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Cirrhose biliaire primitive

(Cholangite biliaire primitive)

Par Jesse M. Civan, MD, Assistant Professor and Medical Director, Liver Tumor Center, Thomas Jefferson University Hospital

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La cirrhose biliaire primitive est une hépatopathie auto-immune caractérisée par la destruction progressive des canaux biliaires intrahépatiques, aboutissant à une cholestase, à une cirrhose et à une insuffisance hépatique sévère. Les patients sont habituellement asymptomatiques au début, mais peuvent être asthéniques ou présenter des symptômes de la cholestase (p. ex., prurit, stéatorrhée) ou de la cirrhose (p. ex., hypertension portale, ascite). Les examens biologiques retrouvent une cholestase, une augmentation des IgM et, de façon caractéristique, la présence d'Ac anti-mitochondries dans le sérum. La biopsie hépatique peut être nécessaire pour le diagnostic et la détermination du stade. Le traitement comprend l'acide ursodésoxycholique, la cholestyramine (pour le prurit), des suppléments de vitamines liposolubles et la transplantation hépatique aux stades avancés.

Étiologie

La cirrhose biliaire primitive est l'atteinte hépatique la plus fréquente associée à la cholestase chronique chez l'adulte. Plus de 95% des cas surviennent chez des femmes âgées de 35 à 70 ans. La cirrhose biliaire primitive est familiale. Une prédisposition génétique, impliquant peut-être le chromosome X y contribue probablement. Elle peut provenir d'une anomalie héréditaire de l'immunomodulation.

Un mécanisme auto-immun est suspecté; des Ac dirigés contre des Ag situés sur la partie interne des membranes mitochondriales apparaissent dans > 95% des cas. Ces Ac anti-mitochondries, le signe principal de la cirrhose biliaire primitive, ne sont pas cytotoxiques et ne sont pas impliqués dans les lésions des canaux biliaires.

La cirrhose biliaire primitive est associée à d'autres troubles auto-immuns, telles que la polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie, le syndrome de Sjögren, syndrome CREST, thyroïdite auto-immune et acidose tubulaire rénale.

Les lymphocytes T attaquent les petites voies biliaires. Les lymphocytes T CD4 et CD8 ciblent directement les cellules épithéliales biliaires. L'origine de l'agression immune des voies biliaires est inconnue. L'exposition à des Ag étrangers, telle qu'une maladie infectieuse (bactérienne ou virale) ou d'un agent toxique, peut être l'événement déclencheur. Ces Ag étrangers pourraient être structurellement similaires à des protéines endogènes (mimétisme moléculaire); alors la réaction immunologique résultante serait auto-immunitaire et auto entretenue. La destruction et la perte des voies biliaires conduisent à la formation et la sécrétion de bile altérée (cholestase). La rétention des toxiques tels que les acides biliaires, peut causer des lésions supplémentaires, en particulier pour les hépatocytes. La cholestase chronique conduit ainsi à une inflammation des cellules du foie et des cicatrices fibreuses périportales. Finalement, l'inflammation hépatique diminue à mesure que la fibrose hépatique évolue vers la cirrhose.

La cholangite auto-immune est parfois envisagée comme une entité à part. Elle est caractérisée par la présence d'auto-Ac, tels que les Ac antinucléaires (AAN) et/ou Ac anti-muscle lisse et a une évolution clinique et une réponse au traitement similaires à celles de la cirrhose biliaire primitive. Cependant, dans la cholangite auto-immune, les Ac anti-mitochondries sont absents.

Symptomatologie

Environ la moitié des patients ne présente aucun symptôme au début de la maladie. Les symptômes ou les signes peuvent survenir à tout stade de la maladie et peuvent comprendre la fatigue ou être la conséquence d'une cholestase (et de la malabsorption de lipides qui en découle, ce qui peut entraîner des carences en vitamines ainsi qu'une ostéoporose), d'une insuffisance hépatocellulaire ou d'une cirrhose.

Les symptômes se développent habituellement insidieusement. Un prurit et/ou une fatigue sont les premiers signes fonctionnels chez > 50% des patients et peuvent précéder les autres symptômes de plusieurs mois ou années. Les autres manifestations initiales de la maladie sont une gêne au niveau de l'hypochondre droit (10%); un foie augmenté de volume, ferme et indolore (25%); splénomégalie (15%); hyperpigmentation (25%); xanthélasmas (10%); et ictère (10%). À terme, l'ensemble des manifestations et des complications de la cirrhose surviennent. Une neuropathie périphérique et d'autres troubles auto-immuns associées à la cirrhose biliaire primitive peuvent également se développer.

Diagnostic

  • Bilan hépatique

  • Anticorps anti-mitochondries

  • Échographie et souvent cholangiopancréatographie par résonance magnétique (CPIRM)

  • Biopsie hépatique

Chez le patient asymptomatique, la cirrhose biliaire primitive est détectée fortuitement devant des anomalies du bilan hépatique, généralement une élévation du taux de phosphatases alcalines et de γ-glutamyl transpeptidase (GGT). La cirrhose biliaire primitive est suspectée chez la femme d'âge moyen qui présente des symptômes classiques (p. ex., prurit, fatigue, inconfort dans l'hypochondre droit, ictère, inexpliqués) ou des résultats de laboratoire qui font évoquer une maladie cholestatique du foie: élévation des phosphatases alcalines et des GGT mais aminotransférases peu élevées (ALAT et ASAT). La bilirubine sérique est habituellement normale aux stades précoces; l'élévation est en faveur de la progression de la maladie et de l'aggravation du pronostic.

Si une cirrhose biliaire primitive est suspectée, un bilan hépatique et une mesure des IgM sériques (augmentée dans la cirrhose biliaire primitive) et des Ac anti-mitochondries doit être effectuée. Les tests ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) ont une sensibilité de 95% et une spécificité 98% pour la cirrhose biliaire primitive; des faux-positifs peuvent être observés dans l'hépatite auto-immune (type 1). D'autres auto-Ac (p. ex., AAN, Ac anti-muscle lisse, facteur rhumatoïde) peuvent être présents. Il faut également éliminer un obstacle extra-hépatique. L'échographie est souvent faite en premier, mais finalement une cholangiopancréatographie par résonance magnétique (CPIRM) et parfois une cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) sont nécessaires. Sauf si l'espérance de vie est courte ou s'il existe une contre-indication, la biopsie hépatique est habituellement faite. La biopsie hépatique confirme le diagnostic; elle peut révéler des lésions pathognomoniques des canaux biliaires aux stades précoces. Cependant, à mesure que la cirrhose biliaire primitive progresse, elle devient morphologiquement indiscernable des autres formes de cirrhose. La biopsie hépatique contribue également à déterminer le stade de la cirrhose biliaire primitive, qui a 4 stades histologiques:

  • Stade 1: l'inflammation et/ou le tissu conjonctif anormal, sont confinés aux régions portales

  • Stade 2: l'inflammation et/ou la fibrose, sont confinées aux zones portales et périportales

  • Stade 3: la fibrose en pont

  • Stade 4: la cirrhose

La cholangite auto-immune est diagnostiquée lorsque les Ac anti-mitochondries sont absents chez un patient qui, sinon, serait diagnostiqué cirrhose biliaire primitive.

Pronostic

La cirrhose biliaire primitive progresse généralement jusqu'au stade terminal en 15 à 20 ans, bien que la vitesse de progression soit variable. La cirrhose biliaire primitive peut ne pas diminuer la qualité de vie pendant de nombreuses années. Les patients qui ne présentent pas de symptômes initialement ont tendance à développer des symptômes entre 2 et 7 ans, mais peuvent ne pas présenter de symptômes avant 10 ou 15 ans. Lors de l'apparition d'une symptomatologie, l'espérance de vie médiane est de 10 ans. Les facteurs prédictifs de progression rapide sont les suivants:

  • Rapide aggravation des symptômes

  • Lésions histologiques avancées

  • Patients plus âgés

  • Présence d'un œdème

  • Terrain familial de troubles auto-immuns

  • Anomalies de la bilirubine, albumine, TQ ou INR

Le pronostic est péjoratif quand le prurit régresse, les xanthomes diminuent, l'ictère et la cholestérolémie diminuent.

Traitement

  • Arrêter ou inverser les lésions hépatiques

  • Traiter les complications (cholestase chronique et insuffisance hépatique)

  • Parfois, transplantation hépatique

Toute consommation d'alcool et de produits hépatotoxiques doit être proscrite. L'acide ursodésoxycholique (15 mg/kg po 1 fois/jour) diminue les lésions hépatiques, prolonge la survie et retarde le moment de la transplantation hépatique. Environ 20% des patients n'ont pas d'amélioration biochimique après 4 mois; ces patients présentent une maladie avancée et demanderont une transplantation hépatique dans un délai de quelques années. Les autres médicaments proposés pour diminuer les lésions hépatiques n'améliorent pas la survie ou sont controversés.

Le prurit peut être contrôlé par l'administration de cholestyramine 6 à 8 g po bid. Ce médicament anionique contraignant lie les sels biliaires et peut ainsi aggraver une malabsorption des graisses. Si la cholestyramine est prise à long terme, des suppléments de vitamines liposolubles doivent être associés. La cholestyramine peut diminuer l'absorption de l'acide ursodésoxycholique, de sorte que ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément. La cholestyramine peut aussi diminuer l'absorption de divers médicaments; si les patients prennent un médicament qui pourrait être affecté, ils doivent être informés de ne pas prendre le médicament au cours des 3 heures avant ou après la prise de cholestyramine.

Certains patients qui ont un prurit répondent à l'acide ursodésoxycholique et à la lumière ultraviolette; d'autres peuvent justifier un essai de traitement par la rifampicine ou d'un antagoniste des opiacés, tel que la naltrexone.

En cas de malabsorption des graisses due à une carence en sels biliaires, les patients doivent être traités par des vitamines A, D, E, K et des suppléments. Pour l'ostéoporose, des exercices en charge, des bisphosphonates ou du raloxifène peuvent être nécessaires associés à une supplémentation en Ca et en vitamine D. Aux stades avancés, le traitement d'une hypertension portale ou des complications d'une cirrhose peut être nécessaire.

La transplantation hépatique a d'excellents résultats. Les indications générales sont les maladies hépatiques décompensées (hémorragies incontrôlées des varices, ascite réfractaire, prurit rebelle et encéphalopathie hépatique). Le taux de survie après transplantation hépatique est > 90% à 1 an, > 80% à 5 ans, et > 65% à 10 ans. Les Ac anti-mitochondries ont tendance à persister après la transplantation. La cirrhose biliaire primitive récidive chez 15% des patients dans les premières années, et chez > 30% dans les 10 ans. La cirrhose biliaire primitive qui récidive après transplantation hépatique semble avoir une évolution bénigne. La cirrhose est rare.

Points clés

  • La cirrhose biliaire primitive est un trouble hépatique chronique cholestatique évolutif qui est causé par une agression auto-immune des petits canaux biliaires et qui est observée presque exclusivement chez les femmes âgées de 35 à 70 ans.

  • La cirrhose biliaire primitive progresse généralement jusqu'à un stade terminal en 15 à 20 ans.

  • Il faut suspecter une cirrhose biliaire primitive en cas de phosphatases alcalines et de GGT élevées inexpliquées et d'aminotransférases subnormales, en particulier en cas de symptômes constitutionnels ou de manifestations de cholestase (p. ex., prurit, ostéoporose, carence en vitamine D).

  • Mesurer les IgM et les anticorps anti-mitochondries, et faire une imagerie (pour exclure une obstruction biliaire extra-hépatique) et une biopsie du foie.

  • Arrêter la prise d'hépatotoxines (dont l'alcool), et traiter par l'acide ursodésoxycholique, ce qui peut retarder la nécessité d'une transplantation.

  • La greffe est indiquée en cas de maladie hépatique décompensée (hémorragie variqueuse incontrôlée, ascite réfractaire, prurit rebelle, encéphalopathie hépatique).