndrome néphrotique (protéinurie 3 g/j) précède le stade terminal de la néphropathie, en moyenne, d'environ 3 à 5 ans, mais cette durée est également très variable. Les autres anomalies des voies urinaires fréquemment observées au cours de la néphropathie diabétique, qui peuvent accélérer le déclin de la fonction rénale, comprennent une nécrose papillaire, une acidose tubulaire rénale de type IV et les infections des voies urinaires. Dans la néphropathie diabétique, les reins sont habituellement de taille normale ou plus volumineux que la normale.

Symptomatologie

La néphropathie diabétique est asymptomatique aux stades précoces. Une microalbuminurie permanente et abondante est le premier signe d'alarme. Une HTA et certains œdèmes déclives se développent finalement chez la plupart des patients non traités. À des stades plus avancés, le patient peut développer une symptomatologie d'insuffisance rénale (p. ex., nausées, vomissements, anorexie) et ce, plus tôt (c.-à-d., en cas de taux de filtration glomérulaire plus élevé) que certains patients qui n'ont pas de néphropathie diabétique, probablement du fait de l'association de lésions périphériques liées au diabète (p. ex., neuropathie) et à l'insuffisance rénale qui aggravent ces symptômes.

Diagnostic

  • Dépistage annuel de tous les diabétiques en mesurant de manière aléatoire le rapport albumine/créatinine urinaire

  • Analyse d'urine à la recherche d'autres signes de troubles rénaux (p. ex., hématurie, cylindres de globules rouges)

Le diagnostic est suspecté chez les diabétiques qui présentent une protéinurie, en particulier s’ils ont une rétinopathie diabétique (évoquant une maladie des petits vaisseaux) ou un facteur de risque de néphropathie diabétique. D'autres troubles rénaux doivent être évoqués en présence de l'un des signes suivants:

  • Protéinurie massive avec seulement un bref antécédent de diabète

  • Absence de rétinopathie diabétique

  • Apparition rapide de protéinurie massive

  • Hématurie macroscopique

  • Cylindres de globules rouges

  • Déclin rapide du taux de filtration glomérulaire

  • Rein de petite taille

Protéine urinaire

Les patients sont surveillés par des analyses d’urine afin de détecter une protéinurie; si une protéinurie est présente, le dosage de la microalbuminurie n’est pas nécessaire car le patient a déjà une macroalbuminurie évocatrice d'une néphropathie diabétique. En l'absence de protéinurie à l'analyse d'urine, un rapport albumine/créatinine doit être calculé à partir d'un échantillon d'urine prélevé en milieu de matinée. Un rapport 0,03 mg/mg ( 30 mg/g) indique une microalbuminurie s'il est confirmé sur au moins 2 des 3 mesures effectuées en 3 à 6 mois et si la micro-albuminurie ne peut pas être expliquée par une infection ou un effort physique. Certains experts recommandent de doser la microalbuminurie sur les urines des 24 h, mais cette approche est moins pratique et nombre de patients ont des difficultés à recueillir correctement la totalité des urines émises pendant 24 h. Le rapport albumine/créatinine sur un prélèvement d'urine recueilli aléatoirement surestime la microalbuminurie mesurée sur un recueil de 24 h dans un pourcentage de cas pouvant atteindre 30% chez le patient âgé de > 65 ans du fait d'une diminution de la production de créatinine liée à une réduction de la masse musculaire. Des résultats inexacts peuvent également être obtenus chez des patients très musclés ou si un exercice physique intense précède le recueil d'urine.

Chez la plupart des diabétiques qui ont une protéinurie, le diagnostic est clinique. La biopsie rénale peut confirmer le diagnostic, mais est rarement nécessaire.

Dépistage

En cas de diabète de type 1 sans néphropathie connue, un suivi à la recherche d'une protéinurie, et si la protéinurie est absente sur les analyses d'urine de contrôle, d'une microalbuminurie, est nécessaire en commençant dès 5 ans après le diagnostic et au moins 1 fois/an par la suite.

Le patient atteint de diabète de type 2 doit faire l'objet d'un bilan au moment du diagnostic et annuellement par la suite.

Pronostic

Le pronostic est favorable chez le patient traité et surveillé de près. Cependant, de tels soins sont souvent difficiles en pratique et la plupart des patients perdent lentement leur fonction rénale; et même une pré-HTA (PA de 120 à 139/80 à 89 mmHg) ou stade 1 de l’HTA (PA 140 à 159/90 à 99 mmHg) peut accélérer les lésions. Une pathologie athéroscléreuse systémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, artériopathie périphérique) présage d’une augmentation de la mortalité.

Traitement

  • Maintien de l'Hb glycosylée (HbA1c) 7,0

  • Contrôle intensif de la PA, en commençant par l'inhibition de l'angiotensine

Le traitement principal est le contrôle strict de la glycémie pour maintenir l'HbA1c 7,0; le maintien d'une normoglycémie réduit la microalbuminurie, mais peut ne pas retarder la progression de la maladie une fois que la néphropathie diabétique est bien installée. Le contrôle de la glycémie doit également être accompagné d'un contrôle strict de la PA < 130/80 mmHg. Certains experts suggèrent que la PA doit être de 110 à 120/65 à 80 mmHg, en particulier si l'excrétion de protéines est > 1 g/j; cependant, d'autres avancent qu'une PA < 120/85 mmHg est associée à une augmentation de la mortalité par maladie cardiovasculaire et insuffisance cardiaque. La dyslipidémie doit également être traitée.

L'inhibition de l'angiotensine constitue le traitement de première intention. Ainsi, les inhibiteurs de l’ECA ou les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II sont les antihypertenseurs préférés; ils réduisent la PA et la protéinurie et ralentissent la progression de la néphropathie diabétique. Les inhibiteurs de l'ECA sont habituellement moins coûteux, mais comme solution alternative, on peut utiliser des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II si les inhibiteurs de l'ECA entraînent une toux persistante. Le traitement doit être débuté lorsque la microalbuminurie est détectée, qu’il y ait ou non une HTA; certains experts recommandent des médicaments même avant l'apparition des symptômes de néphropathie.

Les diurétiques sont nécessaires dans la plupart des cas en supplément de l'inhibition de l'angiotensine pour atteindre l'objectif de PA. La dose doit être réduite si des symptômes d’hypotension orthostatique se développent ou si la créatininémie augmente de plus de 30%.

Les inhibiteurs calciques non dihydropyridines (diltiazem et vérapamil) sont également antiprotéinuriques et néphroprotecteurs et peuvent être utilisés si la protéinurie ne diminue pas de façon significative quand l'objectif de PA est atteint ou comme alternative en cas d'hyperkaliémie ou d'autres contre-indications aux inhibiteurs de l'ACE ou aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. À l'inverse, les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques (p. ex., nifédipine, félodipine, amlodipine) ne réduisent pas la protéinurie, même si ce sont des compléments utiles pour contrôler la PA et s'ils peuvent être cardioprotecteurs en association avec les inhibiteurs de l'ECA. Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques ont un effet antiprotéinurique et néphroprotecteur plus important s'ils sont utilisés en association et leur effet antiprotéinurique est augmenté par une restriction en Na. Les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui prennent des β-bloqueurs en raison du risque d'aggraver la bradycardie.

Les statines doivent être utilisées comme traitement de première intention de l'hyperlipidémie chez les patients qui ont une néphropathie diabétique, car elles réduisent la mortalité cardiovasculaire et la protéinurie.

La restriction des apports alimentaires en protéines donne des résultats mitigés. L'American Diabetic Association recommande de restreindre l'apport en protéine à 0,8 à 1,2 g/kg/j chez les diabétiques atteints de néphropathie significative. Une restriction protéique importante est déconseillée.

La transplantation rénale avec ou sans transplantation simultanée ou consécutive du pancréas ( Transplantation rénale) reste une éventualité en cas de néphropathie terminale. La survie à 5 ans des diabétiques de type 2 ayant bénéficié d’une transplantation rénale est d’environ 60%, tandis qu’elle est de 2% chez le patient dialysé non transplanté (mais ces données statistiques présentent probablement un biais de sélection). Le taux de survie d'une allogreffe rénale est > 85% à 2 ans.

Points clés

  • La néphropathie diabétique est très fréquente, asymptomatique jusqu'à tard au cours de l'évolution, et doit être évoquée chez tous les diabétiques.

  • Dépister régulièrement tous les patients présentant un diabète à l'aide d'analyses d'urine et, en l'absence de protéinurie, un rapport albumine/créatinine doit être calculé à partir d'un prélèvement d'urine recueilli en milieu de matinée.

  • Traiter intensivement la PA, en commençant habituellement par l'inhibition de l'angiotensine

  • Contrôler la glycémie pour maintenir l'HbA1c ≤ 7,0.

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