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Revue générale des maladies intestinales inflammatoires chroniques

Par Aaron E. Walfish, MD, Beth Israel Medical Center;Mount Sinai Medical Center ; David B. Sachar, MD, Mount Sinai School of Medicine;The Mount Sinai Hospital

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Les maladies intestinales inflammatoires, qui comprennent la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (RCH) et les colites non classées sont des maladies récidivantes caractérisées par une inflammation chronique de différents sites du tube digestif, qui entraînent une diarrhée et des douleurs abdominales.

L'inflammation résulte d'une réponse immunitaire à médiation cellulaire au niveau de la muqueuse digestive. L'étiologie exacte est inconnue mais les données actuelles suggèrent que la flore intestinale normale déclenche une réaction immunitaire inappropriée chez des patients qui ont une prédisposition génétique multifactorielle (impliquant peut-être des anomalies de la barrière épithéliale et des défenses immunitaires au niveau de la muqueuse). Aucune cause environnementale, alimentaire ou infectieuse spécifique n'a été identifiée. La réaction immunitaire implique la libération des médiateurs inflammatoires, dont des cytokines, des interleukines et le Tumor Necrosis Factor (TNF).

Bien que la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique possèdent des caractères communs, elles peuvent être différenciées dans la plupart des cas (v. Diagnostic différentiel de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique). On considère que près de 10% des cas de colite sont inclassées. Le terme de colite ne doit être appliqué qu'aux maladies inflammatoires du côlon (p. ex., hémorragique, granulomateuse, ischémique, radique, infectieuse). Colite spasmodique (muqueuse) est un terme inapproprié quelquefois utilisé pour un trouble fonctionnel, correspondant au syndrome du côlon irritable ( Syndrome de l'intestin irritable).

Diagnostic différentiel de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique

Maladie de Crohn

Rectocolite hémorragique

L'intestin grêle est atteint dans 80% des cas.

La maladie ne touche que le côlon.

La région rectosigmoïdienne est souvent épargnée; l'atteinte colique est habituellement droite.

Le rectosigmoïde est toujours atteint; ainsi habituellement que le côlon gauche.

Les rectorragies sont rares, sauf en cas de Crohn colique où on les retrouve dans 75 à 85% des cas.

Les rectorragies sont constamment retrouvées.

Les fistules et les abcès sont fréquents.

Il n'existe pas de fistule.

Des lésions anopérinéales sont retrouvées dans 25 à 35% des cas.

Il n'existe pas de lésion anopérinéale spécifique.

Sur les rx, la paroi intestinale est atteinte de façon asymétrique et segmentaire, avec des zones saines entre les segments atteints.

La paroi intestinale est touchée de façon symétrique et sans interruption à partir du rectum.

L'aspect endoscopique est irrégulier, avec de petites ulcérations séparées par des segments de muqueuse saine.

L'inflammation est uniforme et diffuse.

L'inflammation microscopique et les fissures s'étendent de façon transmurale; les lésions sont habituellement de distribution très focale.

L'inflammation est limitée à la muqueuse, sauf dans les cas les plus sévères.

Des granulomes épithélioïdes (pseudo sarcoïdosiques) sont détectés dans la paroi intestinale ou les ganglions dans 25 à 50% des cas (lésions pathognomoniques).

On n'observe aucun aspect granulomateux caractéristique.

Épidémiologie

Les maladies intestinales inflammatoires touchent des patients de tous âges mais débutent habituellement avant l'âge de 30 ans, avec un pic d'incidence entre 14 et 24 ans. Les maladies intestinales inflammatoires peuvent avoir un second pic moins important d’incidence entre 50 et 70 ans; cependant, ce pic tardif pourrait inclure des cas de colite ischémique.

Les maladies intestinales inflammatoires sont plus fréquentes chez les sujets originaires du Nord de l'Europe et des pays anglo-saxons et sont 2 à 4 fois beaucoup plus fréquentes chez les juifs Ashkénazes que chez les Blancs non juifs. L'incidence est plus basse en Europe centrale et du Nord et encore plus basse en Amérique du Sud, en Asie et en Afrique. Cependant, l'incidence est en augmentation chez les noirs et les Sud-Américains vivant en Amérique du Nord. Les 2 sexes sont touchés de manière égale. Les parents au premier degré d’un patient qui présente une maladie intestinale inflammatoire ont un risque augmenté de 4 à 20 fois; et leur risque absolu peut aller jusqu’à 7%. La tendance familiale est beaucoup plus marquée dans la maladie de Crohn que dans la rectocolite hémorragique. Plusieurs mutations génétiques augmentant le risque de maladie de Crohn (mais également de rectocolite hémorragique) ont été identifiées.

Le tabac semble contribuer à développer ou à aggraver une maladie de Crohn, mais diminue le risque de rectocolite hémorragique. L'appendicectomie faite pour traiter l'appendicite semble également réduire le risque de rectocolite hémorragique. Les AINS peuvent aggraver une maladie intestinale inflammatoire. Les contraceptifs oraux peuvent augmenter le risque de maladie de Crohn, et l'isotrétinoïne peut augmenter le risque de rectocolite hémorragique. Certaines données suggèrent que la maladie périnatale et la prise d'antibiotiques pendant l'enfance peuvent être associées à un risque accru de maladie intestinale inflammatoire.

Pièges à éviter

  • Le tabagisme diminue le risque de rectocolite hémorragique.

Manifestations extra-intestinales

La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique touchent d'autres organes que le tube digestif. La plupart des manifestations extra-intestinales sont plus fréquentes en cas de rectocolite hémorragique ou de maladie de Crohn colique qu'en cas de maladie de Crohn limitée à l'intestin grêle. Les manifestations extra-intestinales surviennent de 3 façons:

1. Manifestations évoluant habituellement de façon parallèle (c.-à-d., vont et viennent) acutisation des maladies intestinales inflammatoires: celles-ci comprennent les arthrites périphériques, les épisclérites, l'aphtose buccale, l'érythème noueux et le pyoderma gangrenosum. L'arthrite a tendance à impliquer les grosses articulations et à migrer avec parfois des résolutions spontanées. Une ou plusieurs de ces manifestations parallèles aux poussées se développent chez > 1/3 des patients hospitalisés pour maladies intestinales inflammatoires.

2. Manifestations de toute évidence associées à la maladie intestinale inflammatoire mais évoluant indépendamment de l'activité de celle-ci: celles-ci comprennent la spondylarthrite ankylosante, la sacro-iléite, l'uvéite et la cholangite sclérosante primitive. La spondylarthrite ankylosante est plus fréquente chez les patients porteurs d'une maladie intestinale inflammatoire et de l'Ag HLA-B27. La plupart des patients présentant une atteinte sacro-iliaque ou vertébrale ont une uvéite et vice-versa. La cholangite sclérosante primitive, facteur de risque de cancer des voies biliaires, est très fortement associée à la rectocolite hémorragique ou à la maladie de Crohn colique. L'angiocholite peut se manifester avant ou simultanément à la maladie intestinale ou survenir même 20 ans après la colectomie. Les maladies hépatiques (p. ex., stéatose hépatique, hépatite auto-immune, péricholangite, cirrhose) surviennent chez 3 à 5% des patients, bien que des anomalies mineures du bilan hépatique soient plus fréquentes. Certaines de ces manifestations (p. ex., cholangite sclérosante primitive) peuvent précéder de nombreuses années la maladie intestinale inflammatoire et, lorsqu'elles sont diagnostiquées, il faut rechercher systématiquement une maladie intestinale inflammatoire.

3. Manifestations en rapport avec des perturbations de la physiologie intestinale: celles-ci sont principalement observées dans les formes sévères de maladie de Crohn de l'intestin grêle. La malabsorption peut être due à une résection iléale étendue et entraîner des carences en vitamines liposolubles, en vitamine B12, et en minéraux, aboutissant à une anémie, à une hypocalcémie, à une hypomagnésémie, à des troubles de la coagulation et à une déminéralisation osseuse. Chez l'enfant, la malabsorption freine la croissance et le développement. Les autres manifestations pathologiques comprennent les calculs rénaux en rapport avec une absorption alimentaire excessive d'oxalate de Ca, une urétérohydronéphrose par compression de l'uretère par un processus inflammatoire intestinal, des calculs biliaires liés à la diminution de la réabsorption iléale des sels biliaires et une amylose secondaire à une maladie inflammatoire et suppurative ancienne.

Un accident thrombo-embolique peut survenir du fait de multiples facteurs résultant des 3 catégories de troubles.

Traitement

  • Soins de support,

  • Acide 5 aminosalicylique

  • Corticostéroïdes

  • Médicaments immunomodulateurs

  • Médicaments anticytokines

  • Parfois, antibiotiques (p. ex., métronidazole, ciprofloxacine) et probiotiques

Plusieurs classes de médicaments sont utiles dans les maladies intestinales inflammatoires. Les détails de leur choix et l'utilisation sont discutées dans chaque maladie.

Acide 5-aminosalicylique (5-AAS, mésalamine)

Le 5‑ASA bloque la production des prostaglandines et des leucotriènes et a d'autres effets bénéfiques sur la cascade inflammatoire. Le 5‑ASA n'étant actif qu'en intraluminal et est rapidement absorbé par la partie proximale de l'intestin grêle, il doit être pharmacologiquement formulé pour en retarder l'absorption lorsqu'il est administré po. La sulfasalazine, l'agent d'origine de cette classe, retarde l'absorption en complexant le 5‑ASA avec un fragment sulfamide la sulfapyridine. Le complexe est clivé par la flore bactérienne dans l'iléon distal et le côlon, libérant le 5‑ASA. La partie sulfamide de la sulfapyridine entraîne cependant de nombreux effets indésirables (p. ex., nausées, dyspepsie, céphalées), une perturbation de l'absorption des folates (acide folique) et a parfois des effets indésirables graves (p. ex., anémie hémolytique ou agranulocytose et, rarement, hépatite ou pneumonie). La diminution réversible du nombre de spermatozoïdes et de leur mobilité peut concerner jusqu’à 80% des hommes. Lorsqu'elle est utilisée, la sulfasalazine doit être administrée avec des aliments, initialement à une faible posologie (p. ex., 0,5 g po bid) et augmentée progressivement sur plusieurs jours à 1 à 2 g bid à tid. Le patient doit prendre quotidiennement 1 mg po d'acide folique et avoir une NFS et un bilan hépatique q 6 à 12 mois. Une néphrite interstitielle aiguë secondaire à la mésalamine est rare; une surveillance périodique de la fonction rénale est conseillée car la plupart des atteintes rénales sont réversibles si elles sont identifiées précocement.

De nouveaux médicaments qui complexent le 5‑ASA avec d'autres excipients sont presque aussi efficaces mais ont moins d'effets indésirables. L'olsalazine (un dimère du a5‑ASA) et le balsalazide 5-ASA conjugué à un composé inactif sont clivés par des azoréductases bactériennes (comme l'est la sulfasalazine). Ces médicaments sont principalement activés dans le côlon et sont moins efficaces en cas de maladie de l'intestin grêle proximal. La posologie de l'olsalazine est 500 à 1500 mg po bid, et celle du balsalazide est de 2,25 g po tid. L'olsalazine entraîne parfois une diarrhée, en particulier en cas de pancolite. Ce problème est minimisé par l'augmentation progressive de la posologie et l'administration pendant les repas.

Autres formes de 5‑ASA avec enrobage à libération retardée. L'asacol (dose habituelle 800 à 1200 mg po tid) est du 5‑ASA revêtu d'un polymère acrylique dont la solubilité liée au pH retarde la libération du médicament jusqu'à l'entrée dans le côlon et l'iléon distal. Le pentasa (1 g po qid) est 5‑ASA encapsulé dans des microgranules d’éthylcellulose qui libèrent 35% du médicament dans l’intestin grêle. Deux formulations de mésalamine de type 1 fois/j (Lialda, Apriso) sont disponibles; ce dosage moins fréquent pourrait améliorer l'observance.

Le 5‑ASA est également disponible en suppositoires (500 à 1000 mg au coucher ou bid) ou en lavement (4 g au coucher ou bid) dans les rectites et les rectosigmoïdites. Ces préparations rectales sont efficaces en traitement aigu et d’entretien à long terme dans la proctite et la maladie du côlon gauche; elles ont un avantage supplémentaire en association avec le 5‑ASA.

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes sont utiles en cas de poussées aiguës dans la plupart des formes de maladies intestinales inflammatoires lorsque les composés de 5‑ASA sont inappropriés. Cependant, les corticostéroïdes sont inappropriés en entretien. L’hydrocortisone 300 mg/j IV ou la méthylprednisolone 60 à 80 mg/j en perfusion continue ou en doses fractionnées (p. ex., 30 à 40 mg po bid) sont utilisées en cas de maladie sévère; la prednisone ou la prednisolone 40 à 60 mg 1 fois/j peuvent être utilisées dans les formes modérées des MICI. Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que les symptômes s'amendent (habituellement 7 à 28 j) et est réduit de 5 à 10 mg 1 fois/semaine jusqu'à 20 mg 1 fois/j. Le traitement est ensuite diminué de 2,5 à 5 mg chaque semaine tout en instituant un traitement d'entretien par 5‑ASA ou immunomodulateurs. Les effets indésirables des corticostéroïdes à forte dose à court terme comprennent l'hyperglycémie, l'HTA, l'insomnie, l'hyperactivité et les épisodes psychotiques aigus.

Des lavements ou des mousses d’hydrocortisone peuvent être utilisés pour les rectites et les atteintes de la partie gauche du côlon; sous forme de lavement, 100 mg dans 60 mL de solution isotonique sont administrés 1 fois/j ou bid. Le lavement doit être retenu aussi longtemps que possible; l’administration le soir au coucher, chez le patient en position déclive sur le côté gauche, peut favoriser la rétention du médicament et augmenter sa distribution dans le colon. Si le traitement se révèle efficace, il doit être poursuivi quotidiennement pendant 2 à 4 semaines, puis 1 j/2 pendant 1 à 2 semaines, pour enfin être arrêté progressivement sur 1 ou 2 semaines.

Le budésonide est un corticostéroïde avec un fort métabolisme hépatique de 1er passage (> 90%); ainsi, l’administration orale peut avoir un effet significatif sur les lésions gastro-intestinales avec une d’inhibition surrénalienne minimale. Le budésonide oral entraîne moins d'effets indésirables que la prednisolone, mais son efficacité n'est pas aussi rapide et il est généralement utilisé pour des maladies moins graves. Le budésonide peut être efficace dans le maintien de la rémission pendant 3 à 6 mois mais n'a pas d'efficacité pour le maintien ultérieur de cette rémission. La posologie est de 9 mg 1 fois/j. Il est également disponible en dehors des USA sous forme de lavement.

Médicaments immunomodulateurs

L’azathioprine et son métabolite, la 6-mercaptopurine, inhibent la fonction des lymphocytes T. Ces molécules sont efficaces à long terme et peuvent diminuer le besoin en corticostéroïdes et maintenir la rémission pendant des années. Ces médicaments nécessitent souvent 1 à 3 mois pour produire un bénéfice clinique, les corticostéroïdes ne peuvent donc être interrompus avant le 2e mois au plus tôt. La posologie d'azathioprine est habituellement de 2,5 à 3,0 mg/kg po 1 fois/j et de 6-mercaptopurine 1,5 à 2,5 mg/kg po 1 fois/j, mais le dosage varie selon le métabolisme de l'individu. Les signes d'aplasie médullaire doivent être recherchés par des mesures régulières de la numération des globules blancs (bihebdomadaires pendant 1 mois, puis q 1 à 2 mois). Une pancréatite ou une fièvre élevée surviennent chez près de 3 à 5% des patients; chacune entraînant une contre-indication absolue à une réintroduction. L'hépatotoxicité est rare et peut être dépistée par des examens sanguins q 6 à 12 mois. Les examens sanguins nouvellement disponibles qui mesurent l'activité de l'une des enzymes qui métabolisent l'azathioprine et la 6-mercaptopurine et qui mesurent directement les niveaux de métabolites peuvent parfois être utiles pour déterminer des posologies sûres et efficaces de ces médicaments.

Le méthotrexate 15 à 25 mg po ou sc hebdomadaire est bénéfique dans de nombreux cas de maladie de Crohn cortico-réfractaire ou cortico-dépendante, même ceux qui n'ont pas répondu à l'azathioprine ou à la 6-mercaptopurine. Les effets indésirables comprennent des nausées, des vomissements et des anomalies asymptomatiques du bilan hépatique. La prescription d'acide folique 1 mg po 1 fois/j peut diminuer certains effets indésirables. Les femmes qui prennent du méthotrexate doivent utiliser au moins une forme de contrôle des naissances. En outre, les femmes et peut-être les hommes aussi doivent cesser de prendre du méthotrexate au moins 3 mois avant d'essayer de concevoir. Une NFS et des tests de la fonction hépatique mensuels avec dosage de l'albumine doivent être effectués pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 8 à 12 semaines au cours du traitement. La consommation d'alcool, l'obésité, le diabète et peut-être le psoriasis sont des facteurs de risque d'hépatotoxicité. De préférence, les patients atteints de ces pathologies ne doivent pas être traités par le méthotrexate. Les biopsies hépatiques prétraitement ne sont pas recommandées; des biopsies du foie sont réalisées si les résultats de 6 sur 12 examens effectués au cours d'une période de 1 an montrent des taux élevés d'AST. Une myélosuppression, une toxicité pulmonaire et une néphrotoxicité peuvent également survenir lors d'un traitement par méthotrexate.

La cyclosporine, qui bloque l'activation des lymphocytes, peut être bénéfique en cas de rectocolite hémorragique grave réfractaire à la corticothérapie pouvant nécessiter une colectomie. Sa seule utilisation bien documentée dans la maladie de Crohn, concerne les fistules anales et le pyoderma gangrenosum résistants aux traitements. La dose initiale est de 4 mg/kg après perfusion IV continue sur 24 h; les patients répondeurs sont traités po à raison de 6 à 8 mg/kg 1 fois/j avec introduction précoce de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine. L'utilisation à long terme (> 6 mois) est contre-indiquée du fait des multiples effets indésirables (p. ex., toxicité rénale, convulsions, infections à germes opportunistes, HTA, neuropathie). Généralement, on ne propose pas la cyclosporine au patient, à moins d'avoir une raison d'éviter la colectomie, qui est l'option curative la plus sûre. Si le médicament est utilisé, le taux sanguin résiduel doit être maintenu entre 200 à 400 ng/mL et la prophylaxie contre Pneumocystis jirovecii doit être envisagée pendant la période de traitement concomitant par corticostéroïdes, cyclosporine et antimétabolite. Le tacrolimus, un immunodépresseur utilisé également chez les patients transplantés, semble tout aussi efficace que la cyclosporine.

Médicaments anticytokines

L'infliximab, le certolizimab et l'adalimumab sont des Ac anti-TNF. Ces agents sont utiles dans la maladie de Crohn; de plus l’infliximab et probablement l'adalimumab sont bénéfiques dans la rectocolite hémorragique en cas de maladie cortico-dépendante ou cortico-résistante. Plusieurs Ac anti-interleukine et plusieurs interleukines en mesure de diminuer la réponse inflammatoire sont actuellement évalués dans la maladie de Crohn. Un Ac dirigé contre les molécules d'adhésion leucocytaires (natalizumab) a été approuvé en tant qu'agent de 2e ligne dans un programme de prescription restreint pour les cas les plus réfractaires de maladie de Crohn; d'autres analogues (p. ex., vedolizumab, tofacitinib) sont actuellement également étudiés.

L'infliximab est administré en IV à raison d'une seule injection de 5 mg/kg sur 2 h. Elle est habituellement suivie par de nouvelles perfusions aux sem 2 et 6. Par la suite, il est administré toutes les 8 semaines. Pour maintenir la rémission chez de nombreux des patients, sinon chez la plupart d'entre eux, la dose doit être augmentée ou l'intervalle doit être raccourci dans un délai d'un an ou deux. L'adalimumab est administré à une dose de charge initiale de 160 mg sc puis 80 mg sc au sem 2. Après cette dose, 40 mg sc sont administrés toutes les 2 semaines. Un troisième agent anti-TNF, le certolizumab, est également approuvé dans la maladie de Crohn. La monothérapie par les agents anti-TNF est clairement efficace pour l'induction et le maintien de la rémission, mais certaines études suggèrent de meilleurs résultats lorsque les agents anti-TNF sont initiés en association à une thiopurine (p. ex., l'azathioprine). Néanmoins, compte tenu de l'augmentation possible des effets indésirables en cas de thérapie d'association, les recommandations de traitement doivent être individualisées. La baisse des corticostéroïdes peut débuter après 2 semaines. Les effets indésirables pendant la perfusion (réaction à la perfusion) comportent des réactions d'hypersensibilité immédiate (p. ex., éruption cutanée, prurit, parfois réactions anaphylactoïdes), de la fièvre, des frissons, des céphalées et des nausées. Des réactions d'hypersensibilité retardée ont également été décrites. Les médicaments anti-TNF administrés sc (p. ex., adalimumab) ne provoquent pas de réactions à la perfusion, bien qu'ils puissent entraîner un érythème local, une douleur et un prurit (réaction au niveau du site d'injection). Les patients intolérants ou qui ont perdu la réponse initiale à l'infliximab peuvent répondre à un traitement par adalimumab.

Plusieurs patients sont décédés d'un sepsis après avoir utilisé des médicaments anti-TNF, ces derniers sont donc contre-indiqués en cas d'infection bactérienne non contrôlée. En outre, la réactivation d’une tuberculose a été attribuée à ces médicaments; ainsi, le dépistage par intradermo-réaction à la tuberculine et un test de libération de l'interféron gamma et par la rx thorax est nécessaire avant son utilisation.

Un lymphome, une maladie démyélinisante, une toxicité hépatique et hématologique ont également été décrits comme pouvant compliquer un traitement par anti-TNF. D'autres médicaments anticytokines, anti-intégrines et des facteurs de croissance sont à l'étude, de même que la leucophérèse pour obtenir une déplétion en immunocytes activés.

Antibiotiques et probiotiques

Les antibiotiques sont utiles en cas de maladie de Crohn mais n'ont que des indications limitées dans la rectocolite hémorragique. Le métronidazole 500 à 750 mg po tid pendant 4 à 8 semaines peut contrôler une maladie de Crohn bénigne et favoriser la guérison des fistules. Cependant, les effets indésirables (en particulier la neurotoxicité) empêchent souvent de mener le traitement à terme. La ciprofloxacine 500 à 750 mg po bid peut se révéler moins toxique. De nombreux experts recommandent l'association de métronidazole et de ciprofloxacine. La rifaximine, un antibiotique non absorbable, à la dose de 200 mg po tid ou 800 mg po tid, peut également constituer un traitement bénéfique de la maladie de Crohn active.

Des micro-organismes non pathogènes variés (p. ex., souches commensales d'Escherichia coli, de Lactobacillus, Saccharomyces) administrés quotidiennement constituent les probiotiques et peuvent être efficaces dans la prévention de la pochite ( Chirurgie), mais d'autres indications thérapeutiques ne sont pas encore clairement établies. Une infestation thérapeutique par le parasite Trichuris suis a été essayée dans le but de stimuler l'immunité cellulaire par la voie T2 et diminuer l'activité de la rectocolite hémorragique.

Soins de support

La plupart des patients et de leurs familles sont intéressés par les régimes alimentaires et la prise en charge du stress. Bien qu'il existe des rapports anecdotiques d'amélioration clinique avec certains régimes alimentaires, dont un avec des restrictions sévères en glucides, les études contrôlées n'ont pas montré de bénéfices de ces régimes. La prise en charge du stress peut être utile.

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