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Fibrose hépatique

Par Jesse M. Civan, MD, Assistant Professor and Medical Director, Liver Tumor Center, Thomas Jefferson University Hospital

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La fibrose hépatique est une cicatrisation excessive résultant de l'accumulation de tissu conjonctif dans le foie. La matrice extracellulaire est produite en excès et/ou insuffisamment dégradée. Le déclencheur est une agression chronique surtout en cas de composante inflammatoire. La fibrose par elle-même est asymptomatique mais peut conduire à une hypertension portale (la fibrose dévie le flux sanguin intrahépatique) ou à la cirrhose (la fibrose détruit l'architecture hépatique normale et induit un dysfonctionnement hépatique). Le diagnostic repose sur la biopsie hépatique. Le traitement consiste à éliminer, dans la mesure du possible, l'étiologie.

La fibrose hépatique est une accumulation dans le foie de tissu conjonctif secondaire aux lésions hépatocellulaires d'étiologie diverse; ce tissu représente la cicatrisation en réponse aux agressions hépatiques répétées. Habituellement, la fibrose progresse et perturbe l'architecture hépatique et à terme les fonctions hépatiques, la régénération hépatocytaire tentant de remplacer et de réparer les tissus lésés. L'extension de ces modifications architecturales aboutit à la cirrhose.

Différents types d'atteintes hépatiques chroniques peuvent entraîner une fibrose ( Troubles et médicaments responsables de fibrose hépatique). Des lésions hépatiques aiguës limitées (p. ex., hépatite virale A aiguë), voire fulminantes, ne modifient pas nécessairement l'architecture globale et n'entraînent donc pas de fibrose, en dépit de la perte hépatocytaire. La fibrose hépatique débutante peut régresser si l'étiologie est réversible (p. ex., clairance virale). Après des mois ou des années d'agressions chroniques ou répétées, la fibrose devient permanente. La fibrose se développe encore plus rapidement en cas d'obstruction biliaire.

Troubles et médicaments responsables de fibrose hépatique

Troubles avec des effets hépatiques directs

Hépatite auto-immune

Certaines maladies de surcharge et anomalies congénitales du métabolisme

  • Déficit en α1-antitrypsine

  • Maladies de surcharge en cuivre (p. ex., maladie de Wilson)

  • Fructosémie

  • Galactosémie

  • Maladies de surcharge glycogénique (glycogénoses, en particulier types III, IV, VI, IX et X)

  • Syndrome de surcharge en fer (hémochromatose)

  • Anomalies lipidiques (p. ex., maladie de Gaucher)

  • Troubles peroxisomaux (p. ex., syndrome de Zellweger)

  • Tyrosinémie

Fibrose hépatique congénitale

Infections

  • Bactérienne (p. ex., brucellose)

  • Parasitaire (p. ex., échinococcose)

  • Virale (p. ex., hépatite chronique B ou C*)

Stéatohépatite non alcoolique (Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)

Cirrhose biliaire primitive

Cholangite sclérosante primitive

Troubles vasculaires hépatiques

Syndrome de Budd-Chiari

Insuffisance cardiaque

Maladie veino-occlusive hépatique

Thrombose de la veine porte

Médicaments et produits chimiques

Alcool*

Amiodarone

Chlorpromazine

Isoniazide

Méthotrexate

Méthyldopa

Oxyphénisatine

Tolbutamide

Obstruction mécanique

Cicatrisation due à un antécédent de chirurgie du foie

Sténoses des canaux biliaires dues à des calculs biliaires impactés

*Causes les plus fréquentes.

Parfois, causée par des alcaloïdes pyrrolizidines présents dans les produits à base de plantes comme les thés médicinaux.

Physiopathologie

L'activation des cellules stellaires hépatiques périvasculaires (Cellules de Ito, qui stockent les graisses) initient la fibrose. Ces cellules prolifèrent et se transforment en cellules contractiles, dénommées myofibroblastes. Ces cellules produisent des quantités excessives de matrice anormale (constituée de collagène, de glycoprotéines et de glycanes) et de protéines matricielles. Cellules de Küpffer (macrophages résidents), hépatocytes lésés, plaquettes et agrégats leucocytaires. Pas conséquent, des espèces réactives de l'O2 et des médiateurs inflammatoires (p. ex., facteurs de croissance dérivés des plaquettes, facteurs de croissance et facteurs de croissance du tissu conjonctif) sont libérés. Ainsi, l'activation des cellules étoilées induit la formation d'une matrice extracellulaire anormale en quantité et en qualité.

Les myofibroblastes, stimulés par l'endothéline-1, contribuent également à l'augmentation de la résistance portale, ce qui accroît la densité de matrice anormale. Des tractus fibreux entraînent la fusion de veines portes afférentes et de veines hépatiques efférentes, le flux sanguin des hépatocytes est court-circuité et leur vascularisation est ainsi réduite. La fibrose contribue donc à l'ischémie hépatocytaire (cause de dysfonctionnement hépatocellulaire) et à l'hypertension portale. L'importance de l'ischémie et de l'hypertension portale détermine le degré d'atteinte du foie. La fibrose hépatique congénitale affecte, p. ex., les branches portales en épargnant largement le parenchyme. D'où l'absence d'insuffisance hépato-cellulaire, malgré l'existence d'une hypertension portale.

Symptomatologie

La fibrose hépatique en elle-même ne provoque pas de symptômes. Les symptômes peuvent résulter de la maladie cause de la fibrose ou, une fois que la fibrose aura évolué en cirrhose, de complications de l'hypertension portale. Ces symptômes comprennent l'hémorragie variqueuse, l'ascite et l'encéphalopathie porto-systémique. La cirrhose peut entraîner une insuffisance hépatique et une insuffisance hépatique potentiellement mortelle.

Diagnostic

  • Bilan clinique

  • Parfois, des examens sanguins et/ou des examens d'imagerie non invasifs

  • Parfois, biopsie hépatique

La fibrose hépatique est suspectée en cas de maladie hépatique chronique (p. ex., hépatite virale chronique C et hépatite B [ Caractéristiques des virus de l'hépatite], maladie alcoolique du foie) ou si les résultats des bilans hépatiques sont anormaux; dans de tels cas, des examens sont effectués pour vérifier la fibrose et, en cas de fibrose pour déterminer sa gravité (stade). Connaitre le degré de fibrose peut guider des décisions médicales. Par exemple, le dépistage du carcinome hépatocellulaire et des varices gastro-œsophagiennes est indiqué si la cirrhose est confirmée, mais il n'a généralement pas indiqué en cas de fibrose légère ou modérée. En outre, si la biopsie du foie ne détecte pas une fibrose avancée en cas d'hépatite C, de nombreux médecins différent le traitement par les interférons parce qu'ils prévoient que des médicaments plus efficaces et moins toxiques seront disponibles.

Les tests utilisés pour estimer le stade de la fibrose comprennent les tests non invasifs d'imagerie, des examens sanguins, la biopsie du foie, et de nouveaux tests qui évaluent la raideur du foie.

Les examens d'imagerie non invasive comprennent l'échographie, la TDM et l'IRM conventionnelles et doivent comprendre des vues en coupe. Ces tests peuvent détecter des signes de cirrhose et d'hypertension portale, tels qu'une splénomégalie et des varices. Cependant, ils ne sont pas sensibles à la fibrose modérée ou même avancée en cas d'absence de splénomégalie et de varices. Bien que la fibrose puisse être d'une échogénicité altérée à l'échographie ou avec une hétérogénéité du signal sur la TDM, ces signes ne sont pas spécifiques et peuvent n'indiquer que de la graisse du parenchyme hépatique.

Les nouvelles technologies peuvent améliorer la précision de l'échographie et de l'IRM dans la détection de la fibrose ou de la cirrhose précoce; elles comprennent l'élastographie ultrasonore, l'élastographie par résonance magnétique et l'imagerie par force de radiation acoustique. Pour ces examens, les vibrations acoustiques sont appliquées à l'abdomen à l'aide d'une sonde. La rapidité de transmission de ces vibrations à travers les tissus du foie est mesurée, c'est une mesure indicative de la rigidité du foie (c'est-à-dire, de la fibrosé). L'élastographie ultrasonore et l'élastographie par résonance magnétique sont de plus en plus prises en charge par les assurance pour documenter une fibrose hépatique justifiant un traitement par les nouveaux médicaments sans interféron, coûteux, de l'hépatite virale.

La biopsie du foie reste l'examen de référence pour le diagnostic et la classification par stade de la fibrose hépatique et pour le diagnostic de la maladie hépatique sous-jacente cause de la fibrose. Cependant, la biopsie du foie est invasive, ce qui entraîne un risque de 10 à 20% de complications mineures (p. ex., des douleurs post-opératoires) et un risque de complications graves (p. ex., saignement significatif) 0,5 à 1%. En outre, la biopsie du foie a pour limitation l'erreur d'échantillonnage et l'accord interobservateur imparfait dans l'interprétation des signes histologiques. Ainsi, une biopsie du foie ne peut pas toujours être effectuée.

Les examens sanguins comprennent des groupes de tests disponibles dans le commerce qui combinent des marqueurs indirects (p. ex., bilirubine sérique) et les marqueurs directs de la fonction hépatique. Les marqueurs directs sont des substances impliquées dans la physiopathologie des dépôts de matrice extracellulaire ou de celles des cytokines qui induisent des dépôts de matrice extracellulaire. Ces groupes de tests sont utilisés au mieux pour distinguer entre 2 taux de fibrose: absente à minime vs modérée à sévère; ils ne permettent pas de distinction précise entre les degrés de fibrose modérée à sévère. Par conséquent, si une fibrose est suspectée, une approche consiste à commencer par l'un de ces groupes de tests et ensuite à ne faire une biopsie du foie que si le groupe indique que la fibrose est modérée à sévère.

Les tests qui sont effectués peuvent dépendre du degré de suspicion clinique, fonction du bilan clinique, et des résultats du bilan hépatique. Par exemple, des examens sanguins non invasifs peuvent être effectués pour déterminer si une biopsie est indiquée; dans certains de ces cas, l'imagerie peut ne pas être nécessaire.

Traitement

  • Traitement de la cause

Puisque la fibrose représente une réponse aux lésions hépatiques, le traitement principal doit donc se concentrer sur la cause (et l'éliminer). Un tel traitement peut comprendre l'éradication du virus de l'hépatite B ou C dans les hépatites virales chroniques, s'abstenir de l'alcool dans l'hépatopathie alcoolique, éliminer le fer dans l'hémochromatose ou le cuivre dans la maladie de Wilson et libérer les voies biliaires dans les obstructions biliaires. Ces traitements peuvent arrêter la progression de la fibrose et, chez certains patients, également inverser certaines fibroses.

Les traitements responsables d'une régression de la fibrose sont généralement trop toxiques pour une utilisation à long terme (p. ex., corticostéroïdes, pénicillamine) ou n'ont pas d'efficacité prouvée (p. ex., colchicine). D'autres traitements antifibrosants sont en cours d'évaluation. L'association de plusieurs traitements antifibrosants pourrait se révéler très bénéfique. Le silymarin, présent dans le chardon-Marie, est un produit de médecine alternative populaire utilisé pour traiter la fibrose hépatique. Il semble être sûr mais manquer d'efficacité.

Points clés

  • Une lésion auto-limitée aiguë du foie (p. ex., due à une hépatite A aiguë virale), même lorsqu'elle est fulminante, ne provoque pas de fibrose.

  • Les causes les plus fréquentes de fibrose hépatique sont l'hépatite B et C et l'abus d'alcool.

  • La fibrose ne provoque pas de symptômes à moins qu'elle progresse vers la cirrhose.

  • La biopsie du foie, bien qu'imparfaite, est le test diagnostique de référence.

  • Les tests non invasifs, dont l'élastographie échographique et l'élastographie par résonance magnétique, sont de plus en plus importants.

  • Traiter la cause de la fibrose.

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