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Hépatite C, chronique

Par Anna E. Rutherford, MD, MPH, Assistant Professor of Medicine;Clinical Director of Hepatology, Harvard Medical School;Brigham and Women’s Hospital

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L'hépatite C est une cause fréquente de l'hépatite chronique. Il est souvent asymptomatique jusqu'à ce que des manifestations de la maladie hépatique chronique se produisent. Le traitement consiste en une action directe des médicaments antiviraux et d'autres agents en fonction du génotype; l'élimination permanente de l'ARN viral détectable est possible.

Une hépatite qui dure > 6 mois est généralement considérée comme une hépatite chronique, bien que cette durée soit arbitraire.

Il existe 6 génotypes principaux de virus de l'hépatite C (HCV) et leur réponse au traitement est variable. Le génotype 1 est plus fréquent que les génotypes 2, 3, 4, 5 et 6; il représente 70 à 80% des cas d'hépatite C chronique aux États-Unis.

L'hépatite C aiguë devient chronique chez environ 75% des patients. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estiment qu'environ 2,8 millions de sujets aux États-Unis présentent une infection par l'hépatite C chronique. L'hépatite chronique C évolue vers la cirrhose chez 20 à 30% des patients; une cirrhose prend souvent des décennies à apparaître. Le carcinome hépatocellulaire peut résulter d'une cirrhose induite par l'HCV, mais ne résulte que rarement d'une infection chronique en l'absence de cirrhose (contrairement à la HBV).

Symptomatologie

De nombreux patients sont asymptomatiques et ne présentent pas de jaunisse, bien que certains présentent un une sensation de malaise, une anorexie, une fatigue et une sensation de gêne non spécifique de la partie supérieure de l'abdomen. Souvent, les premiers signes sont des signes de maladie chronique du foie (p. ex., splénomégalie, angiomes stellaires, érythème palmaire) ou complications de la cirrhose (p. ex., hypertension portale, ascite, encéphalopathie).

L'infection chronique par hépatite C est parfois associée au lichen plan, à une vascularite cutanéomuqueuse, à une glomérulonéphrite, à une porphyrie cutanée tardive et, peut-être, au lymphome B non hodgkinien.

Diagnostic

  • Tests sérologiques

Le diagnostic de l'hépatite C chronique est suspecté chez les patients présentant des symptômes et des signes évocateurs, sur des élévations des transaminases notées de manière inattendue, ou sur une hépatite aiguë précédemment diagnostiquée.

Le diagnostic est confirmé en par la positivité des anti-HCV et ARN-HCV ≥ 6 mois après l'infection initiale ( Sérologie du virus de l'hépatite C).

Sérologie du virus de l'hépatite C

Marqueur

Infection aiguë à HCV

Infection chronique à HCV

Antécédent d'infection à HCV*

Anti-HCV

+

+

+

ARN-HCV

+

+

*Les patients ont eu une infection par l'HCV et ont spontanément guéri ou ont été traités avec succès.

Anti-HCV = Ac contre HCV; HCV = virus de l'hépatite C.

La biopsie hépatique est utile pour une ou plusieurs des raisons suivantes:

  • Classer par stades d'activité inflammatoire

  • Classer par stades de fibrose ou de progression de la maladie (ce qui peut parfois permettre de déterminer quels patients traiter et quand les traiter)

  • Exclure d'autres causes de maladie hépatique

Cependant, le rôle de la biopsie hépatique évolue dans l'hépatite C, la biopsie est supplantée par l'imagerie non invasive (p. ex., l'élastographie ultrasonore, l'élastographie par résonance magnétique) et les marqueurs sériques de la fibrose, ainsi que par les systèmes d'évaluation de la fibrose basés sur des marqueurs sérologiques.

Le génotype de l'HCV est déterminé avant le traitement car il influe sur l'évolution, la durée et la réussite du traitement.

La détection et la quantification de l'ARN-HCV sont utilisées pour favoriser le diagnostic de l'hépatite C et évaluer la réponse au traitement pendant et après le traitement. Dans le cas de la plupart des tests quantitatifs de l'ARN-HCV actuellement disponibles, la limite inférieure de détection est au moins < 50 UI/mL. Si un test quantitatif n'a pas ce niveau de sensibilité, un test qualitatif peut être utilisé. Les analyses qualitatives peuvent détecter de très faibles taux de HCV-ARN, souvent même < 10 UI/mL, et fournir des résultats positifs ou négatifs. Des tests qualitatifs peuvent être utilisés pour confirmer un diagnostic d'hépatite C ou une réponse virologique soutenue, définie comme l'absence d'HCV-RNA détectable à 12 et 24 semaines après la fin du traitement, en fonction du protocole thérapeutique utilisé.

(Voir aussi the American Association for the Study of Liver Disease’s practice guideline Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C et the U.S. Preventive Services Task Force’s clinical guideline Screening for Hepatitis C in Adults.)

Autres examens

Un bilan hépatique est effectué en cas d'absence de résultats antérieurs, comprenant le dosage des ALAT, des ASAT, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.

D'autres tests doivent être effectués pour évaluer la gravité de la maladie; ils comprennent l'albumine sérique, la numération plaquettaire, et PT/INR.

Les patients doivent être testés à la recherche de l'infection à VIH et l'hépatite B car la transmission de ces infections est similaire.

Si des symptômes évoquant une cryoglobulinémie sont présents au cours d'une hépatite C chronique, la cryoglobulinémie et le facteur rhumatoïde doivent être dosés; des taux élevés de facteur rhumatoïde et des taux faibles de complément suggèrent la présence d'une cryoglobulinémie.

Dépistage des complications

Les patients qui ont une infection chronique par l'HCV et une fibrose évoluée ou une cirrhose doivent faire l'objet d'un dépistage tous les 6 mois du carcinome hépatocellulaire par échographie et dosage de l'α-fœtoprotéïne, bien que le rapport coût/efficacité de ces examens reste débattu.

Pronostic

Le pronostic dépend du fait que les patients aient ou non une réponse virologique soutenue (c'est-à-dire, aucun ARN-HCV détectable à 12 et 24 semaines après la fin du traitement, selon le schéma thérapeutique utilisé).

Les patients qui ont une réponse virologique soutenue ont une probabilité de rester ARN du HCV négatifs > 99% et sont généralement considérés comme guéris. Les signes histologiques de près de 95% des patients présentant une réponse virologique soutenue sont améliorés, dont la fibrose et l'indice d'activité histologique; en outre, le risque d'évolution vers la cirrhose, l'insuffisance hépatique et la mort liée au foie diminue. Chez les patients qui ont une cirrhose et une hypertension portale et à qui on a prescrit des traitements à base d'interféron, une réponse virologique soutenue s'est avérée réduire la pression portale et de manière significative le risque de décompensation hépatique, de mort d'origine hépatique, la mortalité toutes causes confondues et le carcinome hépatocellulaire (1).

L'obtention d'une réponse virologique soutenue avec des traitements à base d'interféron est plus fréquente lorsque ≥ 1 des éléments suivants sont présents:

  • Génotype autre que le génotype 1

  • Charges virales prétraitement basses

  • Âge < 40 ans

  • Poids corporel < 75 kg

  • Pas de fibrose formant des ponts ou de cirrhose

  • D'origine autre que afro-américaine

  • Aucune stéatose hépatique ou aucune résistance à l'insuline

La probabilité d'obtenir une réponse virologique soutenue avec de nouveaux protocoles sans interféron semble dépendre principalement de ce qui suit:

  • charge virale avant traitement

  • Degré de fibrose hépatique

  • Réponse à un traitement précédent

Référence pronostic

  • 1. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 308(24):2584–2593, 2012.

Traitement

  • Médicaments antiviraux à action directe

  • Parfois, interféron pégylé (IFN) et/ou ribavirine

Revue générale du traitement du HCV

(Voir aussi the American Association for the Study of Liver Disease’s [AASLD] practice guidelines Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C et the AASLD/Infectious Disease Society of America guidelines When and in Whom to Initiate HCV Therapy.)

En cas d'hépatite C chronique, le traitement est indiqué si les deux conditions suivantes sont réunies:

  • L'activité des transaminases est élevée.

  • La biopsie montre une maladie inflammatoire active avec fibrose évolutive.

Le traitement vise à éradiquer définitivement l'ARN-HCV (c'est-à-dire, SVR), qui est associé à la normalisation permanente des transaminases et à l'arrêt de la progression histologique. Les résultats du traitement sont plus favorables en cas de fibrose modérée et de charge virale < 600 000 à 800 000 UI/mL qu'en cas de cirrhose et de charge virale > 800 000 UI/mL.

Jusqu'à la fin de l'année 2013, tous les génotypes étaient traités par l'IFN-α pégylé plus la ribavirine. A présent, la plupart des patients sont traités par des médicaments antiviraux (des antiviraux à action directe) qui affectent les cibles de HCV spécifiques, tels que des protéases ou polymérases ( Hépatite C, chronique : HCV de génotype 1 et Hépatite C, chronique : HCV génotypes 2, 3, 4, 5, et 6).

Les antiviraux à action directe utilissé pour traiter le HCV comprennent

  • Télaprévir et bocéprévir: inhibiteurs de protéase de 1ère génération ayant une activité contre le HCV de génotype 1

  • Simeprevir: un inhibiteur de la protéase spécifique du génotype 1 A de 2e génération

  • Sofosbuvir: un inhibiteur de la polymérase ayant une activité contre les génotypes HCV 1 à 6

  • Paritaprévir: un inhibiteur de la protéase

  • Lédipasvir: un inhibiteur de protéase

  • Dasabuvir: un inhibiteur de la polymérase

  • Ombitasvir: un inhibiteur de la protéine virale non structurale 5a (inhibiteur du complexe NS5A)

  • Daclatasvir: un inhibiteur de NS5A

  • Elbasvir: un inhibiteur de NS5A

  • Grazoprévir: un inhibiteur de la protéase

Le télaprévir, le bocéprévir et le siméprévir sont administrés avec l'IFN pégylé plus la ribavirine.

Le sofosbuvir peut être utilisé sans interféron; il peut être associé à la ribavirine (pour les génotypes 1 à 6), àau siméprévir (pour le génotype 1), ou au daclatasvir (pour les génotypes 1 à 3) dans tous les protocoles oraux. Le lédipasvir et le sofosbuvir sont disponibles dans une seule pilule pour traiter les génotypes 1, 4 et 6 du HCV. L'elbasvir/grazoprevir en un seul comprimé est utilisé pour traiter les génotypes HCV 1 et 4.

Le protocole de 5 médicaments suivant est efficace contre les génotypes 1 et 4:

  • Paritaprévir/ritonavir/ombitasvir (en un seul comprimé) administré 1 fois/jour

  • Dasabuvir, administré bid

  • Ribavirine, administrée bid

Le paritaprévir/ritonavir/ombitasvir plus dasabuvir sont disponibles dans une seule formulation.

Le ritonavir augmente les taux de paritaprevir mais n'a pas d'activité antivirale directe. La ribavirine est souvent utilisée avec des antiviraux à action directe.

De plus en plus d'antiviraux à action directe étant développés, les recommandations actuelles de traitement du HCV évoluent donc rapidement. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C de the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA), available online, are updated frequently.

La cirrhose décompensée due à l'hépatite C est l'indication la plus fréquente de transplantation hépatique aux États-Unis. Le HCV récidive presque toujours sur le greffon et le patient et la survie du greffon sont moins favorables que lorsque la transplantation a d'autres indications. De nombreux protocoles antiviraux à action directe et sans interféron sont étudiés en cas d'hépatite C et de greffe de foie. Lorsque les antiviraux à action directe sont utilisés, le taux de réponse virologique soutenue chez les patients ayant subi une transplantation hépatique dépasse 95%, qu'ils présentent une cirrhose ou non.

HCV de génotype 1

Le génotype 1 est plus résistant au traitement par double traitement associant IFN -α pégylé et ribavirine que d'autres génotypes. Appliquer un des éléments suivants peut augmenter le taux de réponse virologique soutenue de < 50% (avec une bithérapie) jusqu'à 95%:

  • L'ajout d'un inhibiteur de protéase (télaprévir, bocéprévir, ou siméprévir) ou un inhibiteur de polymérase (sofosbuvir) à l'IFN-α pégylé plus ribavirine

  • Un protocole sans interféron (p. ex., siméprévir ou daclatasvir plus sofosbuvir; ledipasvir/sofosbuvir ou elbasvir/grazoprevir; le protocole à 5-médicaments paritaprevir/ritonavir/ombitasvir, dasabuvir et ribavirine) en traitement de première ligne

L'IFN-2b pégylé 1,5 mcg/kg 1 fois/semaine et l'IFN-α2a pégylé 180 mcg sc 1 fois/semaine donnent des résultats comparables. Les effets indésirables de l'IFN-α pégylé sont proches de ceux de l'IFN-α standard mais peuvent être moins sévères; les contre-indications sont également les mêmes (voir plus haut). Les interférons ne sont plus recommandés comme traitement de première ligne de l'hépatite C.

La posologie de la ribavirine est de 500 à 600 mg po bid. La ribavirine est habituellement bien tolérée, mais est souvent responsable d'une anémie hémolytique; la dose doit être diminuée si l'hémoglobine baisse à < 10 g/dL. La ribavirine est tératogène pour les deux sexes et nécessite une contraception pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Les patients qui ne tolèrent pas la ribavirine doivent continuer à être traités par l'IFN-α pégylé, mais la probabilité de réussite du traitement est moindre qu'avec la ribavirine. La monothérapie par ribavirine n'a pas d'intérêt.

Les traitements de première ligne contre le HCV de génotype 1 comprennent

  • Association à dose fixe de ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg po 1 fois/jour pendant 8 à 24 semaines en fonction des traitements précédants, de la charge virale prétraitement, et du degré de fibrose hépatique

  • Association à dose fixe d'elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg po, 1 fois/jour avec ou sans ribavirine po 500-600 mg bid pendant 12 à 16 semaines en fonction des antécédents de traitement, du degré de fibrose hépatique et, chez les patients qui ont un génotype 1a, en cas de présence ou d'absence de variantes NS5A associées à des résistances initiales à l'elbasvir

  • Association à dose fixe de paritaprévir 150 mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25 mg 1 fois/jour plus dasabuvir 250 mg bid po et ribavirine 500-600 mg po bid pendant 12 à 24 semaines selon le degré de fibrose hépatique

  • Sofosbuvir 400 mg po, 1 fois/jour plus siméprévir 150 mg po, 1 fois/jour avec ou sans ribavirine 500 à 600 mg po bid pendant 12 à 24 semaines, selon le degré de la fibrose hépatique

  • Sofosbuvir 400 mg po 1 fois/jour plus daclatasvir 60 mg 1 fois/jour avec ou sans ribavirine 500 à 600 mg po bid pendant 12 à 24 semaines, selon le degré de fibrose hépatique et l'histoire de traitement précédent

Le siméprévir peut provoquer une anémie et une photosensibilité. Tous les inhibiteurs de protéase ont des interactions médicament-médicament.

HCV génotypes 2, 3, 4, 5, et 6

Pour le génotype 2, l'un des médicaments suivants est recommandé:

  • Sofosbuvir 400 mg po 1 fois/jour plus ribavirine de 500 à 600 mg po bid pendant 12 à 24 semaines

  • Sofosbuvir 400 mg po, 1 fois/jour plus daclatasvir 60 mg po, 1 fois/jour pendant 12 à 24 semaines, selon le degré de la fibrose hépatique

Pour le génotype 3, les traitements de première ligne comprennent

  • Sofosbuvir 400 mg po, 1 fois/jour plus daclatasvir 60 mg po, 1 fois/jour avec ou sans ribavirine po 500-600 mg bid pendant 12 à 24 semaines selon le degré de fibrose hépatique

  • Sofosbuvir 400 mg po, 1 fois/jour plus ribavirine 500-600 mg bid po, plus IFN-alpha pégylé hebdomadaire pendant 12 semaines

Pour le génotype 4, les traitements de première ligne comprennent

  • Ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg po 1 fois/jour pendant 12 semaines

  • Paritaprévir 150 mg/ritonavir 100 mg/ombitasvir 25 mg po une fois/jour plus ribavirine de 500 à 600 mg po bid pendant 12 semaines

  • Elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg po 1 fois/jour pendant 12 semaines

Pour les génotypes 5 et 6, les traitements de première ligne comprennent

  • Ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg po 1 fois/jour pendant 12 semaines

  • Sofosbuvir 400 mg po, 1 fois/jour plus ribavirine 500-600 mg bid po, plus IFN-alpha pégylé hebdomadaire pendant 12 semaines

Points clés

  • 75% des patients présentant une hépatite C aiguë développent une hépatite C chronique, qui évolue en cirrhose dans 20 à 30% des cas; certains patients atteints de cirrhose développent un carcinome hépatocellulaire.

  • Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence d'anti-HCV et d'ARN-HCV positifs; puis réaliser une biopsie et déterminer le génotype.

  • Le traitement varie selon le génotype, mais comprend l'utilisation d'un ou plusieurs médicaments antiviraux à action directe, parfois avec IFN et/ou ribavirine pégylée.

  • De nouveaux traitements permettent d'éliminer de façon permanente l'ARN-HCV chez de nombreux patients.

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