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Insulinome

Par Elliot M. Livstone, MD, Sarasota Memorial Hospital, Sarasota, FL

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L'insulinome est une tumeur rare des cellules β du pancréas, qui hypersécrètent de l'insuline. Le principal symptôme est l'hypoglycémie à jeun. Le diagnostic repose sur le jeûne de 48 à 72 h avec la mesure de la glycémie et de l'insulinémie, suivie d'une écho-endoscopie. Le traitement est chirurgical, si possible. En cas de tumeurs qui ne répondent pas à la chirurgie, on peut utiliser des médicaments qui bloquent la sécrétion d'insuline (p. ex., diazoxide, octréotide, inhibiteurs calciques, β-bloqueurs, phénylhydantoïne).

Les insulinomes sont un type de tumeur endocrine du pancréas ( Revue générale des tumeurs endocrines du pancréas) qui provient des cellules des îlots. Environ 80% des insulinomes sont isolés et donc peuvent être réséqués de manière radicale s’ils sont identifiés. Seuls 10% des insulinomes sont malins. L’insulinome atteint 1/250 000 personne et l’âge de survenue médian est de 50 ans, excepté dans la néoplasie endocrinienne multiple (NEM, Revue générale des syndromes de néoplasie endocrinienne multiple) type 1 (environ 10% des insulinomes) où il apparaît entre 20 et 30 ans. Les insulinomes associés à la NEM 1 sont plus fréquemment multiples.

L'administration d'insuline exogène cachée peut entraîner une hypoglycémie intermittente simulant un insulinome.

Symptomatologie

L'hypoglycémie secondaire à un insulinome apparaît à jeun. Les symptômes se manifestent de façon insidieuse, pouvant simuler un certain nombre de pathologies psychiatriques ou neurologiques. Les signes cliniques du SNC comprennent des céphalées, un état confusionnel, des troubles visuels, une asthénie motrice, une paralysie, une ataxie, des troubles marqués de la personnalité et une évolution possible vers une perte de connaissance, des crises comitiales et un coma. Les symptômes de stimulation sympathique (lipothymie, asthénie, tremblements, palpitations, sudation, faim et nervosité) sont souvent présents.

Diagnostic

  • Taux d'insuline

  • Parfois, le dosage du peptide C ou de la pro-insuline

  • Écho-endoscopie haute

La glycémie doit être évaluée pendant la manifestation des symptômes. En cas d'hypoglycémie (glycémie < 40 mg/dL [2,78 mmol/L]), le taux d'insuline doit être évalué sur un prélèvement simultané. Une hyperinsulinémie > 6 μU/mL (42 pmol/L) évoque une étiologie en relation avec la sécrétion d'insuline, de même qu'un rapport insulinémie/glycémie > 0,3 (μU/mL)/(mg/dL).

L'insuline est sécrètée sous forme de pro-insuline, qui se constitue d'une chaîne α et d'une chaîne β reliées par un peptide C. Puisque l'insuline pharmaceutique n'est constituée que de la chaîne β, l'administration cachée d'insuline peut être détectée en mesurant la concentration de peptide C et de proinsuline. En cas d'insulinome, la concentration du peptide C est 0,2 nmol/L et celle de la pro-insuline 5 pmol/L. Ces concentrations sont normales ou basses en cas de prise d'insuline cachée.

De nombreux patients sont asymptomatiques (et par conséquent n'ont aucune hypoglycémie) au moment du bilan, le diagnostic exige donc leur hospitalisation pour un jeûne de 48 à 72 h. Presque tous les patients (98%) porteurs d’un insulinome développent des symptômes au cours d’un jeûne de 48 h; 70 à 80% en 24 h. L'hypoglycémie comme cause des symptômes est établie par la triade de Whipple: (1) les symptômes surviennent pendant le jeûne; (2) les symptômes surviennent en présence de l’hypoglycémie; et (3) l’ingestion de glucides soulage les symptômes. Les taux d'hormones sont obtenus selon la méthode décrite ci-dessus lorsque le patient manifeste des symptômes.

Si la triade de Whipple est absente après un jeûne prolongé et si la glycémie après une nuit de jeûne est > 50 mg/dL (> 2,78 mmol/L), un test de suppression du peptide-C peut être réalisé. Pendant la perfusion d'insuline (0,1 U/kg/h), les patients qui présentent un insulinome ne peuvent ramener le peptide C à des taux normaux ( 1,2 ng/mL [ 0,40 nmol/L]).

L'écho-endoscopie a une sensibilité > 90% et permet souvent de localiser la tumeur. La PET peut également être utilisée. La TDM ne s'est pas avérée utile et l'artériographie ou cathétérisation sélective des veines porte et splénique ne sont généralement pas nécessaires.

Traitement

  • Résection chirurgicale

  • Diazoxide ou parfois octréotide pour contrôler les hypoglycémies

  • Chimiothérapie

Le taux de succès global en cas de chirurgie approche les 90%. En cas d'insulinome de petite taille, unique, à la surface ou près de la surface du pancréas, une énucléation chirurgicale peut être réalisée. En cas d'adénome unique volumineux ou profond du corps ou de la queue du pancréas et/ou de lésions multiples de la tête ou de la queue ou si aucun insulinome n'est retrouvé (circonstance inhabituelle), une résection pancréatique subtotale distale est réalisée. Dans < 1% des cas, l'insulinome est ectopique dans les tissus péri-pancréatiques au niveau de la paroi du duodénum ou dans la région péri-duodénale et ne peut être décelé que par une recherche soigneuse pendant l'opération. La duodénopancréatectomie céphalique (procédure de Whipple) est effectuée dans les cas d'insulinomes malins résécables du pancréas proximal. La pancréatectomie totale est réalisée si une résection subtotale préalable s'est avérée insuffisante.

Si l'hypoglycémie persiste, on peut administrer du diazoxide, en commençant par 1,5 mg/kg po bid, associé à un natriurétique. Les doses peuvent être augmentées jusqu'à 4 mg/kg. L'octréotide, un analogue de la somatostatine (100 à 500 μg sc bid à tid), a une efficacité variable et doit être envisagé en cas d'hypoglycémie persistante réfractaire au diazoxide. Le patient qui répond à l'octréotide peut passer à une formulation à longue durée d'action administrée à la posologie de 20 à 30 mg IM 1 fois/mois. Le patient sous octréotide pourrait également avoir besoin d'une supplémentation en enzymes pancréatiques car l'octréotide inhibe la sécrétion de ces enzymes. D'autres médicaments tels que le vérapamil, le diltiazem et la phénylhydantoïne ont un effet modeste et variable sur la sécrétion de l'insuline.

Si les symptômes ne sont pas contrôlés, la chimiothérapie peut être tentée, mais la réponse est limitée. La streptozotocine a un taux de réponse de 30 à 40% et quand elle est associée au 5-fluorouracile, ce taux atteint 60% et peut durer jusqu’à 2 ans. D'autres agents comme la doxorubicine, la chlorozotocine et l'interféron peuvent également être utilisés. De nouvelles chimiothérapies contre l'insulinome à l'étude comprennent des protocoles à base de témozolomide, d'évérolimus, ou de sunitinib.

Points clés

  • Seulement 10% environ des insulinomes sont malins, mais tous provoquent une hypoglycémie à jeun.

  • La glycémie et les taux d'insuline sont mesurés pendant les symptômes (spontanés ou induits par le jeûne pendant l'hospitalisation).

  • L'écho-endoscopie a une sensibilité > 90% en ce qui concerne la localisation de la tumeur; in peut également utiliser une PET, mais la TDM est inutile.

  • Environ 90% des insulinomes peuvent être réséqués chirurgicalement.

  • Maîtriser les symptômes de l'hypoglycémie par le diazoxide ou parfois l'octréotide.