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Lésions hépatiques provoquées par les médicaments

Par Steven K. Herrine, MD, Thomas Jefferson University;Sidney Kimmel Medical College

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De nombreux médicaments (p. ex., les statines) entraînent fréquemment une augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines). Cependant, les lésions hépatiques cliniquement significatives (p. ex., avec ictère, douleur abdominale ou prurit) ou avec insuffisance hépatique, c.-à-d., résultant d'un défaut de synthèse protéique (p. ex., avec allongement du TQ ou avec hypoalbuminémie), sont rares.

Le terme de lésions hépatiques induites par un médicament (Drug Induced Liver Injury ou DILI) peut être utilisé pour signifier une atteinte hépatique cliniquement significative ou toutes lésions hépatiques (y compris les atteintes asymptomatiques). Les lésions hépatiques induites par un médicament comprennent les lésions provoquées par les plantes médicinales, les plantes et les suppléments nutritionnels ainsi que les médicaments.

Physiopathologie

La physiopathologie des lésions hépatiques induites par un médicament dépend du médicament (ou d'une autre hépatotoxine) et, dans de nombreux cas, n'est pas entièrement comprise. Les mécanismes des lésions induites par un médicament comprennent une liaison covalente du médicament aux protéines cellulaires conduisant à des lésions immunitaires, l'inhibition de voies métaboliques cellulaires, le blocage de pompes impliquées dans le transport cellulaire, l'induction de l'apoptose et la perturbation de la fonction mitochondriale.

En général, les facteurs suivants sont susceptibles d'augmenter le risque de lésions hépatiques induites par un médicament:

  • Âge 18 ans

  • Obésité

  • Grossesse

  • Consommation d'alcool

  • Polymorphismes génétiques (de plus en plus reconnus)

Modèles de lésions hépatiques

Les lésions hépatiques induites par un médicament peuvent être prévisibles (lorsqu'une lésion survient habituellement peu après l'exposition et est liée à la dose) ou imprévisibles (lorsqu'une lésion survient après une période de latence et n'a aucune relation avec la dose). Les lésions hépatiques induites par un médicament prévisibles (classiquement, induite par le paracétamol) sont une cause fréquente d'ictère aigu et d'insuffisance hépatique aiguë aux USA. Les lésions hépatiques induites par un médicament imprévisibles sont une cause rare de maladie grave du foie. Les lésions hépatiques induites par un médicament infracliniques peuvent être sous-estimées.

Médicaments potentiellement hépatotoxiques

Signe

Médicament

Hépatocellulaire: élévation des ALAT

Acarbose

Paracétamol

Allopurinol

Amiodarone

Médicaments antirétroviraux

Bupropion

Fluoxétine

Germandrée

Extrait de thé vert

Baclofène

Isoniazide

Kava

Kétoconazole

Lisinopril

Losartan

Méthotrexate

AINS

Oméprazole

Paroxétine

Pyrazinamide

Rifampicine

Rispéridone

Sertraline

Statines

Tétracyclines

Trazodone

Trovafloxacine

Valproate

Cholestatique: phosphatases alcalines et bilirubine totale élevées

Amoxicilline/clavulanate

Stéroïdes anabolisants

Chlorpromazine

Clopidogrel

Contraceptifs oraux

Érythromycines

Œstrogènes

Irbésartan

Mirtazapine

Phénothiazines

Terbinafine

Antidépresseurs tricycliques

Mixte: phosphatases alcalines et ALAT élevées

Amitriptyline

Azathioprine

Captopril

Carbamazépine

Clindamycine

Cyproheptadine

Énalapril

Nitrofurantoïne

Phénobarbital

Phénylhydantoïne

Sulfamides

Trazodone

Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Vérapamil

D'un point de vue biochimique, 3 types de lésions hépatiques sont généralement notés ( Médicaments potentiellement hépatotoxiques):

  • Hépatocellulaire: une toxicité hépatocellulaire se manifeste généralement par un malaise et des douleurs dans l'hypochondre droit, associés à une augmentation marquée des transaminases (ALAT et/ou ASAT), qui peut être suivie d'une hyperbilirubinémie dans les formes graves. L'hyperbilirubinémie dans ce contexte correspond à un ictère hépatocellulaire et, conformément à la loi de Hy, est associée à une mortalité allant jusqu'à 50%. Si les lésions hépatiques sont accompagnées d'un ictère, d'une insuffisance de synthèse hépatique et d'une encéphalopathie, les chances de guérison spontanée sont faibles et la transplantation hépatique doit être envisagée. Ce type de lésion peut survenir avec des médicaments tels que le paracétamol et l'isoniazide.

  • Cholestatique: l'hépatotoxicité cholestatique est caractérisée par un prurit et un ictère accompagné d'une élévation marquée des taux sériques des phosphatases alcalines. Habituellement, ce type de lésions est moins sévère que les syndromes hépatocellulaires, mais la récupération peut être prolongée. Les substances connues pour entraîner ce type de lésions comprennent l'amoxicilline/acide clavulanique et la chlorpromazine. Rarement, une hépatotoxicité cholestatique peut conduire à une maladie chronique du foie et à un syndrome de disparition des canaux biliaires (destruction progressive des canaux biliaires intrahépatiques ou des voies biliaires évanescentes).

  • Mixte: dans ces syndromes cliniques, ni l'élévation des phosphatases alcalines, ni celle des transaminases ne sont nettement prédominantes. Les symptômes peuvent également être mixtes. Des médicaments tel que la phénylhydantoïne peuvent provoquer ce type de lésions.

Diagnostic

  • Identification des profils caractéristiques des anomalies de laboratoire

  • Exclusion des autres causes

La présentation est très variable, allant de symptômes non spécifiques ou absents (p. ex., malaise, nausées, anorexie) à un ictère, une insuffisance de synthèse hépatique et une encéphalopathie. La reconnaissance précoce des lésions hépatiques induites par un médicament améliore le pronostic.

L'identification d'une hépatotoxine potentielle et d'un profil d'anomalies du bilan hépatique caractéristique de la substance (sa signature) rend le diagnostic probable.

Dans la mesure où il n'existe pas de test de confirmation diagnostique, les autres causes d'atteinte hépatique, en particulier virale, biliaire, alcoolique, auto-immunes et métaboliques, doivent être exclues. La réintroduction du médicament, bien qu'elle puisse renforcer la preuve diagnostique, doit être évitée. Les cas suspects de lésions hépatiques induites par un médicament doivent être signalés à MedWatch (Programme de surveillance de la FDA des effets indésirables des médicaments).

Pièges à éviter

  • Ne jamais réintroduire avec un médicament suspecté de provoquer des lésions hépatiques.

Traitement

  • Arrêt précoce du médicament

La prise en charge repose essentiellement sur l'arrêt du médicament, qui, lorsqu'il est précoce, se traduit habituellement par une récupération. Dans les cas graves, la consultation d'un spécialiste est indiquée, en particulier en cas d'ictère hépatocellulaire et d'insuffisance hépatique, parce que la transplantation hépatique peut être nécessaire. Des antidotes des lésions hépatiques induites par un médicament ne sont disponibles que pour quelques hépatotoxines; de tels antidotes comprennent la N-acétylcystéïne pour l'intoxication par le paracétamol et la silymarine ou la pénicilline pour l'Intoxication par Amanites phalloïdes.

Prévention

Les efforts pour éviter les lésions hépatiques induites par un médicament commencent au cours du processus de développement d'un médicament, bien que la sécurité apparente lors de petits essais précliniques ne garantisse pas la sécurité finale du médicament lors de son utilisation courante. La pharmacovigilance, de plus en plus dénoncée aux USA, peut attirer l'attention sur des médicaments potentiellement hépatotoxiques.

Le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) a créé un réseau, le Drug-Induced Liver Injury Network(DILIN)) pour recueillir et analyser les cas de lésion hépatique grave causées par des médicaments sur ordonnance, des médicaments en vente libre, et des médecines alternatives, tels que les produits à base de plantes et les compléments alimentaires.

Il n'a pas été démontré que la surveillance régulière des enzymes hépatiques diminuait l'incidence de l'hépatotoxicité. L'utilisation de la pharmacogénomique pourrait permettre l'adaptation de l'utilisation des médicaments et éviter de potentielles toxicités chez les patients susceptibles.

Points clés

  • Les médicaments sont beaucoup plus susceptibles d'entraîner une anomalie asymptomatique de la fonction hépatique que les lésions ou les dysfonctionnements hépatiques cliniquement évidents.

  • Les facteurs de risque de lésions hépatiques induites par un médicament comprennent l'âge ≥ 18 ans, l'obésité, la grossesse, la consommation d'alcool concomitante, et certains polymorphismes génétiques.

  • Des lésions hépatiques induites par un médicament peuvent être prévues et liées à la dose ou être imprévisibles et indépendantes de la dose.

  • Les lésions hépatiques induites par un médicament peuvent être hépatocellulaires, cholestatiques (généralement moins graves que les hépatocellulaires) ou mixtes.

  • Pour confirmer le diagnostic, exclure les autres causes de trouble hépatique, en particulier viral, biliaire, alcoolique, auto-immun et métabolique.

  • Ne jamais réintroduire des médicaments suspectés de causer des lésions hépatiques induites par un médicament.

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